专利名称：吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的吡唑衍生物
其中X,R1,R1a,R2,R3,R4和n有如后面给出的定义，该化合物可以用作治疗和预防疾病，例如心血管疾病如高血压，心绞痛，心脏机能不全，血栓形成或动脉粥样硬化的药物活性化合物。式Ⅰ化合物可以调节身体环鸟苷单磷酸(cGMP)的产生，并一般适合于治疗和预防与被扰乱的cGMP平衡有关的疾病。本发明进一步涉及式Ⅰ化合物的制备方法，涉及用于治疗和预防上述疾病的和制备用于此目的的药物的用途，也涉及包含式Ⅰ化合物的药物组合物。
cGMP是通过调节cGMP-依赖的蛋白激酶，磷酸二酯酶和离子通道而引发多种不同作用的、重要的细胞内信使。例子有平滑肌松弛，血小板活化的抑制和平滑肌细胞增生和白细胞粘连的抑制。cGMP是通过特定的和可溶的鸟苷酸环化酶(GC)作为对多种细胞外和细胞内刺激的应答而产生的。在特定的鸟苷酸环化酶的情况下，刺激主要通过肽信使，如前房促钠尿排泄肽或大脑促钠尿排泄肽进行的。相反地，作为细胞溶质杂二聚血红素蛋白的可溶鸟苷酸环化酶(GC)主要通过一族酶催化形成的低分子量因子调节。最重要的刺激剂是一氧化氮(NO)或类似使用的物质。其它因子如一氧化碳或羟基的功能还很不清楚。NO与血红素结合形成五配位的血红素-亚硝酰基配合物被作为通过NO活化的活化机理讨论过。以基本状态与铁结合的组氨酸的相关释放使酶转化为活性构象。
活性的可溶鸟苷酸环化酶在各种情况下由α和β亚单位组成。几种亚单位亚类已经被讨论过，它们在序列，组织-特异性分布和在不同的发育阶段的表达方面彼此不同。亚类α1和β2主要在脑和肺中表达，而β2特别在肝和肾中发现。已经显示亚类α2存在于入胎儿脑中。称为α3和β3的亚单位从人脑中分离出来，并且与α1和β1同系。更近的工作显示在催化区含有插入部分的α2i亚单位。所有亚单位在催化区的区域内显示很大的同种性。该酶中可能每个杂二聚体含有一个血红素，它通过β1-Cys-78和/或β1-His-105连接，并且是调节中心的部分。
在病理条件下，鸟苷酸-环化酶-活化因子的形成可以被降低，或其降解作用由于自由基的增加而促进。sGC降低的活化作用通过减弱各个cGMP-间接的细胞应答，导致例如增加血压，血小板活化或增加细胞增生和细胞粘连。结果，导致内皮功能失调，动脉粥样硬化，高血压，稳定和不稳定的心绞痛，血栓形成，心肌梗塞，中风或勃起功能失调的形成。sGC的药理刺激可以使cGMP的产生正常化，因此使得这类疾病的治疗和/或预防成为可能。
对于sGC的药理刺激，唯一使用了其活性基于中间体NO释放的化合物，例如有机硝酸酯。此治疗的缺点是耐受性的发展和活性的降低，和由此需要的更高的剂量。
各种不经NO释放作用的sGC刺激剂由Vese1ey在相当多的申请中描述。然而，这些化合物-大部分是激素，植物激素，维生素或，例如，天然化合物如蜥蜴毒素-主要只对于在细胞溶解产物中cGMP的形成具有弱的作用(D.L.Veseley，欧洲临床研究杂志，15(1985)258；D.L.Veseley，生物化学与生物物理研究，88(1979)1244)。不含血红素的鸟苷酸环化酶通过原卟啉Ⅸ的刺激由Ignarro等人证明(高等药理学，26(1994)35)。Pettibone等人(欧洲药理学杂志116(1985)307)描述了一种六氟磷酸二苯基碘的抗高血压作用，并将其归咎于sGC的刺激。根据Yu等人(英国药理学杂志114(1995)1587)，对于分离的大鼠主动脉具有松弛作用的异甘草甙也活化sGC。Ko等人(血液84(1994)4226),Yu等人(生物化学杂志306(1995)787)和Teng等人(英国药理学杂志116(1995)1973)证明了1-苄基-3-(5-羟基甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC-刺激活性，并证明了抗增生和血小板抑制作用。EP-A-667345描述了各种作为血小板凝聚作用抑制剂的吲唑。
令人吃惊地，已经发现式Ⅰ的吡唑衍生物具有活化鸟苷酸环化酶的作用，因此适合于治疗和预防与低cGMP水平有关的疾病。
因此，本发明涉及式Ⅰ化合物
其中X是O,S,NH或N(CH3)；R1和R1a互相独立地是氢，卤素，OR6,NR7R8,CO-OR9,CO-R10,CO-NR11R12,CO-NR12-OR11,S(O)m-R13,S(O)2-NR14R15,CN,NO2,(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R1或R1a表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的或可被一个或多个取代基R5取代，并且其中R1只有在当R1a同时是氢的情况下可以是NO2，基团R2和R3与携带它们的碳原子一起形成一个未取代的苯环，或被一个或多个取代基R5取代的苯环，n为0，而基团R4代表不同于未取代的苯基的意义；R2和R3互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R2或R3表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或可被一个或多个取代基R5取代，或R2和R3与携带它们的碳原子一起形成一个未取代或被一个或多个取代基R5取代的可含有一个或多个双键的5-至7-员碳环；R4是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R4表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或被一个或多个取代基R5取代，其中，如果n=0，则R4可以不是氢；n是0,1或2；Het是一个5-至7-员饱和或不饱和的杂环；R5是卤素，(C1-C5)-烷基，OR6,NR7R8,CO-OR9,CO-R10,CO-NR11R12,CO-NR12-OR11,S(O)m-R13,S(O)2-NR14R15,NO2,CN或CF3，其中多次出现的基团R5互相独立，可以相同或不同；R6,R7,R8,R11和R14互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，CO-R16或S(O)2-R17，其中表示R6,R7,R8,R11和R14的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,CO-NR24-OR23,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN或CF3的基团取代，其中多次出现的R6,R7,R8,R11和R14基团互相独立，可以相同或不同；R9,R10,R12,R13和R15互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R9,R10,R12,R13和R15表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或被一个或多个选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,CO-NR24-OR23,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN或CF3的相同或不同的基团取代，其中多次出现的R9,R10,R12,R13和R15基团互相独立，可以相同或不同；或者两个基团R7和R8，两个基团R11和R12，和两个基团R14和R15，各与携带两个基团的氮原子一起，形成一个可以含有另外一个选自氮，氧和硫的环杂原子、可以被一个或多个相同或不同的、选自(C1-C4)-烷基和卤素的取代基取代的5-至7-员饱和或不饱和杂环；R16是氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基；R17是(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基；R18,R19,R20,R23和R26互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，CO-R16或S(O)2-R17，其中多次出现的R18,R19,R20,R23和R26基团互相独立，可以相同或不同；R21,R22,R24,R25和R27互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，其中多次出现的R21,R22,R24R25和R27基团互相独立，可以相同或不同；或者两个基团R19和R20，两个基团R23和R24和两个基团R26和R27，各与携带该两个基团的氮原子一起，形成一个可以含有另外一个选自氮，氧和硫的环杂原子、可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和卤素的取代基取代的5-至7-员饱和或不饱和杂环；m是0,1或2；这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物、和其生理上可接受的盐的形式存在；排除这样的式Ⅰ化合物，其中如下基团同时具有如下意义R1是在呋喃环、噻吩环或吡咯环的5-位，选自氢，(C1-C3)-烷基，COOH,CO-O-(C1-C3)-烷基，CH2-OH,CH2-O-(C1-C3)-烷基，和卤素的基团；R1a是氢；R2和R3与携带它们的碳原子一起是未取代的苯基或被选自(C1-C3)-烷基，卤素，羟基和(C1-C3)-烷基氧的基团单取代的苯基；n是1；R4是未取代的苯基或被选自(C1-C3)-烷基，卤素，羟基和(C1-C3)-烷基氧的基团单取代的苯基；并排除这样的式Ⅰ化合物，其中基团同时具有如下意义X是S；R1是连接在噻吩环的5-位的氯原子；R1a是氢；R2是甲基；R3是氢；n是0；R4是基团(CH3)2N-CO-CH(CH3)-。
