专利名称：地尔硫的控制药物释放体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种片剂或胶囊剂型的控制药物释放体系的药物组合物，该组合物包含一种或多种含量大于30重量％(即，约30至97％)的亲水性聚合物、一种含量约为0.5至30重量％的肠溶聚合物和地尔硫或者其一种药学上可接受的盐或酯，所述的重量百分比是以该组合物的总重量为基础。亲水性聚合物和肠性聚合物的比值大约是1∶1至15∶1，这样能以这样一种速率释放地尔硫，该速率允许在对人体给药后24小时以上的时期保持其有效血浆浓度。
盐酸地尔硫，即苯并硫杂吖庚因(benzothiazepine)衍生物，是一种用于治疗心绞痛和高血压的钙通道阻滞剂。地尔硫的溶解度随胃肠道pH值的升高而显著下降。然而，当药物从低pH值的胃部传递到高pH值的肠道部位时，需要释药体系以一种连续速率释放药物。这种控释导致给药频率降低，从而增强了患者的顺应性。此外，与制剂为多剂量常规制剂法时见到的波动相比，药物控释体系产生恒定的活性成分的血浆浓度。因而，控制药物释放体系可以减少副作用的严重性和发生频率。
几种适于地尔硫和其它药物释放的控制药物释放体系在现有技术中是公知的。
美国专利No.4,894,240描述了一种适合于每天口服一次的控制释放地尔硫小丸制剂，该制剂由含有地尔硫和一种有机酸的片心组成，接着以多层膜包裹此片心。该膜包含一种水不溶性的聚合物和少量水溶性聚合物。制定膜的层数和水溶性与水不溶性聚合物的比例以便以一种可控制的方式释放地尔硫。如该专利所述的一种制剂在美国由Hoechst-Marion-Roussel以Cardizem CDTM的商标出售。其它涉及到Cardizem CDTM小丸制剂的专利包括美国专利No.5,002,776、5,286,497和5,470,584。美国专利No.4,721,619公开了类似的适合于每天口服二次的小丸制剂，该制剂在美国由Hoechst-Marion-Roussel以它的Cardizem SRTM商标出售。
美国专利No.4,917,899公开了一种控制释放地尔硫小丸制剂，其中地尔硫片心以多层水不溶性聚合物包衣。接着将缓释和速释小丸填充至硬胶囊，直到速释小丸的量为整个混合物的15％。此制剂在12小时以上的时期内释放地尔硫，以使其适合于一天二次口服剂量的服法。
美国专利No.4,839,177公开了一种控制药物释放体系，该体系包含一种具有明确几何形状的并且含有一种可膨胀的和/或可胶凝的聚合材料的片心，和一种适合的骨架(platform)，该骨架包含一种以部分包衣的形式作用于此片心的水不溶性聚合材料。此膨胀力的强度和持续时间以及该装置的几何形状被确定为决定活性物质释放的因素。这种体系在美国由Rhone-poulenc Rorer以Dilacor XRTM的商标出售。另一个涉及到Dilacor XRTM制剂的专利是美国专利No.5,422,123，区别之处是后面的专利描述的载体骨架是一种在水流体中为弱溶解性或者可胶凝的弹性载体。
美国专利No.5,529,791公开了一种含有小球的延释草药组合物，小球内包含一种或多种地尔硫盐和一种有效剂量的润湿剂，以在一种或多种地尔硫盐的混合物内保持每个小球中地尔硫的溶解度。这些小球以一种微孔膜包衣，该膜包含至少一种水溶性或者水分散性聚合物或共聚物、一种不溶于水、酸和碱的聚合物和一种药学上可接受的助剂。本发明中描述的制剂在美国由Biovail以TiazacTM的商标出售。
美国专利No.4,968,507公开了一种渗透泵，该泵含有一种包含至少一种活性剂和一种渗透剂的片心，该片心由一种对水具有良好渗透性但对溶质不渗透的水不溶壁包裹，并且该片心含有至少一种分散到所述壁内的pH敏感成孔添加剂。
