专利名称：透皮治疗体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于皮肤和/或粘膜的透皮治疗体系，其由在普通基质中的至少一种固体分散体形式的活性物质及至少一种结构破坏剂(destructuring agent)和/或至少一种结构化剂(structuringagent)组成。
因此，本发明涉及一种用于改善活性物质的透皮性能的方法，该方法特别适用于生产用于皮肤和/或粘膜的透皮治疗体系(TTS)。
术语“TTS”是一种给药装置，其粘附于皮肤或粘膜等目标器官，进而使所包含的药物成分穿过目标器官在体内显示其体系活性。
术语“结构破坏剂”和“结构化剂”源于例如在下述文献中所述的水凝胶的“冰”理论Huttenrauch等(药学(Pharmazie)，40，p427，1985)。
已知用于活性物质透皮给药的组合物可采用各种形式US-A 4,777,047描述了用于透皮给药的制剂，该制剂包含在溶剂中的钙通道阻断剂和表面活性助剂如肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)或油酸乙酯。所述溶剂通常为丙二醇、亚麻酸、油醇、Solketal(2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧戊环)或二甲亚砜。
US-A 5,422,361描述了包含亲油性药物活性物质的霜剂或洗剂。用于其中的基本材料是物理和化学上均稳定的水包油乳液，该乳液中含有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、Solketal或油醇。对于Solketal和二甲亚砜而言，基本材料的最大用量为10wt％。
DE-C 43 09 830描述了一种用于向皮肤传送雌二醇的活性物质硬膏剂。活性物质硬膏剂具有一种由接触型粘合剂组成的活性物质贮存器。在接触型粘合剂的聚合物基质中存在渗透加速剂如单异亚丙基甘油(MIPG，Solketal)或单异亚丙基二甘油(MIPD)，以改善雌二醇的生物可利用性。
Akhter，S.A.等(药学及药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)36，附录，P7(1984))描述了活性物质在溶剂Solketal中的溶液，在该溶液中加入7％的油酸作为渗透增强剂。
用于透皮给药的此类剂量形式可适用于某些用途，特别是对于皮肤渗透性相对较好的那些活性物质。但是，一般说来，例如对人类而言，表皮对活性物质具有相对较低的渗透性。因而，当使用公知的制剂时，通常仅有很少的活性物质可穿透皮肤进入血液中。此外，通常还会出现皮肤不耐性，例如，会刺激皮肤，甚至会造成过敏。这种情形在甾类激素作为活性物质时尤为严重。
采用透皮给药形式的优选场合为病症、疾病、机能不足状态和类似需要，例如恶心、心衰竭/循环衰竭/激素不足及希望避孕。这些治疗要求需提供长效、均匀或适于血液水平的生理节律的活性物质。
典型的TTS可在相对较长一段时间内均匀地释放出药物物质。但是，也有对更为复杂的体系和混合类型(混合体系)已有描述。例如，D′Mello所述的TTS的实例(透皮贴剂药物传送(Transdermal Patch DrugDelivery)，Scrip report BS 750，PJB Publications Ltd.，1995)或在“Rote Liste”(出版者Bundesverband der pharmazeutischenIndustrie(BPI)，1996)中所述的实例为●尼古丁贴剂●东莨菪碱贴剂●硝酸甘油贴剂●NSAID贴剂●芬太尼贴剂●可乐定贴剂●雌二醇贴剂●雌二醇/炔诺酮贴剂
●雌二醇阴道环●硝酸异山梨酯软膏●硝酸异山梨酯透皮喷雾剂●硝酸甘油软膏业已开发出包含某些“释放激素的用于胰岛素和其它肽类活性物质的TTS。
目前公开的在各种场合下生产TTS的方法均需考虑以下事实并非所有的活性物质均可通过皮肤进行充分渗透。进而，体系的功能满意与否将决定性地取决于确定的渗透性。