烷基可以是直链或支链的。当它们是取代了的时这也适用，例如在芳烷基中通过芳基取代的，或在Het-烷基中通过基团Het取代的，或当它们含在其它基团中时，例如在烷氧基，烷氧羰基或N-烷基取代的氨基甲酰基中。烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3,3-二甲基丁基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。本文术语烷基也包括不饱和烷基，尤其是含有一个或两个双键或一个或两个叁键，或一个双键和一个叁键的烷基。这类基团的例子有乙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，乙炔基，2-丙炔基(炔丙基)或3-丁炔基。
环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。环烷基也可以被烷基取代，例如被一个或多个甲基取代。
(C6-C14)-芳基的例子有苯基，萘基，蒽基，联苯基或芴基，其中多核基团可以通过所有位置连接。例如萘基可以1-萘基或2-萘基存在。优选的芳基是苯基。芳基可以是未取代的，或一-或多取代的，例如二-或三-取代的，取代基可以在任何位置。一取代的苯基可以在2-位，3-位或4-位，二取代的苯基在2,3-位，2,4-位，2,5-位，2,6-位，3,4-位，3,5-位。在三-取代的苯基中，取代基可以例如在2,3,4-位，2,3,5-位，2,3,6-位，或3,4,5-位。这些对于芳基的说明也适用于作为芳烷基部分的芳基，例如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或萘甲基。优选的芳烷基是苯基乙基，尤其是苄基。
表示基团Het的5-至7-员饱和或不饱和杂环优选地含有1,2,3或4个选自氮，氧和硫的杂原子。特别优选地，它们含有1,2或3个选自该组的杂原子。不饱和的杂环可以在环中含有1,2或3个双键。5-员环和6-员环杂环也可以特别是芳香的，即在式Ⅰ化合物中Het也可以是未取代或取代的5-或6-员杂芳基。从其可以衍生出正在讨论的基团的5-员环，6-员环和7-员环系的例子有吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，1,3-二氧杂环戊烯，1,3-噁唑，1,2-噁唑，1,3-噻唑，1,2-噻唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡喃，噻喃，1,4-二氧杂环己烯，1,2-噁嗪，1,3-噁嗪，1,4-噁嗪，1,2-噻嗪，1,3-噻嗪，1,4-噻嗪，1,2,3-三嗪，1,2,4-三嗪，1,2,4,5-四嗪，丫庚因，1,2-二氮杂，1,3-二氮杂，1,4-二氮杂，1,3-氧杂或1,3-硫氮杂，所有的各为饱和的形式(全氢形式)或部分不饱和形式(二氢形式和四氢形式)，或最大程度的不饱和形式(在5-员环和6-员环情况下的芳香形式)，只在所讨论形式是已知的和稳定的。因此，合适的杂环也包括，例如，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉和硫代吗啉。杂环可以通过任何碳原子连接，即，例如，在从呋喃系，噻吩系或吡咯系衍生的基团的情况下，可以在2-位或3-位连接，在从咪唑系或从1,3-噻唑系衍生的基团的情况下，可以在2-位，4-位或5-位连接，或在从吡啶系衍生的基团的情况下，可以在2-位，3-位或4-位连接。如果所讨论的杂环基连接到碳原子上，在其一个环氮原子上可带有一个取代基的氮杂环也可以通过一个环氮原子连接。杂环可以被一-或多取代，例如二取代，三取代或四取代，并且可以在任何位置取代。在杂环上的取代基也可以形成环，即可以存在稠环，例如环戊稠合的，环己稠合的或苯并稠合的杂环。在杂环的氮原子上的合适的取代基特别是，例如，(C1-C5)-烷基或基团CO-R16或SO2-R17，但也可以是，例如，芳基或芳烷基。氮杂环也可以以N-氧化物存在。
除非另外说明，卤素是氟，氯，溴或碘，优选氟或氯。
如果烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基或基团Het或Het-烷基被基团R5取代，它们可以被1,2,3,4或多个相同或不同的基团R5取代。这类取代的基团优选地含有1,2，或3个相同或不同的基团R5。在烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基或基团Het-烷基的情况下，基团R5各可以在烷基部分和/或在芳基部分和/或环烷基部分和/或基团Het中。如果R2和R3与携带它们的碳原子一起形成被一个或多个基团R5取代的碳环，此环优选地被1,2,3或4个相同或不同的基团R5取代，特别优选地被一或二个基团取代。基团R5可以在任何位置。
两个取代基R1和R1a可以在杂环的任何位置，即在呋喃环，噻吩环或吡咯环的3,4和5位。
如果R2和R3与携带它们的碳原子一起形成5-至7-员碳环，则存在稠合的吡唑。在稠合的5-员环的情况下，即在环戊稠合的吡唑的情况下，除与吡唑环共享的双键外，碳环可以在环中含有其它双键，或在环中不含其它双键。在稠合的6-员环的情况下，即在环己稠合的吡唑的情况下，或在稠合的7-员环的情况下，即在环庚稠合的吡唑的情况下，除与吡唑环共享的双键外，碳环可以在环中含有两个其它双键，或在环中不含其它双键。在碳环中的双键可以在任何位置，但不存在累积双键。如果R2和R3携带它们的碳原子一起形成具有总共三个双键的6-员碳环，则苯环被稠合到吡唑环上，式Ⅰ化合物为也被叫做吲唑(根据本发明的化合物是1H-吲唑，而非苯并稠合的吡唑是1H-吡唑)的苯并-吡唑(式Ⅰa)。这类其中R2和R3与携带它们的碳原子一起形成碳环的式Ⅰ化合物的例子是式Ⅰa,Ⅰb,Ⅰc和Ⅰd的化合物，其中Ⅹ,R1,R1a,R4,R5和n如上定义，而y，根据上面的叙述，是0或一个整数，优选地是0,1,2,3或4，特别优选地是0,1或2。基团R5，可以相同或不同，可以在碳环的任何位置。
可被两个基团R7和R8，两个基团R11和R12，两个基团R14和R15，两个基团R19和R20各与携带该两个基团的氮原子一起形成的杂环，可以是饱和或部分饱和或最大不饱和的。它们优选地是饱和的。通过一个环氮原子连接在一个羰基或磺酰基的这类环的例子特别是吡咯啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉和硫代吗啉。这些环可以在碳原子上被取代，在哌嗪的情况下，也可以在4-位的氮原子上取代，在硫代吗啉的情况下，也可以在硫上被氧化为亚砜或砜。
在式Ⅰ中，如果n是0，则基团R4直接连接在吡唑氮原子上。
如果它们被适当地取代，式Ⅰ化合物可以以立体异构形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心，这些可以互相独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构，例如对映体和非对映体，两种或多种立体异构形式的混合物，例如对映体和/或非对映体，以所有比例的混合物。因此，本发明提供对映纯形式的对映体，包括左旋和右旋对映体，外消旋体形式和两种对映体以所有比例的混合物形式。在顺/反异构的情况下，本发明既提供顺式形式，也提供反式形式和这些形式的混合物。如果需要，单个立体异构体的制备可以通过常规方法，例如层析或结晶方法分开混合物，通过在合成中使用立体化学纯的原料或通过立体选择性合成而进行。立体异构体混合物的分开可以在式Ⅰ化合物阶段或合成期间进行。
如果存在移动的氢原子，本发明也包括式Ⅰ化合物的互变异构形式，例如内酰胺/内酰亚胺互变异构体。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个酸基或碱基，则本发明也提供相应的生理或毒理学耐受的盐，尤其是药用盐。因此，含有一个或多个酸基，例如COOH基或N-酰基磺酰胺基的式Ⅰ化合物可以在这些基团上生成例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，并可以根据本发明应用。这类盐的例子有钠盐，钾盐，钙盐，镁盐或与氨或有机胺例如乙胺，乙醇胺，三乙醇胺或氨基酸形成的盐。含有一个或多个碱基、即可以被质子化的基团的式Ⅰ化合物，可以与无机酸或有机酸生成的酸加成盐的形式存在，并且可以根据本发明应用，例如作为与氯化氢，溴化氢，磷酸，硫酸，硝酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，萘二磺酸，草酸，乙酸，酒石酸，乳酸，水杨酸，苯甲酸，甲酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，马来酸，苹果酸，氨基磺酸，苯基丙酸，葡糖酸，抗坏血酸，异烟酸，柠檬酸，己二酸等等的盐。如果式Ⅰ的化合物在分子中同时含有酸基和碱基，则本发明除上述盐形式外，也包括内盐，所谓的内铵盐。盐可以从式Ⅰ化合物通过本专业熟练的技术人员已知的常规方法得到，例如通过在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱结合，或通过从其它盐经阴离子或阳离子交换得到。本发明也包括这样的式Ⅰ化合物的盐，这些盐由于其低生理共容性，不适合于直接用于药物中，但其可以用作，例如，化学反应或制备生理上可接受的盐的中间体。
本发明进一步包括式Ⅰ化合物的所有的溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，以及式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯，前药和代谢物，其作用与式Ⅰ化合物类似。
在式Ⅰ中，X优选地是O或S，特别优选O。
