专利名称:1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸的输注溶液的制作方法
本发明是关于1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸〔即环丙氟哌酸(Ciprof-loxacin)，本文下称活性化合物〕的输注溶液以及其它剂型。其它剂型要转变成输注溶液后再服用。本发明还涉及制备输注溶液的方法及它们在治疗人或动物体疾病中的应用。哌嗪-喹啉羧酸和哌嗪-氮杂喹啉羧酸的乳酸盐溶液已在欧洲专利申请84110474.8中介绍。
欧洲专利申请81106511.9是关于1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸及其药用盐类。
本发明是关于1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(即环丙氟哌酸的输注溶液，每100毫升水溶液中含有0.015-0.5克活性化合物和适量生理上允许的酸，并且如果合适的话，还可含有常用的配方助剂，加酸是为了促进活性化合物的溶解并且使溶液稳定。
按照本发明的要求，输注溶液中除了活性化合物、水和其它常用配方助剂外，还会含有适量的酸，以促进活性化合物的溶解并使溶液稳定。可从下列酸中选用一种或数种盐酸、甲磺酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡萄醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、羟基醋酸、硫酸、硝酸、醋酸、苹果酸、L-天冬氨酸和乳酸。
最好选用乳酸、盐酸或二者的混合物。
本发明的输注溶液，最好每100毫升水溶液中含有0.015～0.5克活性化合物。根据输注剂中活性化合物的浓度，可以加入不同量生理上允许的酸。相对于1摩尔活性化合物，可以加酸0.9～5.0摩尔，最多可加到5摩尔。但是最好是1.04～2.20摩尔。若同时加入几种酸，那么相对于1摩尔活性化合物，各种酸的总量不得超过5摩尔。
本发明的输注溶液，每100毫升水溶液可含有0.015～0.5克活性化合物，并且相对于1摩尔活性化合物，加入乳酸的量可以多到5摩尔。加入0.99～1.50摩尔较好，1.04～1.40摩尔更好，而加入1.12～1.24摩尔最好。
按照本发明，输注溶液的组成可作如下改变每100毫升输注水溶液中，活性化合物的含量可以多到0.5克，而相对于1摩尔，可加入1摩尔乳酸和其它生理上允许的酸。根据活性化合物浓度大小，相对于1摩尔活性化合物，酸的总量应在0.9～5.0摩尔之间。
为了促进化合物的溶解，相对于1摩尔化合物，最少应加入的酸量，需视输注剂中化合物的浓度和加入酸的种类而定，因此，它不是恒定的。但是在本发明规定的限度内，可以通过简单试验来确定应加入酸的量。应当注意，在计算酸量时，应忽略酸的解离效应，在总量中包括解离的和未解离的两部分，根据已知的化学定律，酸的量仅与未被加入的碱中和而转变成相应盐的那一部分酸有关。
由于制备工艺的原因，输注剂中的乳酸应少于25%(重量百分)。本发明规定，加入乳酸后，要用盐酸或氢氧化钠调节PH值，并且要求其PH值在后续处理过程中(例如持续20分钟加热120℃)，和/或产品储存期间保持不变或变化很小。如果应用浓的乳酸(例如90%，重量百分)，调节配方PH就会遇到困难。
本发明规定，输注剂中还可含有其它配方助剂，例如增稠剂、吸收剂、光保护剂、吸附抑制剂、结晶加速剂、吸附加速剂、结晶阻滞剂、络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或好的氢化剂(euhydrogena-ting agents)。
输注溶液的重量克分子渗透压浓度是0.20～0.70渗透压克分子/公斤，最好是0.26～0.39。渗透压克分子/公斤。重量克分子渗透压浓度可通过等渗剂来调节，例如氯化钠、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖和甘油，以及它们的混合物。如果合适，亦可用含有上述物质的市售输注剂载体溶液来调节重量克分子渗透压浓度。