美国专利No.4,880,631公开了一种渗透泵，该泵类似于美国专利No.4,968,507(以下将讨论)公开的渗透泵，但是特别之处在于它包含地尔硫-L-苹果酸盐作为活性成分。此专利描述的制剂在美国由Merck & Co.以TiamateTM的商标出售。
欧洲专利申请No.373,417公开了一种每天服用一次、持续释放地尔硫的片剂，该片剂内的药物分散至一种包含一种或多种乙基纤维素、单或二脂酸甘油酯、醋酸纤维素、磷酸钙、醋酸丁酸纤维素和微晶纤维素的疏水性骨架中。此外，该文献描述了一种包含膨胀亲水性聚合物的水溶衣或者一种包含水不溶聚合物、肠溶聚合物或它们的混合物的防渗衣。
欧洲专利申请No.381,181公开了一种片心，该片心包含地尔硫或者其它活性剂和一种渗透活性物质，并且以一种半渗透壁成形材料包衣。
美国专利No.4,792,452公开了一种控释药物制剂，该制剂包含一种药物、一种受pH值影响的藻酸盐聚合物、一种不受pH影响的水胶体胶凝剂和一种粘合剂。此制剂不含Ca+2。该药的释放独立于环境的pH值。
美国专利No.4,946,686描述了一种调节溶解度的药物释放体系，该体系中片心包含一种水溶性药物和一种控释溶解度调节剂，该调节剂可以是一种络合剂也可以是一种表面活性剂。该片心由一种含有成孔添加剂的水不溶性多微孔壁包裹。
美国专利No.4,994,273描述了一种调节溶解度的药物释放体系，该体系中片心是由一种水溶性药物和一种含有络合剂或表面活性剂的溶解度调节剂组成。该片心由一种水不溶半渗透壁包裹。
美国专利No.4,968,508公开了一种头孢克洛的骨架片制剂，包含大约5重量％至29重量％的亲水聚合物、大约0.5重量％至25重量％的丙烯酸聚合物，该丙烯酸聚合物在约pH5.0至7.4范围内溶解。聚合物的总重量小于该体系重量的30％。头孢克洛在一段时间内释放，并且对头孢克洛每天给药二次很适合。
美国专利No.5,000,962公开了一种长效地尔硫片，该片剂包含超过35重量％的膨胀亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和稀释剂。包衣和未包衣的片剂均已公开。
美国专利No.5,578,321公开了一冲含有适于每天口服给药一次的盐酸地尔硫的片剂。该片剂包含不少于30重量％的盐酸地尔硫和30重量％至70重量％的羟丙基甲基纤维素，这种纤维素具有的平均分子量至少为50,000。
本发明提供一种适于对人体每天给药一次的地尔硫控制药物释放组合物，该组合物包括地尔硫、一种或多种亲水性聚合物和一种肠溶聚合物，其中，肠溶胶囊和亲水性聚合物比例和数量可以满足在一定pH范围内以稳定的速率释放地尔硫。肠溶或受pH影响的聚合物在胃部酸性pH条件下是不溶的，但是遇到肠部大约5至8的较高pH范围可溶解和/或溶蚀。因此，在胃部低pH条件下，肠溶聚合物阻止药物释放。在肠部较高pH条件下，该肠溶胶囊溶解和/或溶蚀。因而，尽管该药在酸性液体中有较高的溶解度，在胃肠道可能遇到的全部pH范围内，仍然以差不多同样的速率释放该药物。
除合用明确比例的亲水性和肠溶聚合物之外，本发明中大量的聚合物的使用有助于确保一个稳定的释药速率并且因此有助于药物均匀和连贯吸收。有效血浆浓度保持一个24小时长的时期，并且持续在最低有效浓度附近可达30小时。这进一步保证了均匀的血液浓度曲线图(profile)并且消除了过量用药的风险。当在每天一次的制剂中含大量的几倍于药物的常规剂量的活性药物时，在这些制剂中消除过量用药的风险具有特别的利害关系。
骨架体系中药物的释放取决于该药的生物化学性质，本发明提供一种含有一定比例和数量的亲水性和肠溶聚合物的组合物，该比例和数量能够引起以一种有助于地尔硫治疗的速率控释地尔硫。