R1优选地是被羟基取代的(C1-C10)-烷基，特别是CH2OH或CH(OH)-((C1-C5)-烷基)，或者是CO-OR9或CO-NR11R12。特别优选地，基团R1在杂环的5-位。R1a优选地是氢。
R2和R3优选地与携带它们的碳原子一起形成未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的苯环(根据本发明的、其中R2和R3具有这些优选的意义的化合物是式Ⅰa的苯并稠合的吡唑)。
n优选地是0或1。
R4优选地是(C6-C14)-芳基，特别是苯基，或5-或6-员杂芳基，这些基团可以被取代或者是未取代的。
存在于基团R2和R3中的基团R5优选地是卤素，(C1-C3)-烷基，CF3,(C1-C3)-烷基-O或S(O)2-NR14R15，特别优选地是CF3，存在于基团R4中的基团R5优选地是卤素，(C1-C3)-烷基或CF3。
R6优选地是氢或(C1-C3)-烷基。
R7优选地是氢，(C1-C3)-烷基，CO-R16或S(O)2-R17。
R8优选地是氢。
R9优选地是CH2CH2-OH或CH2CH2-NR19R20。
R10优选地是(C1-C3)-烷基或未取代或取代的苯基。
R11优选地是氢。
R12优选地是未取代的(C1-C4)-烷基，被一个选自OR18,NR19R20和CO-NR23R24的基团取代的(C1-C4)-烷基，5-或6-员杂芳基，未取代的苯基或被1,2或3个相同或不同的、选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN和CF3的基团取代的苯基。
R13优选地是(C1-C3)-烷基，未取代的苯基，被1,2或3个相同或不同的选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN和CF3的基团取代的苯基，或者是5-或6-员杂芳基。
R14优选地是(C1-C3)-烷基，5-或6-员杂芳基，CO-R16，未取代的苯基，被1,2或3个相同或不同的、选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN和CF3的基团取代的苯基。
R15优选地是氢。
同样优选的是，当R14和R15与携带两个基团的氮原子一起形成一个5-至7-员饱和环时，该环特别优选地含有作为另外环杂原子的一个氧原子，硫原子或一个被甲基取代的氮原子。
R16优选地是(C1-C3)-烷基。
R17优选地是(C1-C3)-烷基。
R18优选地是氢或(C1-C3)-烷基。
R19优选地是氢。
R20优选地是CO-(C1-C3)-烷基或CO-(C6-C14)-芳基，S(O)2-(C1-C3)-烷基或S(O)2-(C6-C14)-芳基。
R21,R22,R24和R25优选地是(C1-C3)-烷基。
R23优选地是氢或(C1-C3)-烷基。
R26优选地是(C1-C3)-烷基或CO-R16。
R27优选地是氢。
同样优选的是，当R26和R27与携带两个基团的氮原子一起形成一个5-至7-员饱和环时，该环特别优选地含有作为另外环杂原子的一个氧原子，硫原子或一个被甲基取代的氮原子。
5-或6-员杂芳基优选地是具有1,2,3或4个选自氮，氧和硫、尤其是具有1或2个杂原子的芳香杂环的基团或四唑基。非常优选地，5-或6-员杂芳基是芳香杂环呋喃，噻吩，1,3-噻唑，1,3-噁唑，1,2-噁唑，四唑，吡啶和嘧啶，更优选地是1,3-噻唑或四唑的基团。这些基团通过一个碳原子连接，并且可以是未取代的或如上述取代。
优选的式Ⅰ化合物是其中所含有的一个或多个基团具有优选的意义的那些化合物，包括所有优选的取代基定义的结合。本发明也包括所有优选的式Ⅰ化合物的所有立体异构形式和其所有比例的混合物，和生理上可接受的盐。
式Ⅰ化合物可以通过各种方法制备，该方法在下文叙述，并且也形成本发明主题的一部分。其中R2和R3优选地不与携带它们的碳原子一起形成苯环，即其中基团R2和R3是氢或未取代或取代的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het或基团Het-烷基，或其中R2和R3与携带它们的碳原子一起形成未取代或取代的非芳香碳环的式Ⅰ化合物，可以通过式Ⅱ的1,3-二羰基化合物与式Ⅲ的肼或其盐反应，给出式Ⅰe’的化合物。在式Ⅱ和Ⅲ中，和在式Ⅰe’中，基团X,R1’,R1a’,R2’,R3’和R4’和数值n可以具有上述X,R1,R1a,R2,R3和R4和n的意义，但基团R2’和R3’不与携带它们的碳原子一起形成芳环，而在基团R1’,R1a’,R2’,R3’和R4’中另外的官能团可以以被保护的形式或以前体的形式存在。在这些基团中，官能团合适的保护基或合适的前体对于本专业熟练的技术人员是已知的。例如，在这些基团中，羰基开始可以以保护的形式，例如以缩醛或缩酮的形式存在，或氨基可以以酰基化的形式存在，或氢原子作为在亲电取代反应中被引入的基团的前体存在。如果合适，根据本发明的式Ⅰe化合物然后可以由式Ⅰe’化合物通过在随后的反应步骤中将以保护的形式存在的基团或前体形式的基团转化为在上述R1,R1a,R2,R3和R4的定义中提到的所需官能团而获得。
因此，在产生的式Ⅰe化合物中，X,R1,R1a,R2,R3和R4和n具有上述在式Ⅰ中给出的意义，但R2和R3不与携带它们的碳原子一起形成苯环，即R2和R3是氢或未取代或取代的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het或基团Het-烷基，或R2和R3与携带它们的碳原子一起形成未取代或取代的非芳香5-至7-员碳环。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ的肼或其盐的反应优选地在溶剂或分散剂中进行。合适的溶剂是，例如，水，醇，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或丁醇，醚类，如乙醚，二异丙基醚，而丁基醚，甲基-叔丁基醚，四氢呋喃或二氧六环，乙二醇和二-和三亚乙基甘醇的一醚和二醚，如乙二醇一甲基醚，乙二醇一乙基醚，乙二醇二甲基醚，乙二醇一丁基醚，二亚乙基甘醇一甲基醚或亚乙基甘醇二甲基醚，酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯，酰胺类，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，腈类，如乙腈，酸如乙酸，亚砜和砜类，如二甲亚砜或环丁砜，烃和氯代烃，如石油馏分，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，二氯甲烷和氯仿。也可以使用两种或多种溶剂的混合物，例如水和醇的混合物，水和酸的混合物，或醇和酸的混合物。优选的溶剂是如甲醇和乙醇的醇。
反应一般在0℃至150℃的温度，优选地在20℃至130℃的温度进行。特别优选地是将反应在所用溶剂或溶剂混合物的沸点进行，例如在甲醇或乙醇的沸点进行。反应时间根据各具体情况下确定，并且取决于例如反应物的活性和反应条件。如果反应在甲醇或乙醇中在沸点进行，一般在1至10小时后完成。反应混合物的处理可以通过标准方法进行，如果需要，产物可以通过常规纯化方法，例如通过重结晶或层析纯化。
如果使用式Ⅲ的肼，在许多情况下、特别有利地是在酸催化下用式Ⅱ的二羰基化合物进行反应。合适的催化剂有，例如，有机羧酸和磺酸，如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸和对甲苯磺酸，无机酸，如氯化氢，硫酸或磷酸，酸性盐，如铵盐或磷酸氢盐，或酸性离子交换剂。设定一定的pH，或在缓冲体系存在下操作也是优选的。也可以从前体例如缩醛或缩酮出发，用酸催化剂释放式Ⅱ的二羰基化合物，即二羰基化合物可以以这类前体形式使用。优选地在酸存在下进行式Ⅱ化合物与式Ⅲ游离的肼的反应。所加入的酸催化剂的类型和量根据各具体情况下确定，并且取决于例如反应物的活性，溶剂或温度。如果，例如，诸如乙酸的酸被使用，根据所用的量，乙酸既可以作为溶剂，也可以作为催化剂。如果用肼加成盐，例如R4’-(CH2)n-取代的氯化肼或硫酸肼代替游离的肼，起催化作用的酸性化合物也被以这种方式引入反应混合物中。如果使用肼盐，在许多情况下有利的是通过加入一定量的碱来缓冲已经被引入的酸部分，例如通过往反应混合物中加入乙酸钠或其它缓冲物质，设定合适的pH。
式Ⅱ和Ⅲ化合物被优选地用于反应中的比例取决于各种情况。该比例可以大约为1∶1，但也可以以相对低或相对大大过量的量使用反应物。如果，例如，一种反应物以多步合成非常昂贵地制备，而另一反应物很容易得到，有利地是，为了尽可能发挥前者的作用，以过量使用后者，例如以1.1至5-倍的摩尔量。
在给出式Ⅰe’化合物的式Ⅱ和Ⅲ的反应中，根据所用的反应条件，可能先形成作为中间体的、可被分离的式Ⅳ的腙，其中各基团和n具有在式Ⅱ和Ⅲ中给出的意义。根据各种情况，通过选择反应条件如溶剂，温度和催化剂，以这样的方式进行反应是有利的先只进行到式Ⅳ的腙，然后在分开的步骤中环化，给出式Ⅰe’的吡唑。但是以直接形成吡唑的方式进行反应也是有利的。如果反应以两步进行，用于环化的式Ⅳ的腙可以实际分离出来，或腙制备的反应混合物可被使用，环化可以，例如，通过升高温度和/或通过加入催化剂而进行。
根据反应条件和反应物的活性，代替在式Ⅱ中与杂环相邻的羰基的式Ⅲ肼的NH2基团也与和基团R3’相邻的羰基反应。在这种情况下，反应也可能给出不想要的式Ⅵ的异构体吡唑，也可以先形成作为中间体的式Ⅴ的腙，如果需要，该中间体可以分离。在式Ⅴ和Ⅵ中，基团和n具有在式Ⅱ和Ⅲ中给出的意义。如果式Ⅱ和Ⅲ的反应产生异构体吡唑Ⅰe’和Ⅵ的混合物，这些也可以通过常规方法，例如重结晶，或特别是层析，分离为各成分。异构体混合物的分离也可以在腙的阶段进行。