常用的输注剂载体溶液包括不含碳水化合物的电解质溶液，如氯化钠溶液，林格氏乳酸盐溶液等，还包括含碳水化合物的溶液以及在上两种情况中补充氨基酸的溶液。关于这些类型输注剂载体溶液的例子列于Rote Liste 1985，List of finished Pharma-ceuticals of the members of the German Association of the Pharmaceutical Industry，Editio Cantor，Aulendorf/Württ中。
输注溶液除了水，化合物和其它配方助剂外，最好还含有适量的氯化钠或其它常用的等渗助剂，以便使输注剂溶液与人体或动物体内的组织液是等渗的，或者比组织液的渗透压略微高一点或略微低一点。
按照本发明，输注剂溶液的PH值为3.0～5.2，PH值为3.6～4.7，3.9～4.5较好，而PH值为4.1～4.3最好。
按照本发明，最好的输注溶液除了含有水、化合物和其它配方助剂外，根据其中化合物的含量，相对于1摩尔化合物，可含有0.99～1.50摩尔乳酸(最好为1.04～1.40摩尔，0.0～0.80摩尔盐酸，并在100毫升溶液中，可含有0.6～2.2克氯化钠(0.75～1.20克较好，0.85～0.95克最好)。这样制得的输注溶液的重量克分子渗透压浓度随氯化钠含量和化合物浓度而变化。对应于上述氯化钠用量，溶液的重量克分子渗透压浓度分别是0.2～0.7，0.26～0.39，0.28～0.32渗透压克分子/公斤。亦可用前面介绍的其它等渗剂及其混合物来调节重量克分子渗透压浓度。由于化合物的含量和酸的浓度不同，上述重量克分子渗透压浓度值可能稍有波动。
按照本发明，输注溶液可按适当的剂量单位来分装，分装体积为40～600毫升，最好为50～120毫升。
本发明也涉及到用常规技术制备的真空冷冻干燥品。按照本发明的方法，将它溶于适当的溶剂(例如常用的输注剂载体溶液)中，使其转变为输注溶液。这种冷冻干燥器，可以通过冷冻各种起始溶液(例如按本发明制备的输注溶液)而制得，同样，也可以冷冻干燥比本发明输注溶液更浓的或更稀的输注溶液。
可以在最终的容器内(例如玻璃或塑料制的小瓶和安瓶)，经冷冻干燥制得冷冻干燥品，亦可冷冻干燥大批产品，然后将冷冻干燥品分装在合适的容器内。
给药前将冷冻干燥品溶解。可以将合适的溶液加到盛有冷冻干燥品的容器中去，或者将冷冻干燥品加到适当的溶液中去，或者将这两种方式结合进行。
由于用于溶解的溶液组成不同，所以冷冻干燥品的组成差异很大。
可以服用纯的化合物，或服用除水以外含有所有成分的冷冻干燥品。
本发明还关系到冷冻干燥物同含有化合物溶液的混合剂，该混合剂可以在给药前转变成输注溶液。
本发明也包括可以在给药前转变成溶液剂的浓缩剂和悬浮剂。
上述浓缩剂或悬浮剂可能有各种不同的组成。其中一种可能的情况就是将它们加水稀释或溶解，以便制得本发明的输注溶液。
本发明还与浓缩剂和/或悬浮剂的各种混合剂有关，本发明还与一种溶液有关，该溶液在制备本发明溶液剂中用作稀释液或溶剂。
本发明也提到了最后可得到本发明输注溶液的其它剂型和各种混合剂型，并且这与各剂型的操作程序无关。
制备冷冻干燥物，浓缩剂以及其它剂型，例如悬浮剂等所用的容器，可以为玻璃的和塑料的。在这方面，容器材料应当对所盛药物具有保护作用，例如应当能避光和隔绝氧气。
此外，本发明还阐述了输注溶液的制备方法，输注溶液中1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(即环丙氟哌酸)的重量百分浓度为0.015～0.5%。该方法包括将适量的化合物，如果合适的话，可以应用其盐(如碱金属盐、碱土金属盐或加成盐类)或其水合物，或其盐的水合物形成，或应用上述盐，水合物的混合物形式，与一定量适当的酸相混合。所用的酸或几种酸的混合物，必需是生理上允许的。其用量要足以使化合物或其盐，或其水合物溶解，并稍有过量，以防止活性化合物析出。如果合适的话，可再加配方助剂。最后加水或常用的输注剂载体溶液，使化合物的浓度在0.015～0.5%(重量百分)范围内。按照该方法，如果应用化合物的碱金属或碱土金属盐，上述用于溶解的酸的用量必须能够中和化合物阴离子，如果使用加成盐类，那么一部分所需的酸已经存在于化合物盐中。
在制备过程中应当注意输注溶液的PH值，酸的用量和重量克分子渗透压浓度，这些在前面已有叙述。
当化合物以盐的形式应用时，则所用酸的阴离子最好与化合物盐或其盐的水合物的阴离子相同。