本发明易于实施。现有技术方法或者更耗时，或者更昂贵。例如，美国专利4,894,240描述的制备如Cardizem CDTM的胶囊内包衣片的方法，和美国专利4,839,177描述的Dilacor XRTM释药体系，对于制药来说均是复杂和昂贵的。
图1所示的是一健康男性人体中血清地尔硫浓度对时间的线性图，该人已经服用过本发明的药物组合物和一种地尔硫对照制剂(Dilacor XRTM)。
本发明描述了一种片剂或者胶囊剂型的控释药物组合物，该组合物含大约30至90重量％的一种或多种亲水性聚合物、大约0.5至30重量％的肠溶聚合物，以及大约2.5至60重量％的地尔硫或其药学上可接受的盐或酯。亲水性聚合物和肠溶聚合物比例大约是1∶1至15∶1。该制剂使地尔硫以这样一种速率释放，该速率可在对人体给药后24小时的时期内保持地尔硫的有效血浆浓度。
本发明直接涉及一种具有充分混合组分的基质，这些组分包含地尔硫或其药学上可接受的盐或酯、一种或多种疏水性聚合物、一种肠溶聚合物和药学上可接受的赋形剂。该药物组分可以压制成片剂，或者制粒然后填充至胶囊内。
适合的亲水性聚合物包括纤维素醚类如羟基丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，或者其它的水溶性或可膨胀聚合物如羧甲基纤维素钠、汉生胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、刺梧桐树胶、海藻酸盐、明胶、白蛋白和类似物。这些亲水性聚合物也包括聚丙烯酸酯聚合物，例如与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸基均聚物，或与烯丙基季戊四醇交联的乙烯酸和长链(C10-C30)烯丙基丙烯酸酯基共聚物。该聚丙烯酸酯聚合物可单独使用，或者与纤维素醚类例如甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素和类似物混用。按照本发明，亲水性聚合物大约占该体系的30重量％至70重量％。
优选的亲水性聚合物选自由纤维素醚类组成的组，例如羟基丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和它们的混合物。
按照本发明优选的实施例，亲水性聚合物是羟基丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，2重量％的羟基丙基甲基纤维素水溶液的粘度大于10,000cPs,2重量％的羟丙基纤维素水溶液的粘度小于5000cPs。按重量计羟基丙基甲基纤维素大约占该体系总重量的10％至70％，优选20重量％至30重量％。按重量计羟丙基纤维素约占该体系的5％至50％，优选15重量％至25重量％。
本发明中使用的羟基丙基甲基纤维素聚合物的实例包括从Dow Chemical Co.购得的、商标名称为甲基纤维素的聚合物，例如甲基纤维素K15M、甲基纤维素K100M和类似物。本发明中使用的羟丙基纤维素聚合物包括，例如，自Aqualon购得的、商标名称为KlucelTM和从Nippon Soda Co.购得的、商标名称为HPCTM的聚合物，如HRC-LTM、HPC-MTM、Klucel GFTM、Klucel JFTM、Klucel HFTM和类似物。
本发明中使用的肠溶聚合物包括聚丙烯酸酯共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物、USP/NF、A型、B型或C型，这些可从Rohm GmbH购得、商标名称为丙烯酸乳状液TM；纤维素衍生物，如苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟基丙基甲基纤维素；和邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯以及类似物。