根据本发明，其中R2和R3与携带它们的碳原子一起形成苯环的式Ⅰ化合物，即式Ⅰa化合物，可以通过式Ⅶ化合物与式Ⅲ的肼或其盐反应而制备。在式Ⅶ,Ⅷ和Ⅰa’中，基团X,R1’,R1a’,R2’,R3’和R4’和数值n可以具有上述X,R1,R1a,R2,R3和R4和n的意义，但在这些基团中，官能团可以以被保护的形式或以前体的形式存在。在式Ia’,Ⅶ和Ⅷ中，y具有上述意义，即y在这里可以是0,1,2,3或4。在式Ⅶ和Ⅷ中Z1是离去基，例如卤素，或其它合适的基团，如三氟甲磺酰氧基。Z1优选地是氟。如果需要，根据本发明的式Ⅰa化合物然后通过在随后的步骤中，从式Ⅰa′出发，将以保护的形式、或以前体形式存在的基团转化为在上述R1,R1a,R2,R4和R5的定义中提到的所需的官能团而获得。
如在式Ⅱ和Ⅲ的化合物的反应中那样，在式Ⅶ和Ⅲ的化合物的反应中，类似地先以中间体形成腙，即根据所用原料的活性和反应条件可被分离的式Ⅷ化合物。根据各种情况，通过选择反应条件如溶剂，温度和催化剂，以这样的方式进行反应是有利的先只进行到式Ⅷ的腙，然后在分开的步骤中环化，给出式Ⅰa’的吲唑；然而，以直接形成吲唑的方式进行反应也是有利的。在其它情况下，由于原料的反应活性，以两步进行反应，并在第二步改变反应条件，式Ⅷ的腙环化为式Ⅰa’的吲唑，也可能是合适的。因此，例如，如果在式Ⅶ或式Ⅷ的化合物中的基团Z1不被苯环上的取代基活化，一般先在酸催化剂存在下将式Ⅶ和Ⅲ的化合物缩合，给出式Ⅷ的腙，在第二步通过在增加腙基团中的β-氮原子的亲核性的碱存在下操作，进行环化。如果反应以两步进行，用于环化的目的，可将式Ⅷ的腙分离，或可以不从腙制备的反应混合物中分离腙。上述对式Ⅱ和Ⅲ化合物的反应中关于溶剂，反应温度，催化剂，比例等等的解释相应地适用于式Ⅶ和Ⅲ化合物的反应。式Ⅶ化合物与式Ⅲ的肼或其盐的反应同样优选地在溶剂或分散剂中进行。同样地，合适的溶剂有，例如，水，醇，醚，乙二醇和二-和三-亚乙基甘醇的一醚和二醚，酯，酰胺，腈，酸，亚砜和砜，烃和氯代烃。这些溶剂的例子在上面给出。同样地，优选的溶剂是诸如甲醇和乙醇的醇类。同样地，反应一般在0℃至150℃的温度，优选地在20℃至130℃的温度进行。特别优选地是将反应在所用溶剂或溶剂混合物在沸点进行，例如在甲醇或乙醇的沸点进行。
如果使用式Ⅲ的游离肼，在许多情况下，式Ⅶ化合物在酸性催化剂存在下进行反应是特别有利的。上述解释在这里再次适用。同样地，优选的是在酸性催化剂存在下进行式Ⅶ的化合物与式Ⅲ的游离肼反应。如果用肼的酸加成盐代替游离的肼，在许多情况下，有利的是通过加入一定量的碱，例如通过加入乙酸钠，缓冲被引入的酸部分，设定合适的pH也是有利的。
如已经提到的，式Ⅶ和Ⅲ化合物的反应可以在式Ⅷ腙的阶段被中断。在第二步实现的腙的环化为式Ⅰa’的吲唑-它通过腙基团的β-氮原子在芳香环上基团Z1的亲核取代而完成腙的环化-可根据各种具体情况下给出的反应活性例如通过在溶剂或分散剂中加热而进行。在许多情况下加入碱是有利的。如果在式Ⅰa’化合物制备中的环化以分开的步骤进行，此步骤优选地在碱存在下进行。合适的碱有，例如，氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，氢化物，氨化物，醇盐或碱金属如锂，钠，钾或铯或碱土金属如镁或钙的有机金属化合物。优选的碱有(C1-C4)-烷醇的碱金属醇盐如甲醇钠和甲醇钾，乙醇钠和乙醇钾，或叔丁醇钠和叔丁醇钾。也可以使用两种或多种碱的混合物。该碱优选地以等摩尔量或过量使用，通常以摩尔量的1至3倍使用。
用于在分开的步骤中使式Ⅷ环化为吲唑的腙环化中的合适溶剂或分散剂有，例如，水，醇，醚，乙二醇和二-和三-亚乙基甘醇的一醚和二醚，酯，酰胺，腈，酸，亚砜和砜，烃和氯代烃。这些溶剂的例子在上面给出。也可以使用两种或多种溶剂的混合物。用于在碱存在下环化的优选溶剂是非质子溶剂，尤其是偶极非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺，N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
在分开的步骤中使式Ⅷ的腙环化一般在0℃至150℃，优选地在20至130℃进行。而且，特别优选的是在所用的溶剂混合物的沸点回流下进行环化。处理可以通过标准方法进行。
制备式Ⅰa或Ⅰa’化合物的另一方法，除使式Ⅶ的化合物与R4’-(CH2)n-取代的式Ⅲ的肼的反应外，是使式Ⅶ化合物与式Ⅸ酰化的肼反应。在式Ⅸ中，R可以是，例如，烷基，例如(C1-C4)-烷基，如甲基或叔丁基，或芳基，例如苯基，它可以是未取代的或取代的。合适的式Ⅸ化合物的例子是苯酰肼。式Ⅶ和Ⅸ化合物的反应可以在与上述式Ⅶ和Ⅲ化合物反应相同的条件下进行。所有上述解释以相应的方式适用。同样可以以一步或两步进行式Ⅶ和Ⅸ化合物的反应，先产生对应于式Ⅷ或Ⅰa’并含有代替R4’-(CH2)n的基团R-CO的酰基腙或酰基吲唑。除去酰基之后，这些化合物给出式Ⅹ化合物，其中X,R1’,R1a’,R5’和y具有上面式Ⅰa’,Ⅶ和Ⅷ中给出的意义。
除去酰基时，酰基化合物可先被分离，但除去也可以不分离而就地进行。酰基可以，=例如以常规方式通过在酸性或碱性条件下，例如用盐酸，硫酸，磷酸，氢氧化锂，氢氧化钠，碳酸钠或氢氧化钾水解脱去。可以在水中或含有机溶剂的水中或分散剂中进行。反应温度和反应时间取决于具体的情况，一般说来，反应在室温至100℃进行。在1-位未取代的式Ⅹ吲唑可以通过常规的方法分离，或在随后的反应中直接使用。
式Ⅹ的吲唑然后可以通过与式Ⅺ的烷基化剂反应，转化为式Ⅰa’的1-取代的吲唑。在式Ⅺ中，R4’和n如前定义，Z2是离去基，例如氯，溴，碘或磺酰氧基，如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。一般地，式Ⅺ的烷基化剂以等摩尔或过量、例如摩尔量的1至3倍使用。
式Ⅹ化合物的烷基化可以在常规烷基化条件下进行。优选地在溶剂或分散剂例如在水，醇，醚，乙二醇或二-和三-亚乙基甘醇的一醚或二醚，酮，如丙酮或甲基乙基酮，酯，酰胺，腈，亚砜或砜，烃或氯代烃中进行，上面给出的这些溶剂的例子在此也适用。也可以使用两种或多种溶剂的混合物，例如有机溶剂和水的混合物。烷基化优选地在水中或在偶极非质子溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。烷基化一般在0℃至150℃，优选地20℃至130℃的温度下进行。烷基化特别优选地在所用溶剂的沸点回流下进行。
式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物的烷基化优选地通过加入碱而进行。合适的碱有，例如，氢氧化物，碳酸盐，醋酸盐，氢化物，或碱金属如锂，钠，钾或碱土金属如镁或钙的醇盐。也可以使用碱的混合物。一般地，该碱以等摩尔量或过量使用，例如以摩尔量的1至3倍使用。特别优选地，烷基化用叔丁醇钾或氢化钠在二甲基甲酰胺中进行，或用氢氧化钠在水中进行。反应混合物的处理通过标准方法进行，如果需要，产物可以通过常规纯化方法纯化，例如通过重结晶或层析纯化。
如上所述，在式Ⅰa’和Ⅰe’的化合物中，R1’,R1a’,R2’,R3’,R4’和R5’可以具有R1,R1a,R2,R3,R4和R5定义中的意义，因此，通过举例说明的合成方法获得的式Ⅰa’和Ⅰe’的反应产物已经构成了根据本发明的式Ⅰa和Ⅰe的化合物。如上所述，这可以是在合成期间与被保护的形式存在的官能团的释放。然而，也可以通过常规的化学方法，将另外的官能团引入根据本发明的式Ⅰa’和Ⅰe’化合物中，或通过常规方法修饰在本发明化合物中存在的结构单元或官能团。这些方法对于本专业熟练的技术人员是已知的，并且在标准著作例如在Houben-Weyl，有机化学方法，Thieme出版社，斯图加特，或有机反应，John Wiley & Sons，纽约中详细叙述的。为配合式Ⅰa’和Ⅰe’化合物反应活性所需的反应条件对于本专业熟练的技术人员没有任何难度。下列反应类型可以作为例子提出羧酸酯水解为羧酸和醇通过用醇在酸存在下酯化，将羧酸转化为羧酸酯，通过羧酸的就地活化并与胺或醇反应，将羧酸转化为羧酰胺(=氨基羰基化合物或氨基甲酰化合物)或转化为羧酸酯，或通过酸或其盐与氯化剂、如亚硫酰氯、草酰氯或卤化磷反应，将羧酸转化为反应活性衍生物，例如转化为羰酰氯，并且使反应活性衍生物与醇和胺反应，给出羧酸酯和羧酰胺。
将磺酸或其盐用例如卤化磷转化为磺酰氯，并使磺酰氯与胺反应，给出磺酰胺。
还原羧酸衍生物，给出醛或醇，并且还原醛或酮为醇，也将有机金属化合物如Grignard试剂或有机锂化合物加成到羧酸基或醛或酮基上，形成酮或醇。
将醇氧化为醛或酮醇的醚化、卤化和酯化将硝基化合物还原为胺在活化剂存在下用羧酸，或用反应活性的羧酸衍生物如羧酰氯将胺酰化为羧酰胺，胺与磺酰氯反应，给出磺酰胺在脂族碳原子上亲核取代，例如卤素化合物与胺或巯基化合物反应在碳环或杂环芳环上用官能团置换氢原子的亲电芳香取代，例如卤化，氨基甲基化，甲酰化，酰化，磺化。
式Ⅱ和Ⅶ的原料是已知的，或者可以通过在文献中所述的公知的标准方法制备成类似的已知化合物。式Ⅱ的1,3-二羰基化合物可以，例如，通过酯缩合或通过β-酮基酯的酰化、随后脱去酯基而得到。式Ⅶ的芳香化合物可以，例如，通过呋喃，噻吩和吡咯用苯甲酸衍生物如酰氯的Fiedel-Crafts酰化而得到。关于这些反应更详细的情况可以在标准著作如Houben-Weyl或有机反应(见上面)中找到。式Ⅱ和Ⅺ的肼以及式Ⅺ的烷基化剂也是已知的，或者它们可以通过已知的方法制备，该方法的细节可以在这些标准著作中找到。
根据本发明的式Ⅰ化合物通过活化可溶的鸟苷酸环化酶(sGC)而增加cGMP浓度，因此，它们可以用作治疗或预防与低的或降低的cGMP水平有关的疾病，或由其引起的疾病，或需要治疗或预防存在的cGMP水平的增加的疾病的药剂。sGC通过式Ⅰ化合物的活化可以被检查，例如，在下面的活性试验中，其对器官的作用可以例如通过测定大鼠主动脉的松弛而检查。