如果合适，可将化合物悬浮于水中，相对于1摩尔化合物，加入一定量乳酸，最多可达5摩尔，如果合适，可再加入另一种生理上允许的酸或几种酸的混合物，尤其是盐酸，但输注溶液中，相对于1摩尔化合物，各种酸的总量须不超过5摩尔，但也不得低于0.9摩尔，然后如果合适的话，再加入其它配方助剂，特别是氯化钠，在配方过程发生的中和反应亦产生氯化钠。最后加水调节化合物到所需的浓度。
可用生理上允许的酸和(或)碱将本发明输注溶液的PH值调节到3.0～5.2，最好调到3.6～4.7。
为了加速输注剂的制备过程，尤其是加速固体成分的溶解速度，可缓缓加热溶液，或溶液的一部分，加热的温度最好控制在20℃～80℃。
首先制备浓溶液，然后稀释成本发明的输注溶液是特别经济的方法。为此，首先于少量水中将制备一批输注溶液所需要的化合物用大部分酸(例如摩尔比率为＞95%)溶解。如果需要，可以加热溶解。随后将此浓溶液稀释。稀释后加入其它配方助剂，例如维持等渗用的氯化钠，并补充加入所缺少的酸。
本发明的输注溶液可用于治疗人或动物疾病。
本发明的输注溶液毒性低，并具有广谱的抗菌活性。它可以抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，对肠杆菌特别有效。对于各种抗菌素(例如青霉素、头孢子菌素、氨基葡萄糖甙、磺胺和四环素等)已有抗药性的细菌，本发明的输注溶液尤其有效。
本发明输注溶液的这些有价值的特性，使它们有可能在医药中得到应用。
本发明的输注溶液有广谱抗微生物作用，它能抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌，以及类似细菌的微生物。因此它能予防、缓解和(或)治愈由这些病原体所致的各种疾病。
本发明的输注溶液对于细菌和类似细菌的微生物特别有效。因而它们特别应用于预防和治疗由这些病原体引起的人或动物的局部或系统感染。
例如，可用本发明输注溶液预防和/或治疗下述病原体或混合病原体引起的局部和/或系统感染革兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌)，链球菌(无乳链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌);革兰氏阴性球菌(淋病奈氏球菌)和革兰氏阴性杆菌如肠杆菌科，例如大肠杆菌，Haemophilus流感，枸橼酸菌属(费洛伊德枸橼酸菌和divernis枸橼酸菌)，沙门氏菌属和志贺氏菌属;还有克雷伯氏菌属，(肺炎克雷伯氏菌和催产克雷伯氏菌)，肠杆菌属(产气肠杆菌和凝集肠杆菌)、哈夫尼菌属，沙雷氏菌属(粘质沙雷氏菌)，变形菌属(奇异变形菌、雷氏变形菌和普通变形菌)，普罗威登斯菌属、耶尔森氏菌属和不动杆菌属。而且此输注溶液的抗菌范围还包括假单胞菌属(铜录假单胞菌和嗜麦芽假单胞菌)和绝对厌氧菌，例如脆弱拟杆菌，消化球菌属、消化链球菌属和梭状芽胞杆菌属的代表;还有枝原体属(肺炎枝原体，人型枝原体，urealyticum枝原体)以及分枝杆菌属，例如结核分枝杆菌。
上面列出的病原体仅仅是为了举例说明，绝非局限于此。下面列举的一些疾病，是由上述病原体或混合感染所致，本发明的化合物可以用来预防、改善和治愈这些疾病。
对于人类感染的疾病，例如有耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、支气管炎(急性的或慢性的)、脓毒性感染、上导气管病、
慢性的总体支气管炎、肺气肿、痢疾、肠炎、肝脓肿、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、胃肠感染、骨关节感染、胆囊纤维变性、皮肤感染、手术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、感染性灼伤、灼伤、口腔感染、牙科手术后感染、骨髓炎、脓肿性关节炎、胆囊炎、阑尾炎与腹膜炎并发症，胆管炎、腹腔脓肿、胰腺炎、窦炎、乳突炎、乳腺炎、偏桃体炎、伤寒、脑膜炎和神经系统感染，输卵管炎、子宫内膜炎、生殖器感染、盆腔腹膜炎和眼睛感染。
除治疗人类疾病外，对于其它种类动物的细菌感染亦有治疗作用。举例如下猪腹泻、肠原性毒血症、脓毒症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-乳泌缺乏综合症，乳腺炎;