在本发明一个优选的实施例中，肠溶聚合物是聚丙烯酸酯肠溶聚合物。此聚合肠溶聚合物含量按该体系重量计为0.5％至30％。在本发明更优选的实施例中，肠溶衣的含量按该体系重量计大约为0.5％至10％。
按照本发明另一优选的实施例，亲水性聚合物和肠溶聚合物总重量按该体系的重量计大约为35％至97.5％。
本发明也包含药学上可接受的赋形剂例如释放剂、粘合剂、润滑剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂和类似物。该体系剂型可通过常规方法制成片剂，或者通过常规方法制成颗粒或粘性小片(cohesive slugs)，从而将这些颗粒或小片填充至胶囊内。任选地，这些片剂可以包衣，或者为了增强例如味觉或外观的药学质量属性，可将一或多片填充至一个胶囊内。
本发明制备该组合物的一个优选方法包含筛选药物、聚合物和稀释剂；接着与大约一半的润滑剂混合。然后将这些充分混合的物质压制成小片，然后通过筛选制粒。制得的颗粒与润滑剂的另一半混合然后压制成片。接着将这些药片填充到胶囊。
通过下面的实施例进一步说明本发明。
实施例1该实施例举例说明了制备压制片剂的本发明药物组合物的方法。
表1(制剂1)
通过No.60筛孔(英国标准筛(“BSS”)；250μm)筛选表1所示量的盐酸地尔硫、丙烯酸乳状液L-100-55、甲基纤维素K100M、羟丙基纤维素M和乳糖。筛选过的物质与一半量的硬脂酸镁、滑石粉和Acrosil-200一起混合15分钟。采用一种16冲的压片机将充分混合的组分压制成小片。这些小片按大小可通过No.22筛孔(BSS；710μM)。把剩余一半的硬脂酸镁、滑石粉和Aerosil润滑制成颗粒，然后在一16冲压片机上采用凹冲和15.2×6.7mm的模将其压制成胶囊型片剂。
采用USPⅡ型仪器在一种含0.1N HCl的溶解介质中进行第一项测试，评价这些片剂中地尔硫的释放，第二项测试是在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液中进行。浆速是100rpm。表2给出了测试的结果。
表2
*括号内的数字表示变动系数的百分数低百分数变动系数表示片剂内的释放地尔硫的均匀性和再现性。这些结果也表明，该药物释放体系中地尔硫的释放速率并不受溶液介质pH值的影响。
实施例2该实施例举例说明了制备填充至胶囊内的多片剂型的本发明的药物组合物的方法。
表3(制剂2)
采用与实施例1一样的方法将表3所示数量的成分制备成颗粒，然后在一16冲压片机上采用7.0mm平面斜角冲和模将这些颗粒压制成180mg的片剂。每个“00”号的胶囊填充四个这样的药片。
如实施例1描述的一样，评价这些胶囊中地尔硫的释放，表4给出了测试结果。
表4
*括号内的数字表示变动系数的百分数低百分数变动系数表示片剂内的地尔硫释放的均匀性和再现性。这些结果也表明，该药物释放体系中地尔硫的释放速率并不受溶液介质pH值的影响。
实施例3该实施例举例说明了制备填充至胶囊内的片剂剂型的本发明的药物组合物的方法。
表5(制剂3)
除了在本实施例中将粉末物质制粒之外，采用与实施例1一样的方法将表5所示数量的成分制备成颗粒，在压片机上滚压法代替了冲压法。采用19.0×6.2mm胶囊型冲将这些颗粒压制成片。每个药片填充一个“0”号胶囊。
如实施例1描述的方法一样，评价这些胶囊中地尔硫的释放，表6给出了测试结果。
表6
*括号内的数字表示变动系数的百分数低百分数变动系数表示片剂内的地尔硫释放的均匀性和再现性。这些结果也表明，该药物释放体系中地尔硫的释放速率并不受溶液介质pH值的影响。
对于实施例1至3的每个制剂，测试溶出至少要6片药片。大体说来，按照本发明，应制备超过200片的药片，测试溶出也需要超过200片的药片。经过一段时间的溶出，混合物保持了物理的完整性，证明没有药片表现出物理失效。这应归功于在该体系中采用了超过30重量％的疏水可膨胀聚合物和小于30重量％的肠溶聚合物。因而，在释药速率上很小有变化，并且有效地消除了剂量过量的危险。
以一种对照产品(Dilacor XRTM240mg胶囊)作对照，评价在6个青年健康志愿者体内的、按照本发明制备的胶囊内单片剂型的制剂。测试制剂和对照制剂按每个240mg的剂量给药。在直到给药后36小时的时期测定血浆中地尔硫的浓度。
图1给出了关于对照(R)和测试(T)制剂的血浆浓度对时间的曲线图。在一些情况下，控释制剂起始作用产生慢。然而，从图1可以明显看出，按照本发明制备的地尔硫制剂在短时间内可产生有效吸收，以至在2小时内可达到最小有效血浆浓度(50ng/ml)。在大约5小时达到血浆浓度的峰值。此外，很明显，50ng/ml至200ng/ml的之间的有效血药浓度可以保持24小时，并且持续在最低有效浓度附近可达30小时。
通过参考具体的实施例已经描述了本发明，这只是为了举例说明的目的。许多选择对本领域技术人员是显而易见的，并且这些选择被理解为在本发明的范围之内。
权利要求
1.一种控制释放药物组合物，包含(a)大约30至大约97重量％的亲水性聚合物、(b)大约0.5至30重量％的肠溶性聚合物和(c)大约2.5至大约60重量％的地尔硫或者其一种药学上可接受的盐或酯，其中疏水性聚合物与肠溶性聚合物的比值在大约1∶1至大约15∶1的范围内。
2.权利要求1的药物组合物，其中亲水性聚合物包含一种纤维素醚。
3.权利要求2的药物组合物，其中纤维素醚选自由甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素和它们的混合物组成的组。
4.权利要求1的药物组合物，其中亲水性聚合物包含一种由羟基丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的混合物，2重量％的羟基丙基甲基纤维素水溶液的粘度大于10,000cPs,2重量％的羟丙基纤维素水溶液的粘度小于5000cPs。
5.权利要求1的药物组合物，其中亲水性聚合物包含一种由大约10％至大约70重量％的羟基丙基甲基纤维素和大约5％至大约50重量％的羟丙基纤维素组成的混合物。
6.权利要求1的药物组合物，其中亲水性聚合物包含一种由大约20％至大约30重量％的羟基丙基甲基纤维素和大约15％至大约25重量％羟丙基纤维素组成的混合物。
7.权利要求1的药物组合物，其中肠溶聚合物是一种聚丙烯酸酯聚合物。
8.权利要求1的药物组合物，其中肠溶聚合物含量为该组合物的大约0.5重量％至大约30重量％。
9.权利要求1的药物组合物，其中肠溶聚合物含量为该组合物的大约0.5至大约10重量％。
10.权利要求1的药物组合物，其中疏水性聚合物和肠溶性聚合物的总重量在大约35％至大约97.5％的范围内。
11.权利要求1的药物组合物的剂型是片剂或者胶囊。
全文摘要
一种片剂或胶囊剂型的地尔硫控释药物组合物，包含大约30至大约97重量%的亲水性聚合物、大约0.5至大约30重量%的肠溶(受pH影响的)聚合物和大约2.5至大约60重量%的地尔硫或其一种药学上可接受的盐或酯。亲水性聚合物与肠溶聚合物的比值大约为1∶1至15∶1范围。这种药物组合物以这样一种速率释放地尔硫，该速率能在对成人给药后24小时以上的时期内保持地尔硫的有效血浆浓度。
文档编号A61K47/32GK1237417SQ98126718
公开日1999年12月8日 申请日期1998年12月4日 优先权日1997年12月4日
发明者V·纳加普拉塞德, H·森 申请人:兰贝克赛实验室有限公司