与低cGMP水平有关的、或其中需要增加cGMP水平、和其治疗和预防可以使用式Ⅰ化合物的疾病和病症是例如心血管疾病，如内皮功能失调，舒张功能失调，动脉粥样硬化，高血压，稳定和不稳定的心绞痛，血栓形成，再狭窄，心肌梗塞，中风，冠状动脉机能不全或肺张力过强，或，例如勃起功能失调，支气管哮喘，慢性肾功能失调和糖尿病。式Ⅰ化合物还可以用于治疗肝硬变，以及，由于其与衰退信使物质NO的部分协同作用，改进有限的记忆行动或学习能力。
式Ⅰ化合物和其生理上可接受的盐可以对动物给药，优选地对哺乳动物给药，尤其是以本身形式、与其它物质的混合物，或以药物制剂的形式作为药物对人给药。因此，本发明也提供用作药物的式Ⅰ化合物和其生理上可接受的盐，其使扰乱了的cGMP平衡正常化的用途，特别是其在治疗和预防上述病症中的用途，以及其制备用于此目的的医药的用途。而且，本发明还提供包含作为活性成分的、有效剂量的至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理上耐受的盐、还有普通药用载体和添加剂的药物制剂。
药物可以口服给药，例如，以丸剂，片剂，涂膜的片剂，糖衣片剂，粒剂，硬和软胶囊，水，醇或油溶液，糖浆，乳剂或悬浮剂的形式给药，或例如以栓剂的形式直肠给药。然而，给药也可以肠胃外给药，例如皮下，肌内或静脉内以注射或灌注的溶液形式给药。其它合适的给药形式是，例如，经皮或局部给药，例如以乳膏，酊剂，喷雾剂或经皮治疗系统形式给药，或以鼻腔喷雾剂或气雾剂混合物的形式吸入给药，或，例如微胶囊，植入物或棒状物。优选的给药形式取决于，例如，被治疗的疾病和其严重性。
药物制剂通常含有0.5至90％重量的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐。药物制剂的制备可以由已知的方式进行。为此，将一种或多种式Ⅰ化合物或其生理上可接受的盐与一种或多种固体或液体药用载体和/或辅助剂一起，并且如果需要，与其它具有治疗或预防作用的药物活性化合物结合，制成合适的给药形式或剂量形式，然后被用作人或兽医的药物。
为了生产丸剂，片剂，糖衣片剂和硬胶囊，可以使用，例如，乳糖，淀粉，例如玉米淀粉，或淀粉衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，等等。软胶囊和栓剂的载体是，例如，脂肪，蜡，半固体或液体多醇，天然或硬化的油，等等。用于制备溶液例如注射溶液或乳剂或糖浆的合适的载体是例如水，食盐水，醇如乙醇，甘油，多醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，甘露糖醇，植物油，等等。也可以将式Ⅰ化合物和其生理上可接受的盐冻干，并用产生的冻干物制备例如注射或灌注制剂。用于微胶囊，植入物或棒状物的合适的载体是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。
除活性化合物和载体外，药物制剂也可以含有常规添加剂，例如填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，湿润剂，稳定剂，乳化剂，分散剂，防腐剂，甜味剂，调味剂或芳香剂，增稠剂，稀释剂，缓冲物质，其它溶剂或助溶剂，或实现储存作用的药剂，和改变渗透压的盐，包衣剂或抗氧化剂。
被给药的式Ⅰ活性化合物和/或其生理上可接受的盐的剂量取决于具体情况，并且一般与实现最佳效果的具体形势相适应。因此，这取决于被治疗的疾病的性质和严重性，也取决于被治疗的人或动物的性别，年龄，体重和个体反应，取决于所用化合物的效能和作用周期，取决于该治疗是急性或慢性或预防性的，或取决于除式Ⅰ化合物外，是否还施用其它活性化合物。一般说来，日剂量大约为0.01-100mg/kg，优选地0.1-10mg/kg，尤其是0.3-5mg/kg(各为每kg体重的mg数)适合于对体重约75kg的成人给药，以得到有效的结果。日剂量可以以单剂量给药，或者，特别是当较大量给药时，被分为几个，例如二，三或四个单个剂量。在一些情况下，根据具体的反应，需要上或下偏离给出的日剂量。药物制剂正常地每剂量单位含有0.2至500mg，优选地1至200mg式Ⅰ的活性化合物和/或其生理上可接受的盐。
式Ⅰ化合物使可溶的鸟苷酸环化酶活化。根据此性质，除了在人医和兽医中用作活性化合物之外，它们也可以被用作科学工具，或作为生物化学研究的辅助物，其中倾向于鸟苷酸环化酶上的这种效果，也用于诊断，例如在细胞或组织样品的体外诊断中。如上所述，式Ⅰ化合物和其盐也可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
下列实施例举例说明本发明，但不限制本发明。
在实验的叙述中所用的缩写是RT室温THF四氢呋喃DMF二甲基甲酰胺m.p.熔点实施例11-苄基-3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑-钾盐(原料)1a)5-(2-氟苯甲酰基)呋喃-2-羧酸将132.6g(0.53mol)5-(2-氟苯甲酰基)呋喃-2-羧酸甲酯引入31.47g(0.56mol)氢氧化钾在350ml水中的溶液中，混合物在70℃加热。1小时后，将溶液过滤并用浓盐酸酸化。抽滤出沉淀，用乙醇重结晶。给出106.3g(85％)标题化合物。
m.p.:195-196℃1b)1-苄基-3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑-钾盐将70.26g(0.3mol)5-(2-氟苯甲酰基)呋喃-2-羧酸先放入350ml甲醇中，加入109.95g(0.9mol)苄基肼，加入8ml冰醋酸之后，混合物被加热回流6小时。为了分离，将混合物用旋转蒸发器浓缩，残余物溶于2N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。水相用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。干燥并用旋转蒸发器浓缩后，残留的残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶。将以此方式得到的68.3g(0.20mol)5-(2-氟苯甲酰基)呋喃-2-羧酸苄基腙(m.p.:147℃(分解))溶于400ml DMF中，引入45.38g(0.40mol)叔丁醇钾，混合物加热回流30分钟。抽滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤，用乙醇/水(95∶5)重结晶。给出57.7g(54％)标题化合物。仍然含于母液中的前体相应地环化，给出25.9g产物。
m.p.:＞300℃1H-NMR(D6-DMSO):δ=5.73(s,2H,CH2),6.68(d,1H,H-3’),6.92(d,1H,H-4’),7.18-7.38(m,6H，苯基-H,H-5),7.45(t,1H,H-6),7.75(d,1H,H-7),8.18(d,1H,H-4)实施例21-苄基-3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑(原料)将52.4g(0.15mol)1-苄基-3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑-钾盐先放入1250ml甲苯中，加入200ml无水乙醇和50ml浓硫酸后，混合物在分水器内回流搅拌。3小时后，混合物用旋转蒸发器浓缩，残留的油状物溶于水/乙酸乙酯，分出水相。有机相用水和7.5％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物用异丙醇重结晶。给出37.8g(73％)标题化合物。
m.p.:98-99℃实施例31-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑(原料)将2.06g(54.6mmol)氢化铝锂先放入250ml无水THF中，滴加在250ml THF中的18.8g(54.6mmol)1-苄基-3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑。45分钟后，混合物与25％碳酸钾溶液混合，在RT搅拌30分钟，抽滤出沉淀，用THF洗涤。合并的有机相用旋转蒸发器浓缩，残余物用异丙醇重结晶。给出11.0g(67％)标题化合物。
m.p.:113-114℃相应地制备如下化合物实施例43-(5-羧基-2-呋喃基)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)吲唑m.p.:256-257℃实施例53-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)吲唑m.p.:128-129℃实施例63-(5-羟甲基-2-呋喃基)-1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)吲唑m.p.:136-138℃
实施例71-苄基-3-(5-((2-羟基乙氧基)羰基)-2-呋喃基)吲唑将200mg(0.6mmol)1-苄基-3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑溶于乙二醇中，加热回流1.5小时。为了处理，将混合物用旋转蒸发器浓缩，粗产物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)硅胶层析。给出68mg(31％)标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.72(q,2H,CH2-OH),4.31(t,2H,CH2-C-OH),4.93(t,1H,OH),6.78(s,2H,CH2-苯基)，7.23(d,1H,H-3’),7.23-7.40(m,6H，苯基-H,H-5),7.50(d,1H,H-4’),7.50(t,1H,H-6),7.83(d,1H,H-7),8.16(d,1H,H-4).