按照近年来的研究结果(Ghosh T.K.，Banga，A.K.药物技术(Pharm.Technol.)，17(3月)72-96(1993)和17(4月)62-87(1993))，存在改善经皮渗透的物理、化学和生理上的可能性。使用所谓的渗透促进剂被认为具有化学可能性。这些物质可穿透皮肤并与角质层作用，而角质层是活性物质进行渗透的主要障碍。渗透促进剂减少了皮肤的阻力，因而增加了活性物质通过皮肤的通道(通量)。在大多数情形下，也存在对皮肤与载体间活性物质的分配比例的有益作用(Franz，T.J.，Tojo，K.，Shah，K.R.，Kydonieus，A.，透皮传送(Transdermal Delivery)，Kydonieus，A.(Ed.)，受控药物传递论文集(Treatise on ControlledDrug Delivery)，Marcel Dekker，Inc.，341-422(1992)；Loth，H.，临床药学的实验发现和方法(Meth.And Find.Exp.Clin.Pharmacol.)，11(3)，155-164，(1989)；Robson，D.L.，Bradford大学论文，药学研究研究生院(Postgraduate School of Studies in Pharmacy)，1988，P1-25)。
透皮通量主要发生于细胞间。这涉及将物质渗透而穿过亲油细胞结构(亲油路径)，从而，根据细胞结构的区域(参见Fartasch，M.上皮阻碍层的性质结构特征，高级药物传送综述(Advan.Drug DeliveryRev.)18(3)，273-282(1996))，影响该路径的渗透促进剂应具有三个作用位点(Barry，B.W.，受控释放杂志(J.Controlled Release)，15，237-248，(1991))，即●在极性端基的直接区域附近(区域A)；●在端其间的含水区域(区域B)；和●在类脂双层的非极性成分内(区域C)。
大多数渗透促进剂的作用位点是公知的，但对某些物质而言仍缺乏详细了解(表1)。
表1 渗透促进剂按照作用位点分类
附加作用*角蛋白原纤维**区域A(溶剂化)从表1的综述可清楚看出，区域A和C几乎独占了公知的渗透促进剂的作用位点。这些促进剂或对端基或亲油链有作用。只有乙醇被认为在端基附近的含水区域有作用。因此，可以说，除乙醇外的公知渗透促进剂均特别对亲油区域有特别作用，并促进亲油通量。
另一方面，众所周知，亲油区域的变化与皮肤状况的严重损伤有关。这些损伤从发干和发脆扩展到开裂、严重刺激、发红、湿疹(exzema)和类似的皮肤损伤。这种情形同样适用于乙醇，因而，经皮给药时，对其浓度必须进行限制。此外，乙醇还存在易于蒸发的缺点，会发生超饱和现象，该缺陷以后再作解释。
然而，众所周知，通量可通过两种路径，即前已述及的非极性路径和孔扩散路径(极性路径)(Yamashita，F.，Bando，H.，Koyama，Y.，Kitagawa，S.，Takakura，Y.，Hashida，M.，“基于在角质层中采用极性和非极性的两层扩散模型对皮肤渗透增强的体内和体外分析，药理学研究(Pharm.Res.)11，185-191(1994))。
两种通量的总和由方程1获得J＝JL+JP(方程1)其中J为总通量，JL为亲油通量，JP为孔通量。
亲油通量通常是主要的。因而，皮肤几乎难以渗透，特别是对亲油性药物更是如此，其主要原因是，用于孔通量的孔面积的比例较小，以及孔尺寸较小(0.38-1.58nm)。
为了改善孔通量，业已提出使用一种具有高透皮渗透性的溶剂(Hatanaka，T.，Manabe，E.，Sugibayashi，K.，Morimoto，Y.，流体动力孔理论在药物的透皮吸收中的应用，药理学研究(Pharm.Res.)11，654-658(1994))。该文献作者假定溶解于所述溶剂中的活性物质以这种方式转移通过皮肤是可能的。其以ANP及硝酸异山梨酯(ISDN)为活性物质作为实例，但是，因所述药物主要通过亲油路径扩散，该方法并未成功。
目前公知的用于生产透皮药物形式的方法所表现出的主要缺点是，具有一定程度的亲水性的特定活性物质如某些激素仅以不充分的程度穿过皮肤。例如，业已表明，如果使激素透皮吸收至足够的程度，则睾酮硬膏必须施加至阴囊上。在由Hatanaka，T.，Manabe，E.，Sugibayashi，K.，Morimoto，Y.提出的采用适宜的溶剂来改善孔通量的方法表现出了希望，但仅可达到相对较低的通量，并未能证实活性物质是否跟随溶剂流动。在ISDN的情形中，该方法也失败了，其原因在于，物质自身更好地渗透通过皮肤，与采用ANP作为加速剂的情形相比，要好10倍。
US-A-4,379,454描述了活性物质通量(雌二醇)对增强剂通量(乙醇)的依赖性。在该情形下发现，增加乙醇渗透速率同时增加雌二醇的渗透。但不足之处是，长期使用时，乙醇会刺激皮肤层。
因而，本发明的目的是，提供一种克服上述现有技术缺陷的TTS。
本发明的目的是，提供一种用于透皮给药的组合物，与公知的组合物相比，特别是涉及某些活性物质如甾族试剂或性激素渗透能力方面得到改善。进而，本发明试图避免可能出现的缺点，特别是在采用公知的制剂如霜剂或洗剂的透皮给药体系(TTS)时出现的皮肤刺激。
本发明的目的可通过生产应用于皮肤和/或粘膜上的透皮治疗体系实现，所述体系由在普通基质中的至少一种固体分散体形式的活性物质及至少一种结构破坏剂和/或至少一种结构化剂组成。
本发明的透皮治疗体系，其优选特征在于，固体分散体为活性物质在惰性载体物质中的分子分散体。
本发明的惰性载体物质选自公知用于固体分散体的惰性载体，如蔗糖、乳糖、琥珀酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、脲、甘露醇、甘露糖或其混合物。
本发明的结构破坏剂选自羧酰胺类，如脲、烟酰胺、琥珀酰胺、甲基乙酰胺、乙基乙酰胺或其混合物。
本发明的透皮治疗体系的松驰时间优选大于120ms，更优选大于150ms。
本发明的结构化剂选自多元醇，如甘油、乙二醇、丙二醇，还选自糖醇，如山梨糖醇和/或选自糖，如蔗糖或葡萄糖或其混合物。
在此情形下的松驰时间优选小于119ms，更优选小于80ms。
组分(结构破坏剂/结构化剂)的适宜比例对于有效地进行透皮释放是特别有利的。
本发明的结构破坏剂/结构化剂的比例为10∶1至1∶10，优选为2∶1至1∶2。
所采用的结构破坏剂为一种破坏水的结构以使松驰时间大于120ms，优选大于150ms的物质。较长的松驰时间说明游离水的迁移率较大，因而，可用于溶解和扩散过程。
所采用的结构化剂为增强水的结构以使松驰时间小于120ms，优选小于80ms的物质。较短的松驰时间说明游离水的迁移率减小，因而，不再用于溶解和扩散过程。
所述事实通过对选定的结构破坏剂和结构化剂的T2松驰时间的研究清楚地显现出来(表2)。表2 对选定的结构破坏剂和结构化剂的T2松驰时间(浓度0.5mol/l
两种物质的适宜比例可根据对睾酮和其它甾类激素的大量测试得到。从实验结果令人惊奇地发现，如果不仅是水的结构被破坏，同时，更多的活性物质可通过采用活性物质在制剂中的固体分散体而溶解和扩散，则可实现透皮通量的额外增加。
采用本发明的透皮治疗体系可实现对透皮通量的显著改善。本发明的值为常规TTS 1.4倍。
如果为了治疗需要需对通量进行精确调整，本发明可同时使用适宜比例的结构破坏剂和结构化剂来实现此要求。
本发明也提供了一种用于透皮给药的组合物，其包含至少大于10wt％且小于90wt％的下式1的渗透增强剂
其中，R1和R2相同或不同，它们选自C1至C6烷基，特别是选择性支化的饱和C1至C3烷基，R3选自羟基-(C1至C6)烷基，特别是羟基-(C1至C4)烷基，而且组合物还包含至少一种活性物质或其可药用盐和另一种亲油性渗透增强剂。
此外，本发明提供了另一种用于透皮给药的组合物。该组合物包含一种如上式1的渗透增强剂，其中，R1、R2和R3定义如前，还包含至少一种活性物质或其可药用盐和另一种除油酸之外的亲油性渗透增强剂，通过测量吸水容量测得其亲油性为0-1.4wt％，优选0.001-0.330wt％，更优选0.34-1.400wt％。
因此，本发明涉及一种用于透皮给药的组合物，其包含至少大于10wt％且小于90wt％的下式1的渗透增强剂
其中，R1和R2相同或不同，它们选自C1至C6烷基，特别是选择性支化的饱和C1至C4烷基，R3选自羟基-(C1至C6)烷基，特别是羟基-(C1至C4)烷基，而且组合物还包含至少一种药物活性物质或其可药用盐和另一种亲油性渗透增强剂。
本发明也涉及一种用于透皮给药的组合物，其包含下式1的渗透增强剂