反刍动物(牛、绵羊、山羊)腹泻、脓毒症、支气管肺炎、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、枝原菌病、生殖器感染。
马支气管肺炎、关节病、产前和产后感染、沙门氏菌病。
狗和猫支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿道感染、前列腺炎;
家禽(鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类及其它)枝原菌病，肠道感染、慢性呼吸道疾病、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、鹦鹉热;
由细菌引起的饲养繁殖供观赏的鱼类疾病，亦可用该输注溶液来治疗，除前面所述病原体外，其抗菌谱还包括巴斯德氏菌属、布鲁氏菌属、弯曲杆菌属、李司忒氏菌属、丹毒丝菌属、棒状杆菌属、Borellia密螺旋体属、诺卡氏菌属、立克次氏菌属和耶尔森氏菌属。
实例下表各例中每个成分的摩尔比(简写为R)，总是相对于该例中首先提到的物质而言的。表中，ad＝加入，Osm＝重量摩尔渗透压浓度，Osm/kg＝渗透压摩尔/千克。
权利要求
1.含1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸[即环丙氟哌酸(Ciproflo-xacin)，为活性化合物]的输注溶液，其中每100毫升输注水溶液中含有0.015～0.5克活性化合物和一定量生理上允许的酸，该酸应足以使活性化合物溶解，并使溶液保持稳定，此外，如果合适，还可含有常规的配方助剂。
2.按照权利要求
1所述的输注溶液，其中每100毫升输注水溶液含有0.015～0.5克活性化合物和一定量的生理上允许的酸的混合物，该酸的混合物足以使活性化合物溶解，并使溶液保持稳定。
3.按照权利要求
1和2所述的输注溶液，其中每100毫升输注水溶液中，含有0.015～0.5克活性化合物和一定量的一种或数种酸，它们应足以使活性化合物溶解并使溶液保持稳定，它们可从下列一组酸中选用盐酸、甲磺酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡萄醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、硝酸、醋酸、苹果酸、L-天冬氨酸和乳酸，其中以乳酸、盐酸以及它们的混合物最好。
4.按照权利要求
1～3所述的输注溶液，每100毫升水溶液中含有0.015～0.5克活性化合物，根据活性化合物浓度大小，可以加入一种或多种一定量生理上允许的酸，相对于1摩尔活性化合物，加酸0.9～5.0摩尔，最多可加到5.0摩尔，但是最好加1.04～2.20摩尔，若加入几种酸，那么相对于1摩尔活性化合物，各种酸的总量不得超过5.0摩尔。
5.按照权利要求
3所述的输注溶液，每100毫升水溶液含有0.015～0.5克活性化合物，并且相对于1摩尔活性化合物，加入的乳酸量最多可以达到5.0摩尔。
6.按照权利要求
5所述的输注溶液，其中每100毫升水溶液含有0.015～0.5克活性化合物，并且相对于1摩尔活性化合物，含有的乳酸为0.99～1.50摩尔，最好为1.04～1.40摩尔。
7.按照权利要求
5所述的输注溶液，每100毫升水溶液含有0.015～0.5克活性化合物，并且相对于1摩尔活性化合物，含有1.12～1.24摩尔乳酸。
8.按照权利要求
3所述的输注溶液，每100毫升水溶液含有0.015～0.5克活性化合物，并且相对于1摩尔活性化合物，加入的乳酸和其它生理上允许的酸的总量可以多达5摩尔，根据活性化合物的浓度大小，加入各种酸的总量须高于0.9摩尔，但不得超过5.0摩尔。
9.按照权利要求
1～8所述的输注溶液，其特征在于，它们含有下列配方助剂增稠剂、吸收剂、光保护剂、吸附抑制剂、结晶促进剂、吸附促进剂、结晶阻滞剂、络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或好的氢化剂(euhydrogenation agents)。
10.按照权利要求