实施例81-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-5-硝基吲唑8a)5-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)呋喃-2-羧酸甲酯将24.7g(0.2mol)呋喃-2-羧酸甲酯在50ml干燥的四氯化碳中的溶液滴加到2g氯化铁(Ⅲ)和29.0g(0.14mol)2-氟-5-硝基苯甲酰氯在100ml干燥的四氯化碳中的溶液中，混合物加热回流(80℃)14小时。随后加入50ml甲醇，混合物在RT搅拌30分钟，用旋转蒸发器浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩并用异丙醇重结晶。给出3.5g(9％)标题化合物。
m.p.:134-135℃8b)1-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-5-硝基吲唑将2.6g(9mmol)5-(2-氟-5-硝基苯甲酰基)呋喃-2-羧酸甲酯和3.31g(27mmol)苄基肼先放入大约60ml甲醇中，加入0.2ml冰醋酸之后，加热回流15分钟。抽滤出沉淀，用少量甲醇洗涤，室温下在真空干燥箱中干燥。粗产物通过用二氯甲烷硅胶层析纯化。给出2.9g(85％)标题化合物。m.p.:171-173℃实施例95-氨基-1-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)吲唑通过轻微温热，将0.9g(2.4mmol)1-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-5-硝基吲唑溶于100ml甲醇/THF(1∶1)，加入2.5g(14.4mmol)连二亚硫酸钠在50ml水中的溶液，混合物在RT搅拌16小时。为了处理，将混合物浓缩，残余物用二氯甲烷/甲醇(98.5∶1.5)硅胶层析。给出140mg(17％)标题化合物。
m.p.:195-196℃实施例105-氨基-1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑将80mg(0.23mmol)5-氨基-1-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)吲唑在5ml THF中的溶液滴加到0.01g(0.3mmol)氢化铝锂在5mlTHF中的溶液中，混合物在RT搅拌。3小时后，加入10ml25％碳酸钾溶液，继续搅拌30分钟。抽滤出沉淀，并用沸腾的THF萃取，将合并的有机相干燥并浓缩，残余物用95∶5二氯甲烷/甲醇硅胶层析。给出21mg(29％)标题化合物。
m.p.:156℃实施例111-苄基-3-(5-羧基-2-呋喃基)-6-硝基吲唑11a)5-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)呋喃-2-羧酸甲酯将8.4g氯化铁(Ⅲ),44.8g(0.22mol)2-氟-4-硝基苯甲酰基氯和33.4g(0.26mol)呋喃-2-羧酸甲酯在80ml四氯化碳中加热回流2天。为了处理，将混合物搅拌10分钟，然后浓缩，残余物溶于乙酸乙酯/水中，有机相反复用碳酸钠溶液洗涤。干燥并浓缩乙酸乙酯相之后残留的残余物用甲醇萃取，不溶部分用二氯甲烷硅胶层析。给出19.0g(29％)标题化合物。
m.p.:136-138℃11b)5-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)呋喃-2-羧酸将14.5g(49mmol)5-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)呋喃-2-羧酸甲酯加入200ml 0.1N氢氧化钠水溶液，混合物在RT搅拌3天。混合物随后用1N盐酸将pH调节至4，在冰浴中冷却30分钟，抽滤。给出8.6g(62％)标题化合物。
m.p.:170℃(分解)1H-NMR(D6-DMSO):δ=7.39(d,1H,H-4’),7.50(d,1H,H-3’),8.00(dd,1H,H-6),8.25(dd,1H,H-5),8.34(dd,1H,H-3)11c)1-苄基-3-(5-羧基-2-呋喃基)-6-硝基吲唑将8.5g(30mmol)5-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)呋喃-2-羧酸溶于100ml甲醇中，并与11.2g(91mmol)苄基肼混合，将混合物加热回流7小时。随后将混合物倒入水中，用浓盐酸调节至pH4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。为了环化，将粗中间体溶于50mlDMF，加入6.8g(61mmol)叔丁醇钾，将混合物加热回流3小时。为了处理，将混合物浓缩，用1N盐酸调节至pH4并用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩，残余物用乙酸乙酯/冰醋酸(60∶1)硅胶层析。给出8g(约73％)标题化合物，为油状物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=5.96(s,2H,CH2),7.22-7.41(m,7H，苯基-H,H-3’,H-4’),8.13(dd,1H,H-5),8.38(d,1H,H-4),8.93(d,1H,H-7)实施例123-(5-羧基-2-呋喃基)-1-(2-苯基乙基)吲唑将5g(21mmol)5-(2-氟苯甲酰基)呋喃-2-羧酸，12g(51mmol)硫酸(2-苯基乙基)肼和8.4g(102mmol)醋酸钠在50ml乙醇中沸腾回流12小时。随后将混合物浓缩，与水/乙酸乙酯一起搅拌，分出乙酸乙酯相，干燥并浓缩。为了纯化，将粗中间体(腙)用二氯甲烷/甲醇(9∶1)硅胶层析。将4g(11.3mmol)腙溶于20ml DMF，与2.5g(23mmol)叔丁醇钾一起加热回流3小时。抽滤出沉淀的标题酸的钾盐。用二氯甲烷/甲醇(7∶3)硅胶层析浓缩的滤液。给出总共1.9g(27％以酸计算)标题化合物。作为副产物形成3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑。
m.p.:＞190℃(分解)1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH2-苯基)，4.65(t,2H,CH2-N),7.00(m,2H,H-3’,H-4’),7.13-7.23(m,6H，苯基-H,H-5),7.38(t,1H,H-6),7.60(d,1H,H-7),8.14(d,1H,H-4)实施例133-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)-1-(2-苯基乙基)吲唑将0.8g(2.4mmol)3-(5-羧基-2-呋喃基)-1-(2-苯基乙基)吲唑与25ml乙醇，150ml甲苯和2ml浓硫酸混合，在分水器中加热3小时。用旋转蒸发器浓缩，得到的残余物用二氯甲烷/己烷(2∶1)硅胶层析，给出400mg(46％)标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.40(t,3H,CH3),3.34(t,2H,CH2-苯基)，4.35(q,2H,OCH2),4.73(t,2H,CH2-N),7.08-7.37(m,6H，苯基-H,H-3’),7.38(t,1H,H-5),7.45(t,1H,H-6),7.48(d,1H,H-4’),7.65(d,1H,H-7),8.10(d,1H,H-4)实施例143-(5-羟甲基-2-呋喃基)-1-(2-苯基乙基)吲唑300mg(0.83mmol)3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)-1-(2-苯基乙基)吲唑在10ml THF中的溶液被滴加到10ml THF中的31.5mg(0.83mmol)氢化铝锂中。1小时后，混合物与25％碳酸钾溶液混合，分出沉淀，用THF洗涤。将合并的THF滤液干燥并浓缩。粗产物通过用二氯甲烷/甲醇(95∶5)硅胶层析纯化。给出200mg(75％)标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=3.20(t,2H,CH2-苯基)，4.53(bs,2H,CH2O),4.66(t,2H,CH2-N),6.50(d,1H,H-3’),6.98(d,1H,H-4’),7.15-7.27(m,6H，苯基-H,H-5),7.38(t,1H,H-6),7.58(d,1H,H-7),8.08(d,1H,H-4)实施例153-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑将2.5g(11mmol)5-(2-氟苯甲酰基)呋喃-2-羧酸，3.28g(24mmol)苄基酰肼和2滴冰醋酸在50ml乙醇中加热回流10小时。混合物随后用旋转蒸发器浓缩，残余物溶于水中，用2N碳酸氢钠溶液使其成碱性，用乙酸乙酯萃取。水相用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相被干燥，用旋转蒸发器浓缩。将残余物溶于25mlTHF。加入2.74g(24.2mmol)叔丁醇钾，混合物在回流温度下搅拌1.5小时。冷却后，混合物用旋转蒸发器浓缩，残余物溶于1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。水相被酸化时产生的沉淀被抽滤出来，用水洗涤并在真空干燥箱中在40℃干燥。给出1.88g(75％)标题化合物。
m.p.:205℃(分解)1H-NMR(D6-DMSO):δ=7.15(d,1H,H-3’),7.28(t,1H,H-5),7.40(d,1H,H-4’),7.48(t,1H,H-6),7.63(d,1H,H-7),8.15(d,1H,H-4),13.1(bs,1H,COOH),13.54(bs,1H,H-1)实施例163-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑将1.75g(7.7mmol)3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑与2.5ml浓硫酸在60ml甲苯和20ml乙醇中在分水器中加热。常规处理给出1.2g(60％)标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=1.36(t,3H,CH3),4.35(q,2H,CH2),7.10(d,1H,H-3’),7.30(t,1H,H-5),7.44(t,1H,H-6),7.46(d,1H,H-4’),7.64(d,1H,H-7),8.13(d,1H,H-4),13.60(bs,1H,H-1)实施例17
1-((5-氯-2-噻吩基)甲基)-3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑将600mg(2.3mmol)3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑与265mg(2.4mmol)叔丁醇钾先放入10ml DMF中，将430mg(2.6mmol)在1ml DMF中的2-氯-5-(氯甲基)噻吩滴加到混合物中，混合物在RT搅拌2小时。常规处理给出350mg(41％)标题化合物。
m.p.:124-126℃实施例181-((5-氯-2-噻吩基)甲基)-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑该化合物从1-((5-氯-2-噻吩基)甲基)-3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑通过用氢化铝锂还还，类似于实施例14制备。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=4.50(d,2H,CH2O),5.35(t,1H,OH),5.88(s,2H,N-CH2),6.48(d,1H，噻吩-H-3),6.98(m,2H,H-3’，噻吩-H-4),7.26(t,1H,H-5),7.41(d,1H,H-4’),7.48(t,1H,H-6),7.81(d,1H,H-7),8.10(d,1H,H-4)实施例191-苄基-3-(5-氯羰基-2-呋喃基)吲唑将15g(0.05mol)1-苄基-3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑和36.43g(0.31mol)亚硫酰氯在400ml苯中加热回流3小时。将混合物冷却，过滤并浓缩。给出11.95g(大约76％)标题化合物，不经进一步纯化，用于随后的反应中。
实施例201-苄基-3-(5-(N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑将0.29g(1.8mmol)4-三氟甲基苯胺先放入20ml THF中，加入0.14g(1.8mmol)吡啶，在RT滴加0.5g(1.5mmol)1-苄基-3-(5-氯羰基-2-呋喃基)吲唑在10ml THF中的溶液。0.5小时后，将混合物倒入冰水中，产生的沉淀被抽滤，用异丙醇重结晶。给出0.47g(69％)标题化合物。
m.p.:205-206℃类似于实施例20，得到下列化合物实施例211-苄基-3-(5-(N-苯基-氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:138-143℃实施例221-苄基-3-(5-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:202-205℃实施例231-苄基-3-(5-(N-(4-硝基苯基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:204-208℃实施例241-苄基-3-(5-(N-(2-萘基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:167℃实施例251-苄基-3-(5-(N-(2-噻唑基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:167-168℃实施例261-苄基-3-(5-(N-(苄氧基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:140-143℃实施例271-苄基-3-(5-(N-甲基-N-苯基-氨基甲酰基)--2-呋喃基)吲唑
m.p.:190℃实施例281-苄基-3-(5-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:175℃实施例291-苄基-3-(5-(N-(2-羟基苯基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:196-197℃实施例301-苄基-3-(5-(N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑将0.23g(3.7mmol)乙醇胺先放入20ml THF中，滴加0.5g(1.5mmol)1-苄基-3-(5-氯羰基-2-呋喃基)吲唑在10ml THF中的溶液。0.75小时后，将混合物倒入冰水中，抽滤出沉淀，用乙酸乙酯重结晶。给出0.33g(62％)标题化合物。
m.p.:119-127℃类似于实施例30，得到下列化合物实施例311-苄基-3-(5-(N-异丙基氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:156℃实施例321-苄基-3-(5-(N-(正丙基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:152℃实施例33
1-苄基-3-(5-(N-环己基-氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:165℃实施例341-苄基-3-(5-(N-苄基-氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:113-124℃实施例351-苄基-3-(5-(N-(二甲基氨基-乙基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:130℃实施例361-苄基-3-(5-(N-(二异丙基氨基-乙基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:119-127℃实施例371-苄基-3-(5-(N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:219-222℃实施例381-苄基-3-(5-(N-(2-吡啶甲基)氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:160℃实施例391-苄基-3-(5-氨基甲酰基-2-呋喃基)吲唑在引入氨的同时，将0.8g(2.4mmol)1-苄基-3-(5-氯羰基-2-呋喃基)吲唑在10ml THF中的溶液滴加到25ml氨在THF中的饱和溶液。45分钟后，将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸洗涤，干燥并用旋转蒸发器浓缩。粗产物用异丙醇重结晶。给出0.29g(38％)标题化合物。
m.p.:259℃实施例401-苄基-3-(5-(N-甲基-氨基甲酰基)-2-呋喃基)吲唑将2.97ml(5.94mmol)2M甲胺的THF溶液先放入20ml THF中，在RT滴加0.8g(2.4mmol)1-苄基-3-(5-氯羰基-2-呋喃基)吲唑在10ml THF中的溶液。1小时后，将混合物倒入冰水中，分出的油状物用乙酸乙酯萃取。有机相用1N盐酸洗涤，干燥并用旋转蒸发器浓缩。粗产物用异丙醇重结晶。给出0.44g(55％)标题化合物。
m.p.:182-183℃实施例411-苄基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)吲唑将7.7g(25.3mmol)1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑和11g(126.5mmol)活化的氧化锰(Ⅳ)在200ml四氯化碳中回流搅拌4.5小时。为了处理，将混合物抽滤，滤液用水洗涤，干燥并用旋转蒸发器浓缩。粗产物用异丙醇重结晶。给出4.8g(63％)标题化合物。
m.p.:108℃实施例421-苄基-3-(5-(1-羟基丙基)-2-呋喃基)吲唑在10℃，将1.1ml(1.1mmol)1M乙基溴化镁的THF溶液滴加到300mg(0.99mmol)1-苄基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)吲唑在20ml乙醚中的溶液中。在10℃1小时后，将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。粗产物通过用二氯甲烷/甲醇(95∶5)硅胶层析纯化。给出200mg(61％)标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=0.95(t,3H,CH3),1.80(m,2H,CH2-C-O),4.55(m,1H,CH-O),5.36(bs,1H,OH),5.78(s,2H,CH2-苯基)，6.43(d,1H,H-3’),6-94(d,1H,H-4’),7.20-7.38(m,6H,苯基-H,H-5),7.45(t,1H,H-6),7.75(d,1H,H-7),8.12(d,1H,H-4)类似于实施例42，得到如下化合物实施例431-苄基-3-(5-(1-羟基-1-苯基-甲基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:138-139℃实施例441-苄基-3-(5-(1-羟基-丙-2-炔-1-基)-2-呋喃基)吲唑m.p.:151℃实施例451-苄基-3-(5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-呋喃基)吲唑将3.0g(8.7mmol)1-苄基-3-(5-乙氧羰基-2-呋喃基)吲唑溶于100ml乙醚中，在10℃滴加3M甲基碘化镁的乙醚溶液，直至反应完成。为了处理，将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥并浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶。给出0.9g(31％)标题化合物。
m.p.:124-127℃实施例461-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-5-甲基吡唑和异构体46a)5-(1,3-二氧代丁基)呋喃-2-羧酸甲酯在90分钟内，将130g(0.5mol)氯化锡(Ⅳ)滴加到已经冷却至0℃的31.5g(0.25mol)呋喃-2-羧酸甲酯和102g(1mol)乙酸酐的混合物中。在RT搅拌16小时后，将混合物冷却至0℃，滴加20ml30％盐酸，混合物随后在RT搅拌3小时。将产生的混合物倒入200ml水中，用乙酸乙酯反复萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷硅胶层析。主要部分用异丙醇重结晶。给出19g(36％)标题化合物。
m.p.:111-112℃46b)1-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-5-甲基吡唑和异构体将8g(38.1mmol)5-(1，3-二氧代丁基)呋喃-2-羧酸甲酯，5.1g(41.9mmol)苄基肼和1ml乙酸在150ml乙醇中加热回流2小时。为了处理，将混合物浓缩，残余物溶于二氯甲烷，溶液用2N氢氧化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留的油状物放置过夜结晶，用少量异丙醇重结晶。给出7.95g(70％)1-苄基-3-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-5-甲基吡唑与异构体1-苄基-5-(5-甲氧羰基-2-呋喃基)-3-甲基吡唑的混合物。
m.p.:65-66℃实施例471-苄基-3-(2-呋喃基)-5-三氟甲基吡唑将10g(48.5mmol)4,4,4-三氟-1-(2-呋喃基)-1,3-丁二酮，7.5g(53.4mmol)苄基肼和0.5ml乙酸在75ml乙醇中加热回流2小时。将混合物浓缩，残余物溶于二氯甲烷，将溶液碱性萃取，有机相随后干燥并浓缩。残余物用正己烷/乙酸乙酯(5∶1)硅胶纯化。给出9.0g(64％)1-苄基-5-(2-呋喃基)-3-三氟甲基吡唑，还有4.0g未环化的腙。将该腙溶于200ml甲醇，与1ml浓硫酸加热回流2小时。随后将混合物浓缩，与水混合，用二氯甲烷萃取，将有机相干燥并再次浓缩。给出3.1g(22％)1-苄基-3-(2-呋喃基)-5-三氟甲基吡唑。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=5.51(s,2H,CH2),6.60(dd,1H,H-4’),6.92(d,1H,H-3’),7.10-7.43(m,6H,苯基-H,H-4),7.75(d,1H,H-5’)实施例481-苄基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-5-三氟甲基吡唑在10℃先放入10ml干燥的DMF，然后滴加1.9g(12.4mmol)氯氧化磷，将混合物搅拌30分钟。滴加3g(10,3mmol)1-苄基-3-(2-呋喃基)-5-三氟甲基吡唑在10ml DMF中的溶液，混合物在RT搅拌过夜。将混合物倒入冰水中，用碳酸钾溶液调节至pH9。抽滤出沉淀的产物，在真空干燥箱中50℃下干燥。给出3.3g(100％)标题化合物。
m.p.:76-77.5℃实施例491-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)-5-三氟甲基吡唑将3g(9.36mmol)1-苄基-3-(5-甲酰基-2-呋喃基)-5-三氟甲基吡唑溶于80ml甲醇中，分批加入0.35g(9.36mmol)硼氢化钠，混合物在RT搅拌1小时。随后将混合物浓缩，残余物与水和二氯甲烷混合，分出二氯甲烷相，干燥并浓缩，残余物用二氯甲烷硅胶层析。给出1.6g(53％)标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO):δ=4.43(d,2H,CH2O),5.30(t,1H,OH),5.52(s,2H,CH2-苯基)，6.41(d,1H,H-4’),6.83(d,1H,H-3’),7.13-7.21(m,2H,苯基-H),7.25(s,1H,H-4),7.30-7.43(m,3H,苯基-H)实施例503-(5-羧基-2-呋喃基)-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)吲唑盐酸盐将1.3g(5.7mmol)3-(5-羧基-2-呋喃基)吲唑与1.3g(11.4mmol)叔丁醇钾一起溶于5ml干燥的DMF中，并与溶于5ml DMF中的2-氯-4-三氟甲基嘧啶混合。混合物在60℃搅拌3小时，浓缩，溶于500ml水并用乙酸乙酯萃取，通过加入1N盐酸从水相沉淀出盐酸盐。给出420mg(25％)标题化合物。
m.p.:258-261℃药理研究1)可溶的鸟苷酸环化酶的活化可溶的鸟苷酸环化酶(sGC)-它通过根据本发明的化合物而催化鸟苷酸三磷酸(GTP)转化为环状鸟苷酸一磷酸(cGMP)和焦磷酸-的活化借助Amersham公司的酶免疫试验(EIA)确定。为此，先将被试验的物质与sGC在微滴板中温育，然后测定形成的cGMP的量。
所用的sGC已经从牛肺中分离出来(参见酶学中的方法，卷195,377页)。试验溶液(每孔100μl)含有50mM三乙醇胺(TEA)缓冲液(pH7.5),3mM MgCl2,3mM还原的谷胱甘肽(GSH),0.1mM GTP,1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)，在对照实验中适当稀释的酶溶液和被试验的物质，含有溶剂。将被试验物质溶于二甲亚砜(DMSO)，溶液用DMSO/水稀释，使在试验中，被试验物质的最终浓度为50μM。在试验溶液中DMSO浓度为5％(v/v)。通过加入sGC启动反应。反应混合物在37℃温育15至20分钟，然后通过冰冷却并加入停止试剂(50mMEDTA,pH8.0)而停止。取50μl的等分试样，并用Amersham cGMP-EIA包的乙酰化作用曲线用于测定cGMP含量。样品的吸收在微滴板读数计中、在450nm(参考波长620nm)测量。cGMP浓度用在相同试验条件下得到的曲线测定。试验物质对sGC的活化以在对照实验(用溶剂代替试验物质)中得到的基本酶活性的n-倍刺激给出，并用下列公式计算n-倍刺激=[cGMP]试验物质/[cGMP]对照物。
测定了下列值化合物 浓度 n-倍刺激实施例6 10μM 3.3-倍实施例7 100μM5.5-倍实施例21100μM3-倍实施例2510μM 2.8-倍实施例40100μM2.4-倍实施例44100μM3.2-倍2)大鼠主动脉的松弛为了试验，通过打击颈部处死血压正常的雄性Wistar-Kyoto大鼠。通过中胸骨切开术打开腹腔和胸廓。随后取出下行主动脉，清除连接组织并分成大约4mm长的8个环。将镊尖引入8个环中4个的腔。通过在镊尖上小心地转动该环除去内皮。所用8个主动脉环(4个有内皮而另4个没有内皮)随后悬浮于恒温37℃的器官浴(Schuler-Organbad；HugoSachs Elektronik)用于测定收缩紧张性。30分钟内，该环在1g的试验张力下，在pH7.4的碳酸化的(95％O2；5％CO2)Krebs-Henseleit溶液(组成Na+144.0mM；K+5.9mM；Cl-126.9mM；Ca2+1.6mM；Mg2+1.2mM；H2PO4-1.2mM；SO42-1.2mM；HCO3-25.0mM；D-葡萄糖11.1mM)中校正。另外，将1μmol/l消炎痛加入Krebs-Henseleit溶液中，抑制前列腺素的生物合成。该环随后通过加入脱羟肾上腺素(在溶液中的浓度1μM)而预收缩，依赖于内皮的松弛或内皮功能的丧失，通过加入乙酰胆碱(在溶液中的浓度1μM)进行试验。洗涤30分钟后，该环然后再次通过加入脱羟肾上腺素(1μM)而预收缩，式Ⅰ的试验物质的松弛作用通过后者累积剂量的给药而测定。数据通过标准方法而评价。报道的是浓度IC50，即50％抑制(50％松弛)的浓度。
测定了如下值化合物IC50实施例40有内皮的环2.4μM实施例40无内皮的环0.2μM
权利要求
1．式Ⅰ化合物
其中X是O,S,NH或N(CH3)；R1和R1a互相独立地是氢，卤素，OR6,NR7R8,CO-OR9,CO-R10,CO-NR11R12,CO-NR12-OR11,S(O)m-R13,S(O)2-NR14R15,CN,NO2,(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R1或R1a表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的或可被一个或多个取代基R5取代，并且其中R1只有在当R1a同时是氢的情况下可以是NO2，基团R2和R3与携带它们的碳原子一起形成一个未取代的苯环，或被一个或多个取代基R5取代的苯环，n为0，而基团R4代表不同于未取代的苯基的意义；R2和R3互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R2或R3表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或可被一个或多个取代基R5取代，或R2和R3与携带它们的碳原子一起形成一个未取代或被一个或多个取代基R5取代的、可含有一个或多个双键的5-至7-员碳环；R4是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R4表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或被一个或多个取代基R5取代，其中，如果n=0，则R4可以不是氢；n是0,1或2；Het是一个5-至7-员饱和或不饱和的杂环；R5是卤素，(C1-C5)-烷基，OR6,NR7R8,CO-OR9,CO-R10,CO-NR11R12,CO-NR12-OR11,S(O)m-R13,S(O)2-NR14R15,NO2,CN或CF3，其中多次出现的基团R5互相独立，可以相同或不同；R6,R7,R8,R11和R14互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，CO-R16或S(O)2-R17，其中表示R6,R7,R8,R11和R14的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,CO-NR24-OR23,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN或CF3的基团取代，其中多次出现的R6,R7,R8,R11和R14基团互相独立，可以相同或不同；R9,R10,R12,R13和R15互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，其中R9,R10,R12,R13和R15表示的烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，基团Het和基团Het-烷基各可以是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,CO-NR24-OR23,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN或CF3的基团取代，其中多次出现的R9,R10,R12,R13和R15基团互相独立，可以相同或不同；或者两个基团R7和R8，两个基团R11和R12，和两个基团R14和R15，各与携带该两个基团的氮原子一起，形成一个可以含有另外一个选自氮，氧和硫的环杂原子、可以被一个或多个相同或不同的、选自(C1-C4)-烷基和卤素的取代基取代的5-至7-员饱和或不饱和杂环；R16是氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基；R17是(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het或基团Het-(C1-C4)-烷基；R18,R19,R20,R23和R26互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，CO-R16或S(O)2-R17，其中多次出现的R18,R19,R20,R23和R26基团互相独立，可以相同或不同；R21,R22,R24,R25和R27互相独立地是氢，(C1-C10)-烷基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，基团Het，基团Het-(C1-C4)-烷基，其中多次出现的R21,R22,R24,R25和R27基团互相独立，可以相同或不同；或者两个基团R19和R20，两个基团R23和R24，和两个基团R26和R27，各与携带该两个基团的氮原子一起，形成一个可以含有另外一个选自氮，氧和硫的环杂原子，可以被一个或多个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基和卤素的取代基取代的5-至7-员饱和或不饱和杂环；m是0,1或2；这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物和其生理上可接受的盐的形式存在；排除这样的式Ⅰ化合物，其中如下基团同时具有如下意义R1是在呋喃环、噻吩环或吡咯环的5-位，选自氢，(C1-C3)-烷基，COOH,CO-O-(C1-C3)-烷基，CH2-OH,CH2-O-(C1-C3)-烷基和卤素的基团；R1a是氢；R2和R3与携带它们的碳原子一起是未取代的苯基或被选自(C1-C3)-烷基，卤素，羟基和(C1-C3)-烷基氧的基团单取代的苯基；n是1；R4是未取代的苯基或被选自(C1-C3)-烷基，卤素，羟基和(C1-C3)-烷基氧的基团单取代的苯基；并排除这样的式Ⅰ化合物，其中基团同时具有如下意义X是S；R1是连接在噻吩环的5-位的氯原子；R1a是氢；R2是甲基；R3是氢；n是0；R4是基团(CH3)2N-CO-CH(CH3)-，
2．如权利要求1的化合物，其中R2和R3与携带它们的碳原子一起形成一个苯环，该苯环可以是未取代的，或者被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物、和其生理上可接受的盐的形式存在。
3．如权利要求1和/或2的化合物，其中X是O或S，这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物、和其生理上可接受的盐的形式存在。
4．如权利要求1至3中一项或多项的化合物，其中R1a是氢，这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物、和其生理上可接受的盐的形式存在。
5．如权利要求1至4中一项或多项的化合物，其中R1是被羟基取代的(C1-C10)-烷基，或者是CO-OR9或CO-NR11R12，这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物、和其生理上可接受的盐的形式存在。
6．如权利要求1至5中一项或多项的化合物，其中R11是氢，而R12是未取代的(C1-C4)-烷基，被选自OR18,NR19R20和CO-NR23R24的基团取代的(C1-C4)-烷基，5-或6-员杂芳基，未取代的苯基或被1,2或3个相同或不同的、选自卤素，(C1-C5)-烷基，OR18,NR19R20,CO-OR21,CO-R22,CO-NR23R24,S(O)m-R25,S(O)2-NR26R27,NO2,CN和CF3的基团取代的苯基，这些化合物以所有立体异构形式和其以所有比例的混合物、和其生理上可接受的盐的形式存在。
7．制备如权利要求1至6中一项或多项的化合物的方法，该方法包括a)使式Ⅱ的1,3-二羰基化合物与式Ⅲ的肼或其盐反应，
其中式Ⅱ和Ⅲ中，基团X,R1’,R1a’和R4’和数值n可以具有在权利要求1至6中给出的X,R1,R1a和R4和n的意义，基团R2’和R3’具有在权利要求1至6中给出的R2和R3的意义，但它们不与携带它们的碳原子一起形成芳环，另外在基团R1’,R1’,R2’,R3’和R4’中的官能团可以以被保护的形式或以前体的形式存在，如果需要，随后将基团R1’,R1a’,R2’,R3’和R4’转化为在权利要求1至6中给出了意义的基团R1,R1a,R2,R3和R4；或b)使式Ⅶ化合物与式Ⅲ的肼或其盐反应，
在式Ⅶ和Ⅲ中，基团X,R1’,R1a’和R4’和数值n具有在a)中给出的意义，R5’具有在权利要求1至6中给出的R5的意义，在基团R5’中，官能团可以以被保护的形式或以前体的形式存在，y是0,1,2,3或4,Z1是离去基，并且，如果需要，随后将基团R1’,R1a’,R4’和R5’转化为具有在权利要求1至6中给出的意义的基团R1,R1a,R4和R5；或c)使式Ⅶ化合物与式Ⅸ化合物反应，消除酰基R-CO，给出式Ⅹ化合物，并用式Ⅺ化合物烷基化式Ⅹ化合物，
其中在式Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ和Ⅺ中，基团R1’,R1a’,R4’和R5’,Z1,n和y具有在a)和b)中给出的意义，Z2是离去基，R是一个烷基或芳基，并且，如果需要，随后将基团R1’,R1a’,R4’和R5’转化为具有在权利要求1至6中给出的意义的基团R1,R1a,R4和R5。
8．用作药物的、如权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理上可接受的盐。
9．一种药物制剂，其特征在于，它除了含有药用载体和/或添加剂外，还包含一种或多种如权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理上可接受的盐。
10．如权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理上可接受的盐在制备用于活化可溶的鸟苷酸环化酶的医药方面的用途。
11．如权利要求1至6中一项或多项的化合物和/或其生理上可接受的盐的用途，用于制备治疗或预防心血管疾病，内皮功能失调，舒张功能失调，动脉粥样硬化，高血压，心绞痛，血栓形成，再狭窄，心肌梗塞，中风，心脏机能不全，肺张力过强，勃起功能失调，支气管哮喘，慢性肾功能失调，糖尿病或肝硬变，或改进有限的记忆行动或学习能力的医药。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的吡唑衍生物,其中X,R
文档编号A61K31/415GK1214339SQ9812088
公开日1999年4月21日 申请日期1998年10月6日 优先权日1997年10月6日
发明者U·施德勒, K·肖纳菲格, H·斯罗贝尔 申请人:德国赫彻斯特马里奥罗塞尔有限公司