其中，R1和R2相同或不同，它们选自C1至C6烷基，特别是选择性支化的饱和C1至C4烷基，R3选自羟基-(C1至C6)烷基，特别是羟基-(C1至C4)烷基，而且组合物还包含至少一种药物活性物质或其可药用盐和另一种除油酸之外的亲油性渗透增强剂，通过测量吸水容量测得其亲油性为0-1.4wt％，优选0.001-0.330wt％，更优选0.34-1.400wt％。
一种优选的组合物是，其中，式1的渗透增强剂的含量为大于10至50wt％，优选大于10至25wt％，更优选15-25wt％。
同样优选的组合物是，其中，式1的渗透增强剂为Solketal(2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧戊环)。
进一步优选的组合物为还包含接触型粘合剂的组合物，优选接触型粘合剂基于包含(共)聚合物的混合物，所述(共)聚合物基于选自下述物质的成分(甲基)丙烯酸C1至C6烷基酯、(甲基)丙烯酸C1至C5羟基烷基酯，特别是包含一种基于含下述(共)聚合物的混合物的接触型粘合剂，所述(共)聚合物基于选自下述物质的成分乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸和丙烯酸甲酯。
还优选的组合物是，其中，其它亲油性渗透增强剂选自具有10至30个碳原子的饱和烃、具有10至30个碳原子的选择性不饱和脂肪醇、具有8至30个碳原子的饱和或不饱和的一元或多元脂肪酸和其与具有10至30个碳原子的选择性不饱和脂肪醇的酯，以及具有含8至22个碳原子，优选5至12个碳原子的脂肪酸残基的三酰基甘油酯(triacylglyceride)。
特别优选的化合物是，其中，其它亲油性渗透增强剂选自二辛基环己烷、十二烷醇、2-辛基十二烷醇、2-己基十二烷醇、油醇、月桂酸、油酸、棕榈酸、二辛基醚、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、异壬酸鲸蜡酯(cetearyl isononanoate)、癸酸、癸酸(C1至C20)烷基酯、油酸(C1至C20)烷基酯，特别是油酸癸酯、油酸油醇酯、二十二烯酸(C1至C20)烷基酯。
更特别优选的组合物是，其中，其它亲油性渗透增强剂为油酸乙酯。
更优选的组合物是，其中，其它亲油性渗透增强剂的含量为至少2wt％，优选5至15wt％。
特别优选的组合物是，其中，存在另一种亲水性渗透增强剂，该渗透增强剂优选在水中的溶解度至少为5wt％。
特别优选的组合物是，其中，其它亲水性渗透增强剂选自酰胺、聚乙二醇、乙二醇、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物的聚合物，特别是烟酰胺或脲。
非常优选的组合物是，其中，其它亲水性渗透增强剂的含量为1至10wt％，优选2至5wt％。
进一步优选的组合物是，其中，活性物质为亲油性活性物质，特别是甾族试剂。
特别优选的组合物是，其中，甾族试剂为甾类激素，特别选自于皮质甾类、性激素，优选雌激素、促孕激素、雄激素，特别是选自睾酮、雌二醇和其衍生物，特别优选睾酮、雌二醇、乙炔基雌二醇和炔诺酮乙酸酯。
还优选的组合物是，其中，组合物包含至少为饱和溶液的活性物质，优选为超饱和溶液。
在本发明透皮治疗体系中的活性物质可根据需要进行实际选择。本发明优选的活性物质选自激素、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗生素、细胞抑制剂、利尿剂、胃肠剂、心血管剂、神经药物或其混合物。
激素是特别优选的，尤其是性激素，如睾酮、雌二醇、雌三醇、炔诺酮、双烯雌酚(dienogest)或其混合物。
本发明的透皮治疗体系可通过简单的方法制得。这些方法基本上基于公知的制药技术。原则上，所述方法避免采用所有精确的构造技术或特殊涂敷技术。所述方法提供了改善亲水药物通过皮肤的渗透性的药物形式。
进而，本发明的活性物质以固体分散体形式使用。相应分散体的制备方法例如参见DE-A 44 02 462。
本发明还涉及用于透皮给药的装置，其包含如上所述本发明的组合物。
所述透皮给药装置特别优选包含乳剂、软膏剂、霜剂、洗剂或透皮治疗体系(TTS)。
特别优选的TTS具有选择性的可分离保护层(1)，至少一层接触型粘合剂基质层，特别是含接触型粘合剂的底层(2)，和含接触型粘合剂的皮层(3)，另一个中间层(4)和选择性的活性物质和/或水蒸气不可渗透的衬垫层(backing layer)(5)。
特别优选的TTS是，其中，底层(2)和皮层(3)在所有侧面突出中间层(4)。
同样优选的TTS是，其中，组合物适当分布存在于在三个隔层中，即含接触型粘合剂的底层(2)、含接触型粘合剂的皮层(3)和其它中间层(4)。
本发明中透皮治疗体系的基质为片状粘合剂材料，硬膏剂、贴剂、凝胶、软膏剂、霜剂、乳剂、擦剂、涂剂或浸胶布。
因此，本发明不仅涉及已知的片状粘合剂材料(硬膏剂、贴剂)，而且涉及凝胶、软膏剂、霜剂、乳剂、擦剂、涂剂、浸胶布和类似的透皮给治疗体系的给药装置，只要它们可粘附于皮肤或粘膜目标器官。
本发明进一步涉及生产本发明上述TTS的方法，该方法包括下述步骤生产第一层压片，包括生产包含至少一种活性物质和选择性可交联接触型粘合剂的第一种混合物，将其涂至保护层(1)载体材料上，生产第二层压片，包括将第一种混合物涂加衬垫层(5)载体材料上，用优选为无纺布的另一种载体材料冲压一盘片，将其涂加到第一种层压片上，将包含式1渗透增强剂和其它亲油渗透增强剂的第二种混合物涂加到其它载体材料上，将第二层压片层压于其上，从而形成单个的TTS。
TTS的生产方法基于公知的用于这些体系的制药技术，因而，所述生产方法可在常规用于此目的的制药工厂中生产，无需采取特殊措施。
最后，本发明涉及一种由上述方法生产的用于替换治疗(replacement therapy)，特别是激素替换治疗的产品。
优选的产品为用于性腺机能减退、贫血、先天性血管神经性水肿、阳萎、不育症或避孕的产品。
通过下述实施例对本发明进行更详细的描述。研究方法1在改进的PRANZ容器(Hansen-Research)中对适宜的药物物质通过切除的母牛乳皮肤(厚度1.2mm)的透皮渗透进行了研究。在试验开始时，所采用的载体被引入容器的供体区室，在56小时期间，渗透的活性物质的重量m可这样确定，即在时间t为8、24、32、48和56小时之后，完全除去和替换受体区室，通过UV或荧光光谱进行检测及用HPLC分离。在时间段24h≤t≤56h内m/t分布图进行线性化，由回归直线的斜率计算体外通量J。实施例10.5％睾酮水凝胶采用下述水凝胶睾酮 0.500gCarbopol9340.500g三乙醇胺 0.500g乙醇96％ 46.875g纯化水(aqua purificata) 加至100.000g表3列出的结构破坏剂/结构化剂以适宜的比例加至水凝胶中，水含量适当减少了。
表3还表示出了水凝胶的透皮体外通量值J、标准偏差S和在结构破坏剂/结构化剂存在下相应的增强因子。
表3含和不含结构破坏剂/结构化剂的睾酮水凝胶的通量J和增强因子FE<
通量J在3.1±1.1μg/cm2*h与11.8±2.4μg/cm2*h之间。加入结构破坏剂/结构化剂的增强因子为1.75至3.8。因而，可以看出，活性物质的体外通量可通过加入固体分散体的结构破坏剂和/或结构化剂而增大。两种“增强剂”的组合额外增加了通量。实施例24％雌二醇霜剂采用下述霜剂雌二醇 4.000g防腐剂 0.025g丙二醇 2.000g硅油 2.000g单硬脂酸甘油酯，半乳化 5.000g三酸甘油酯，中等链长 5.000g类脂相 35.200g纯化水 46.775g表4列出的结构破坏剂/结构化剂以适宜的比例加至水凝胶中，水含量适当减少了。
表4还表示出了霜剂的透皮体外通量值J、标准偏差S和无结构破坏剂/结构化剂存在下相应的增强因子FE。
表4含和不含结构破坏剂/结构化剂的雌二醇霜剂的通量J和增强因子FE
通量J在0.184±0.023μg/cm2*h与0.508±0.060μg/cm2*h之间。加入结构破坏剂/结构化剂的增强因子为2.76。因而，可以看出，活性物质的体外通量可通过加入结构破坏剂而增大。实施例30.5％双烯雌酚采用下述水凝胶双烯雌酚 0.500gCarbopol934 0.500g三乙醇胺 0.500g乙醇96％ 46.875g纯化水(aqua purificata) 加至100.000g表5列出的结构破坏剂/结构化剂以适宜的比例加至水凝胶中，水含量适当减少了。
表4还表示出了水凝胶的透皮体外通量值J、标准偏差S和在结构破坏剂/结构化剂存在下相应的增强因子FE。
表5含和不含结构破坏剂/结构化剂的双烯雌酚水凝胶的通量J和增强因子FE
通量J在1.38±0.27μg/cm2*h与1.97±0.26μg/cm2*h之间。加入结构破坏剂/结构化剂的增强因子为1.43。因而，可以看出，活性物质的体外通量可通过加入带有活性物质且为固体分散体形式的结构破坏剂和/或结构化剂而增大。研究方法2研究方案进行以睾酮TTS为其中一变量(one arm)的开放式随机的三变量(three arms)交叉研究。这种TTS在24小时内会以受控方式释放2.5mg的睾酮。所选择的受验者为年龄在20-65岁的9位经绝后或绝经期妇女。
睾酮TTS在时间t0时涂至前臂上，在24小时后除去。在限定的时间时抽取血清，通过RIA对睾酮浓度进行分析。最后的样品是在除去TTS后24小时时抽取的。实施例4所研究的睾酮TTS具有表6所示的组成。
表6睾酮TTS的组成
图1表示出了在48小时内在试验受验者(n＝8)中睾酮的平均血清浓度。血清浓度范围为1小时后0.01ng/ml至16小时后1.25ng/ml。
在约2小时的短暂迟延时间后，血清浓度显著增加，在12小时后，该浓度值仍在约1ng/ml以上的区域中为稳定常数。在涂加TTS24小时后，血清水平相对较陡地倾斜下降。这意味着，在约24小时后，大多数的睾酮已扩散出TTS并渗透通过皮肤。研究方法3研究方案进行具有“单剂量”给药的开放式随机的三变量交叉研究。三变量为三种雌三醇霜剂，它们具有相同的基底部分，不同之处在于活性物质的剂量不同。试图建立在透皮给药后雌三醇的生物可利用性。所选择的受验者为9位经绝后妇女。适宜的雌三醇霜剂在时间t0时涂至前臂上，在24小时时间内，在限定的时间时抽取血清，通过RIA对雌三醇浓度进行分析。最后的样品是在涂敷霜剂后24小时时抽取的。实施例5所研究的霜剂的组成汇集于表8中。
表8雌三醇霜剂1、3、和10的组成
<p>图2示出了在24小时内在试验受验者(n＝8)的血清中的平均雌三醇浓度。血清浓度范围为0小时后1.09pg/ml至24小时后222.04pg/ml(这里指的是雌三醇霜剂10)。
在约10-12小时的迟延时间后，血清浓度显著增加。其中，雌三醇霜剂10最高，而雌三醇1最低。血清浓度明显依赖于浓度和剂量。由于血清浓度在用所有三种霜剂涂敷后在长达24小时时继续升高，可以预期血清浓度还会升高。研究方法4为了检测结构破坏剂的作用原理，在Bruker Biospec 47/40(Fraunhofer Institut fur Biomedizinische Technik，D-St.Ingbert)中进行NMR实验。场强度为4.7T。从可靠性出发，在每一种情形下的每一次实验中(重复时间1.5s)，对受验者中指的末梢指骨同时记录三个相互相邻的冠状切片。对切片(Hermite脉冲，持续1ms)以时间间隔8ms记录8个回波图象，至得到24个图象。选定切片的厚度为2mm。对每一种图象以覆盖3cm范围的256*256像素记录。这保证在图象平面中分辨率为120μm。TOMIKON软件用于进行分析。实施例6具有0.5mol/kg烟酰的水凝胶通过施用于受验者，将具有本发明原理(参看实施例1)的凝胶与无添加剂的凝胶进行比较(考虑到与医药产品法律方法的原因，采用无活性物质的凝胶)。
研究结果表明1、根据本发明的原理，质子自旋密度对水有作用(可能在区域B)；2、根据本发明的原理，T2松驰时间对皮肤的外层有不同的作用。
在对水凝胶乙醇溶液进行的体外研究中，未加入烟酰胺，发现T2值为46.4ms。加入1M的烟酰胺使得T2值为61.2ms，而采用HSP技术(活性物质和乳糖的固体分散体)加入烟酰胺的水凝胶可使T2值缩短为34.0ms。
概括说来，研究结果可总结为结构破坏剂使游离水可利用来溶解和扩散。进而，在每种情形下，可根据需要，通过结构破坏剂的性能和/或浓度和/或通过非常精确地混合一种结构化剂而调节该过程的程度。
如果活性物质为固体分散体的形式，则活性物质可迅速地溶解并扩散进入游离水中。研究方法5研究方案进行以睾酮TTS为其中一变量进行开放式随机的四变量交叉研究。这种TTS在24小时内会以受控方式释放3.5mg的睾酮。所选择的受验者为年龄在20-65岁的8位经绝后或绝经期妇女。
睾酮TTS在时间t0时涂至前臂上，在24小时后除去。在限定的时间时抽血，通过RIA对血清睾酮浓度进行分析。最后的血样是在除去TTS后10小时时抽取的。实施例7所研究的睾酮TTS具有表9所示组成。
表9睾酮TTS的组成
<p>表10中汇编了在睾酮TTS中平均血清睾酮浓度。
表10血清睾酮浓度c和睾酮TTS作为时间t的函数
图3示出了在34小时内睾酮的平均血清浓度(n＝8)。血清浓度范围为1.5小时后0.04ng/ml至16小时后2.20ng/ml。在约2小时的短暂迟延时间后，血清浓度显著增加，在20小时后，该浓度值仍在约1ng/ml以上的区域中。在涂加TTS24小时后，在除去TTS的同时，血清水平显示出连续倾斜下降。
权利要求
1.一种用于皮肤和/或粘膜上的透皮治疗体系，所述体系由在普通基质中的至少一种固体分散体形式的活性物质及至少一种结构破坏剂和/或至少一种结构化剂组成。
2.根据权利要求1的的透皮治疗体系，其特征在于，固体分散体为活性物质在惰性载体物质中的分子分散体。
3.根据权利要求2的透皮治疗体系，其特征在于，惰性载体物质选自公知用于固体分散体的惰性载体，如蔗糖、乳糖、琥珀酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、脲、甘露醇、甘露糖或其混合物。
4.根据权利要求1-3任一项的透皮治疗体系，其特征在于，结构破坏剂选自羧酰胺类，如脲、烟酰胺、琥珀酰胺、甲基乙酰胺、乙基乙酰胺或其混合物。
5.根据权利要求4的透皮治疗体系，其特征在于，松驰时间大于120ms，优选大于150ms。
6.根据权利要求1-5任一项的透皮治疗体系，其特征在于，结构化剂选自多元醇类，如甘油、乙二醇、丙二醇，还选自糖醇，如山梨糖醇和/或选自糖，如蔗糖或葡萄糖或其混合物。
7.根据权利要求6的透皮治疗体系，其特征在于，松驰时间小于119ms，优选小于80ms。
8.根据前述任一项权利要求的透皮治疗体系，其特征在于，结构破坏剂/结构化剂的比例为10∶1至1∶10。
9.根据权利要求8的透皮治疗体系，其特征在于，结构破坏剂/结构化剂的比例为2∶1至1∶2。
10.根据前述任一项权利要求的透皮治疗体系，其特征在于，活性物质选自激素、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗生素、细胞抑制剂、利尿剂、胃肠剂、心血管剂、神经药物或其混合物。
11.根据权利要求10的透皮治疗体系，其特征在于，活性物质选自激素，如睾酮、雌二醇、雌三醇、炔诺酮、双烯雌酚或其混合物。
12.根据权利要求1-11任一项的透皮治疗体系，其特征在于，基质为片状粘合剂材料、硬膏剂、贴剂、凝胶、软膏剂、霜剂、乳剂、擦剂、涂剂或浸胶布。
13.一种用于透皮给药的组合物，其包含至少大于10wt％且小于90wt％的下式1的渗透增强剂
其中，R1和R2相同或不同，它们选自C1至C6烷基，特别是选择性支化的饱和C1至C4烷基，R3选自羟基-(C1至C6)烷基，特别是羟基-(C1至C4)烷基，而且组合物还包含至少一种药物活性物质或其可药用盐和另一种亲油性渗透增强剂。
14.一种用于透皮给药的组合物，其包含下式1的渗透增强剂
其中，R1和R2相同或不同，它们选自C1至C6烷基，特别是选择性支化的饱和C1至C4烷基，R3选自羟基-(C1至C6)烷基，特别是羟基-(C1至C4)烷基，而且组合物还包含至少一种药物活性物质或其可药用盐和另一种除油酸之外的亲油性渗透增强剂，通过测量吸水容量测得其亲油性为0-1.4wt％，优选0.001-0.330wt％，更优选0.34-1.400wt％。
15.根据权利要求13或14的组合物，其中，式1的渗透增强剂的含量为大于10至50wt％，优选大于10至25wt％，更优选15-25wt％。
16.根据权利要求13或15的组合物，其中，式1的渗透增强剂为Solketal(2，2-二甲基-4-羟甲基-1，3-二氧戊环)。
17.根据权利要求13至16任一项的组合物，其中，进一步包含接触型粘合剂，优选接触型粘合剂基于包含(共)聚合物的混合物，所述(共)聚合物基于选自下述物质的成分(甲基)丙烯酸C1至C6烷基酯、(甲基)丙烯酸C1至C5羟基烷基酯，特别是包含一种基于含下述(共)聚合物的混合物的接触型粘合剂，所述(共)聚合物基于选自下述物质的成分乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸和丙烯酸甲酯。
18.根据权利要求13至17任一项的组合物，其中，其它亲油性渗透增强剂选自具有10至30个碳原子的饱和烃、具有10至30个碳原子的选择性不饱和脂肪醇、具有8至30个碳原子的饱和或不饱和的一元或多元脂肪酸和其与具有10至30个碳原子的选择性不饱和脂肪醇的酯，以及具有含8至22个碳原子，优选5至12个碳原子的脂肪酸残基的三酰基甘油酯。
19.根据权利要求18的组合物，其中，其它亲油性渗透增强剂选自二辛基环己烷、十二烷醇、2-辛基十二烷醇、2-己基十二烷醇、油醇、月桂酸、油酸、棕榈酸、二辛基醚、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、异壬酸鲸蜡酯、癸酸、癸酸(C1至C20)烷基酯、油酸(C1至C20)烷基酯，特别是油酸癸酯、油酸油醇酯、二十二烯酸(C1至C20)烷基酯。
20.根据权利要求19的组合物，其中，其它亲油性渗透增强剂为油酸乙酯。
21.根据权利要求13-20任一项的组合物，其中，其它亲油性渗透增强剂的含量为至少2wt％，优选5至15wt％。
22.根据权利要求13-21任一项的组合物，其中，存在另一种亲水性渗透增强剂，优选其在水中的溶解度至少为5wt％。
23.根据权利要求22的组合物，其中，其它亲水性渗透增强剂选自酰胺、聚乙二醇、乙二醇、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物的聚合物，特别是烟酰胺或脲。
24.根据权利要求22-23任一项的组合物，其中，其它亲水性渗透增强剂的含量为1至10wt％，优选2至5wt％。
25.根据权利要求13-24任一项的组合物，其中，活性物质为亲油性活性物质，特别是甾族试剂。
26.根据权利要求25的组合物，其中，甾族试剂为甾类激素，特别选自于皮质甾类、性激素，优选雌激素、促孕激素、雄激素，特别是选自睾酮、雌二醇和其衍生物，特别优选睾酮、雌二醇、乙炔基雌二醇和炔诺酮乙酸酯。
27.根据权利要求13-26任一项的组合物，其中，组合物包含至少为饱和溶液的活性物质，优选为超饱和溶液。
28.用于透皮给药的装置，其包含权利要求13-27所述的组合物。
29.根据权利要求28的装置，其特征在于，所述装置为乳剂、软膏剂、霜剂、洗剂或透皮治疗体系(TTS)。
30.根据权利要求28的TTS，其具有选择性的可分离保护层，至少一层接触型粘合剂基质层，特别是含接触型粘合剂的底层，和含接触型粘合剂的皮层，另一个中间层和选择性的活性物质和/或水蒸气不可渗透的衬垫层。
31.根据权利要求30的TTS，其特征在于，底层和皮层在所有侧面突出中间层。
32.根据权利要求30或31的TTS，其特征在于，按照权利要求13-27任一项的组合物分布在三个隔层中，即含接触型粘合剂的底层、含接触型粘合剂的皮层和其它中间层。
33.用于生产权利要求30-32的TTS的方法，该方法包括下述步骤生产第一层压片，包括生产包含至少一种活性物质和选择性可交联接触型粘合剂的第一种混合物，将其涂至保护层载体材料上，生产第二层压片，包括将第一种混合物涂加到衬垫层载体材料上，用优选为无纺布的另一种载体材料冲压成一盘片，并将其涂加到第一种层压片，将包含式1渗透增强剂和其它亲油渗透增强剂的第二种混合物涂加到其它载体材料上，将第二层压片层压于其上，从而形成单个的TTS。
34.根据权利要求13-32任一项的产品用于替换治疗，特别是激素替换治疗。
35.根据权利要求34的产，品用于性腺机能减退、贫血、先天性血管神经性水肿、阳萎、不育症或避孕。
全文摘要
本发明涉及一种用于皮肤和/或粘膜上的透皮治疗体系,所述体系由在普通基质中的至少一种固体分散体形式的活性物质及至少一种结构破坏剂和/或至少一种结构化剂组成。
文档编号A61K47/18GK1249679SQ98803107
公开日2000年4月5日 申请日期1998年1月13日 优先权日1997年1月13日
发明者米夏埃尔·迪特根, 扎比内·弗里克, 克里斯托夫·弗尔克尔, 卡特林·阿伦斯, 哈根·格雷克, 凯·克普克 申请人:耶拿制药两合公司, Lts洛曼医疗系统有限责任公司