1～9所述的输注溶液，其重量克分子渗透压浓度为0.20～0.70渗透压克分子/公斤，最好是0.26～0.39渗透压克分子/公斤，其中含有等渗剂如氯化钠、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖和甘油，或者含有这些等渗剂的混合物，如果合适，这些等渗剂可以包含在通常的输注剂载体溶液中。
11.按照权利要求
1～10所述的输注溶液，其PH值可为3.0～5.2。
12.按照权利要求
1～10所述的输注溶液，其PH值可为3.6～4.7，3.9～4.5更好。
13.按照权利要求
1～10所述的输注溶液，其PH值可为4.1～4.3。
14.按照权利要求
4所述的输注溶液，其特征是，除了水、活性化合物和其它配方助剂外，它们还含有一定量的氯化钠，或者含有维持等渗的其它常用助剂，以便使得输注溶液与人体或动物体内的体液是等渗的，或者比体液的渗透压只略微高一点或低一点。
15.按照权利要求
1所述的输注溶液，其特征在于，除了活性化合物、水和其它配方助剂外，相对于1摩尔有效物质，它们含有0.99～1.50摩尔乳酸(最好是1.04～1.40摩尔和0.0～0.80摩尔盐酸;而相对于100毫升溶液中，含有0.6～2.2克氯化钠(0.75～1.20克较好，0.85～0.95克最好)。
16.按照权利要求
1～15所述的输注溶液，适用于输注并可用玻璃或塑料容器配制的剂量单位，可为40～600毫升，最好为50～120毫升。
17.通过冷冻干燥制得的冷冻干燥物，浓缩剂以及其它剂型，在给药前可以将其转变成权利要求
1～16所述的输注溶液。
18.制备含0.015～0.5%(重量)1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸(即环丙氟哌酸输注溶液的制备方法，该方法的特征是将适量的活性化合物，如果合适，可以用其盐的形式(例如碱金属盐、碱土金属盐或加成盐)，或其水合物，或其盐的水合物，或应用上述盐或水合物的混合物形式与适量的酸相混合，所用的酸或几种酸的混合物必须是生理允许的，其用量应足以使活性化合物或其盐或其水合物溶解，并稍有过量，以阻止活性化合物析出，如果合适，再加配方助剂，最好加水或通常的输注载体溶液，使活性化合物的浓度在0.015～0.5%范围内，如果使用活性化合物的碱金属或碱土金属盐，则应包括中和活性化合物阴离子所需酸的用量，如果使用加成盐类，则酸的用量应包括活性化合物盐中应用的那部分酸。
19.按照权利要求
18所述的方法，其特征在于如果应用活性化合物的盐，则所用酸的阴离子应与活性化合物盐的阴离子或其盐的水合物的阴离子一致。
20.按照权利要求
18所述的方法，其特征在于，当活性化合物悬浮于水中时，相对于1摩尔活性化合物，加入乳酸的量可以多达5摩尔，如果合适，可以再加入其它生理上允许的酸或几种酸的混合物，特别是盐酸，但是相对于1摩尔活性化合物输注溶液中酸的总量应不超过5摩尔，也不能低于0.9摩尔，然后，加入适当的配方助剂，特别是氯化钠，配方过程的中和反应，如果合适也会产生氯化钠，最后加水调节，使活性化合物达到所需浓度。
21.按照权利要求
18～20所述的方法，其特征在于，可用生理上允许的系统缓冲剂将输注溶液的PH调节到3.0～5.2，最好是3.6～4.7。
22.按照权利要求
18～21所述的方法，其特征在于，可通过加热制备输注溶液。
23.可以应用权利要求
1～16所述的输注溶液治疗人和动物疾病。
24.输注溶液和/或其它剂型的应用，其用法是在给药前，可以将输注溶液和/或其它剂型转变成权利要求
1～16所述的输注溶液，以制备适用于输注剂量单位的制剂，并且其容量为40～600毫升。
专利摘要
一种输注溶液，每100毫升输注水溶液中含有0.015～0.5克1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸和至少一种一定量生理上允许的酸，该酸应足以使活性化合物溶解。
文档编号A61K9/08GK87100728SQ87100728
公开日1988年8月31日 申请日期1987年2月19日
发明者罗伯特·弗兰克·拉门斯, 汉斯·弗里德里克·马勒, 彼得·塞诺 申请人:拜尔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan