专利名称：医用气雾剂产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用气雾剂产品，具体地说，涉及含适合吸入用药的孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-16-17-缩醛-21酯的医用产品。
GB-2247680公开了孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-16-17-缩醛-21酯及它们在治疗炎症中的应用。
这些化合物具有如下结构通式
式中，R1为2-丙基、1-丁基、2-丁基、环己基或苯基；R2为乙酰基或异丁酰基。
赛克索奈德(Ciclesonide)是具有式(I)结构的11β，16α，17，21-四羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，其16和17位的羟基与环己甲醛形成环状缩醛，21位羟基已形成为异丁酸酯，但在赛克索奈德的该结构式(I)中，没有氟原子，R1是环己基，R2是异丁酰基。该化合物已经过止喘评估，药物动力学研究结果显示，它可用于吸入剂。赛克索奈德在口服后仅被以中等水平吸收，全身活性低。药物在肺中的浓度大，被肝氧化酶代谢的水平非常高，使得其血浆半衰期低。赛克索奈德的全身活性比布得索奈德(budesonide)低3倍，但抗炎活性高于布得索奈德。
GB-2247680提出了一种用于将赛克索奈德以经口和经鼻吸入形式给药的具体的加压的气雾剂。所公开的气雾剂由呈微粉化的颗粒悬浮液形式的赛克索奈德、脱水山梨糖醇三油酸酯表面活性剂及以下3种CFC抛射剂的混合物组成三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氯二氟甲烷。然而，这些CFC抛射剂目前被认为会引起同温层臭氧降解，需要提供一种使用被称为“对臭氧友好的”抛射剂的医用气雾剂。
被认为与常用的含氯氟烃相比对臭氧的损耗作用最小的一类抛射剂是含氟烃，许多使用这些抛射剂体系的医用气雾剂例如在EP 0372777、WO 91/04011、WO 91/11173、WO 91/11495、WO 91/14422/WO 93/11743和EP-0553298中有揭示。这些应用均涉及用于给药的加压气雾剂的制备和寻求克服与使用这新的一类抛射剂相关的问题，尤其是与制备的药学制剂相关的稳定性问题。这些应用提出了例如加入一种或多种辅剂〔如醇、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化和非氟化的表面活性剂、羧酸、聚乙氧基酯等)的方案。
然而，尽管有配制用于气雾剂的药物的各种方案，在试图开发物理和化学稳定的无CFC的能可靠地释放准确剂量的具有合适粒径范围的药物的制剂时仍会经常遇到许多严重困难和不确定性。尤其是需要一种含赛克索奈德(或类似分子)的无CFC的化学和物理稳定的、适合向患者呼吸系统给药的医用气雾剂产品。
现已惊奇地发现，比现有技术的将赛克索奈德配制成悬浮液的方案更好的是，赛克索奈德可非常有利地配制成含有含氟烃抛射剂的物理和化学稳定的溶液型制剂。根据本发明，提供一种含治疗有效量的下式化合物、含氟烃抛射剂和使式(I)化合物增溶的有效量的共溶剂的药学组合物
式中，R1为1-丁基、2-丁基、环己基或苯基，R2为乙酰基或异丁酰基。
视需要，该药学组合物还可含表面活性剂。较好的是，抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和它们的混合物，共溶剂是乙醇。
式(I)化合物最好是赛克索奈德，其浓度一般为1-8mg/ml，最好是1-5mg/ml。
制剂一般含3-25重量％(较好的是5-20重量％，最好是7-12重量％)的乙醇。
抛射剂最好包括含氟烷烃，尤其是Propellant 134a、Propellant 227或它们的混合物(通常约为50∶50w/w)。更好的是，使用Propellant 134a作为抛射剂。
制剂可含表面活性剂，但最好不用表面活性剂。制剂最好不用其它赋形剂。
较好的是，制剂由1-5mg/ml赛克索奈德、8重量％乙醇和Propellant 134a组成。
制剂可用以下方法制备往气雾剂瓶中加入需要量的药物，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与乙醇的掺合物通过阀门导入。将瓶放置在超声波浴中以确保药物增溶。
或者，可用以下方法制备制剂用乙醇制备药物浓缩物，将该浓缩物加入到配料容器中的预冷过的抛射剂中。将所得制剂装入瓶中。
制剂可装入塑料、金属或玻璃瓶中。合适的塑料材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯，优选的金属是铝。
瓶装有计量剂量配料阀(例如，每开动一次配料50μl)。合适的计量剂量配料阀包括具有垫环的阀箍和与阀杆相连的用于将气雾剂瓶与所穿过的孔接合的环形垫圈；计量罐，该计量罐具有界定外型的罐壁、在内部的计量室、进料口、进料端和出口端；细长的阀杆，该阀杆具有装料通路、装料端、出料端和出料口；其中，计量罐的出口端与阀箍密封接合，阀杆出料端穿过阀箍口和计量罐出口端两者，与阀箍可滑动地密封接合。
其中，阀杆装料端穿过计量罐进料口并与其可滑动地接合，瓶形卸载器包围着计量罐和细长阀杆的装料端并将通路界定在计量罐与瓶形卸载器之间，使计量罐进料口可与气雾剂瓶互通。
其中，阀杆可在伸出的封闭位置与压下的开启位置之间移动，在封闭位置中，阀杆的装料通路通过进料口使计量室的内部与外部之间可开通，计量罐出口端是封闭的，在压下的开启位置中(其中，计量罐进料口与阀杆装料端密封接合)阀杆出料口使计量室的内部与外部之间可开通。
合适的阀在市场上有售，其商品名是SPRAYMISER。
下面结合附图对本发明进行描述，其中
图1表示适用于本发明的计量剂量配料阀的横截面，图2表示与本发明的装有计量剂量配料阀的气雾剂瓶适配的适配器的纵向横截面，图3表示图2所示适配器的正面图，图4表示图2所示X区域的详图。
图1所示阀包括阀箍(2)和与阀箍相连的用于接合气雾剂瓶的环形垫圈(4)。环形垫圈(4)可适宜地由乙烯-丁烯共聚物(例如Union Carbide公司生产的商品名为FLEXOMER GERS 1085NT的共聚物)构成。
计量罐(6)具有界定计量室(8)的罐壁，计量室(8)具有与罐密封件(10)相连的进料端和与隔膜(12)相连的出口端。细长的阀杆(14)具有装料通路(16)，出料端(18)和出料口(20)从阀箍和计量室伸出，但与隔膜(12)和罐密封件(10)密封接合。
罐密封件和隔膜可适宜地由丁二烯-丙烯腈共聚物(例如American Gasket &Rubber公司生产的DB-218型)构成。
瓶形卸载器(22)包围着计量罐(6)和阀杆，这样，将毛细管通路(24)界定在计量罐与瓶形卸载器之间，使气雾剂能从气雾剂瓶通向计量室进料端。
阀杆(14)可在伸出的封闭位置与压下的开启位置之间移动，在封闭位置中，阀杆的装料通路(16)通过进料口使计量室的内部与外部之间可开通，计量罐出口端是封闭的，在压下的开启位置中(在那里，计量罐进料口与阀杆装料端密封接合)阀杆出料口使计量室的内部与外部开通。阀杆(14)由于弹簧(15)而偏向伸出的封闭位置。
图2至4举例说明用于装有适用于本发明的配料阀的气雾剂瓶的挤压-呼吸式适配器。适配器包括器体部分(30)和嘴口(32)。在器体部分(30)内有许多翼片(34)，其作用是将气雾剂瓶(未标出)定位和固定于正确的位置。计量剂量配料阀的细长阀杆的配料端位于喷嘴块(36)内。适配器由聚丙烯或高密度聚乙烯制成。然而，为确保阀杆(14)与中心孔(38)之间密封良好，优选高密度聚乙烯。
如图4所示，喷嘴块(36)包括具有向外展开的开口(40)以与阀杆适配的中心孔(38)。插入阀杆，直至其触到突起(40)。使用时，患者将嘴口插入嘴中，边按压气雾剂瓶的底部边吸入。细长阀杆与计量罐之间的相对移动使出料口进入计量罐，由此将里面的气雾剂在压力下通过细长阀杆的出料端送入喷嘴块(36)中的空腔(44)并从孔(46)射出。大量的可吸入大小的滴珠从孔(46)冲向嘴口(32)供患者吸入。
业已发现，孔(46)的尺寸对从适配器送入的制剂的可吸入部分有明显的影响。孔(46)的喷射长度“1”和直径“d”均影响制剂对肺的给药。这经常用使用Andersen氏阶式撞击取样器的“体外”试验进行评估(例如，在美国药典有描述)。Andersen氏可吸入剂量的定义是，由吸入器的单次启动而送向撞击取样器的第3至第7板及滤器的药物重量。最佳尺寸还取决于所配发的具体制剂。一般而言，药剂输送量随着孔径“d”和喷射长度“1”的增加而增加。然而，Andersen氏可吸入剂量随着孔径“d”的减小而增加。
喷嘴孔具体尺寸的选择可对于每次启动阀门可输送200μg赛克索奈德的产品，使其Andersen氏可吸入剂量达到120μg以上而不会显著减损药物输送量。由此，患者有可能获得到达肺的配送药物的比例比通常的更高的好处而药物不会将致动器阻塞或落下的药物达不到规定的条件。
对于含5-10重量％(尤其是8重量％)乙醇的制剂，业已发现，好的可吸入剂量可由0.20-0.33mm之间(最好约为0.28mm)的孔径“d”和0.30-0.60mm之间(最好是0.50mm)的喷射长度“1”而到达。
下面通过实施例对本发明作举例说明在各实施例中，乙醇/抛射剂掺合物中的乙醇百分比示于括号中。
实施例1<
>实施例2<
<p>实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
实施例11
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15<
实施例16<
实施例1至15的制剂均是赛克索奈德完全溶解其中的透明无色溶液。
实施例13至15是本发明制剂在数月内的稳定性的实验，结果证实，本发明制剂在物理和化学上是稳定的。
虽然上面用较佳制剂和成分对本发明进行了描述，不言而喻，这些实例不是对本发明的限定。相反，本领域的技术人员会明白，在实施本发明时可在本发明的制剂中加入各种任选成分，如调味品、防腐剂、其它活性成分等。
权利要求
1.药学组合物，含治疗有效量的下式化合物、抛射剂和将式(I)化合物溶解的有效量的乙醇
式中，R1为1-丁基、2-丁基、环己基或苯基，R2为乙酰基或异丁酰基，抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和它们的混合物，视需要，该药学组合物还可含表面活性剂。
2.如权利要求1所述的药学组合物，其中，所述式(I)化合物是赛克索奈德。
3.如权利要求1所述的药学组合物，它不含表面活性剂。
4.如权利要求1所述的药学组合物，其中，乙醇含量为3-25重量％。
5.如权利要求4所述的药学组合物，其中，乙醇含量为5-20重量％。
6.如权利要求5所述的药学组合物，其中，乙醇含量为7-12重量％。
7.如权利要求6所述的药学组合物，其中，乙醇含量为8重量％。
8.如权利要求2所述的药学组合物，其中，赛克索奈德含量为1-8mg/ml。
9.如权利要求1所述的药学组合物，其中，所述抛射剂是1，1，1，2-四氟乙烷。
10.如权利要求1所述的药学组合物，其中，所述抛射剂是1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
11.如权利要求9所述的药学组合物，它由浓度为1-5mg/ml的赛克索奈德及乙醇与1，1，1，2-四氟乙烷的重量比为8∶92的掺合物组成。
12.药用产品，它包含装有配料阀的气雾剂瓶并含权利要求1所述的制剂。
13.如权利要求12所述的药用产品，其中，所述阀是计量剂量配料阀。
14.如权利要求13所述的药用产品，其中，所述阀包括具有垫环的阀箍和相连的用于将气雾剂瓶与所穿过的孔接合的环形垫圈；计量罐，该计量罐具有界定外型的罐壁、在内部的计量室、进料口、进料端和出口端；细长的阀杆，该阀杆具有装料通路、装料端、出料端和出料口；其中，计量罐的出口端与阀箍密封接合，阀杆出料端穿过阀箍口和计量罐出口端两者，与阀箍可滑动地密封接合。阀杆装料端穿过计量罐进料口并与其可滑动地接合，瓶形卸载器包围着计量罐和细长阀杆的装料端并将通路界定在计量罐与瓶形卸载器之间，使计量罐进料口可与气雾剂瓶互通。阀杆可在伸出的封闭位置与压下的开启位置之间移动，在封闭的位置中，阀杆的装料通路通过进料口使计量室的内部与外部之间可开通，计量罐出口端是封闭的，在压下的开启位置中，计量罐进料口与阀杆装料端密封接合，阀杆出料口使计量室的内部与外部之间可开通。
15.如权利要求14所述的药用产品，它还包括适配器，所述适配器具有容纳气雾剂瓶的器体和使阀杆出料端与嘴口适配的喷嘴块。
16.如权利要求15所述的药用产品，其中，喷嘴块具有朝向嘴口的出口，出口的直径在0.20mm至0.33mm之间。
17.如权利要求16所述的药用产品，其中，所述出口的直径为0.28mm。
18.如权利要求17所述的药用产品，其中，所述出口的喷射长度在0.30mm至0.60mm之间。
19.如权利要求18所述的药用产品，其中，所述出口的喷射长度为0.50mm。
20.药用气雾剂，充填于装有配料阀的气雾剂罐中，所述气雾剂含下式所示化合物
式中，R1为1-丁基、2-丁基、环己基或苯基，R2为乙酰基或异丁酰基；含氟烃类抛射剂；和使式(I)化合物增溶的有效量的共溶剂。
全文摘要
一种适合经口和/或经鼻吸入的药用气雾剂,它包含抗炎药物赛克索奈德、含氟烃类抛射剂(如HFC134a和/或227)、 使赛克索奈德增溶的足够量的乙醇(和各种任选成分,如表面活性剂)。该气雾剂具有非常理想的物理和化学稳定性以及优异的给药特性。
文档编号A61K31/58GK1257421SQ98805261
公开日2000年6月21日 申请日期1998年5月18日 优先权日1997年5月21日
发明者M·J·奥立弗, K·M·法特尼亚, J·S·斯科特, H·穆勒 申请人:美国3M公司