舍曲林的缓释剂型的制作方法

专利名称：舍曲林的缓释剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及舍曲林的缓释剂型，该剂型可以在口服之后较短时间内使血浆浓度达到峰值。本发明还涉及可以改善副作用谱的剂型，以及治疗精神病和其它疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳动物(包括人类)患者施用这种缓释剂型中的舍曲林。
背景技术：
舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，它被用作抗抑郁药和减食欲药，用于治疗强迫性-强制性紊乱，外伤后承受力紊乱，焦虑有关的紊乱和恐慌。舍曲林还被用来治疗早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症和肥胖。
舍曲林是治疗抑郁症最常用的处方，通常，给药剂量在50-200mg/天范围。舍曲林的消除半衰期为23小时，因此，每天给药一次即可。
抑郁症患者在用舍曲林治疗初期，给药剂量通常为50mg/天。对50mg剂量没反应的患者则要增大剂量。但是，给药初期的剂量一般要避免超过50mg，因为较高剂量会使副作用，如恶心，腹泻和反胃，加重。如果较高剂量是达到药效所必需的，则可通过从较低剂量逐渐增加而达到较高剂量。改进后的舍曲林剂型可使副作用的发生率和/或严重性降低，因此，将有利于(1)使患者的感受得到改善及(2)不需要剂量渐增，开始使用时的剂量就可以超过50mg。其次，治疗初期采用较高剂量有利于在较短时间内使抗抑郁作用产生效果。因此，这种允许口服高剂量舍曲林(如，200mg)并有相对较低的副作用的舍曲林改进剂型将允许更广泛地应用舍曲林进行治疗，因此在给药应变性和方便性方面有明显改善。而且，改进剂型在以低剂量使用时对降低副作用的发生率有重要价值。
对于已知的即释剂型的舍曲林，如果口服这种剂型，达到舍曲林最大血浆浓度的时间Tmax约为6-7小时。一般来说，这个Tmax相对较长。现在已经测定，口服剂型，带着所含舍曲林离开胃部并且进入小肠，是能够比常规剂型更快，即Tmax更短地将舍曲林传送到全身循环系统中的，常规剂型服用后会立即开始崩解，食入后被溶解。药物在胃肠道中延迟溶解导致药物在血流中较快出现，出人意料且令人惊奇。
以最小暴露于胃的剂型来传送舍曲林还有其它意想不到的益处。本文将说明(见实施例)，舍曲林的某些副作用，如恶心，反胃和腹泻，部分或主要地通过舍曲林与上胃肠道，主要是胃，直接接触来介导，而不是由全身系统介导，即通过吸收后舍曲林暴露于血流介导。在本文公开的人临床研究之前，这三种舍曲林的副作用的局部介导本质还是未知的。人们注意到，这些副作用对于引起副作用的所有药物一般不是局部介导的。例如，注射给药的癌症化疗剂可以引发相同的这些副作用。
发明概述本发明提供了舍曲林的口服缓释剂型。相对于目前已知的传送等单位剂量的即释舍曲林片剂的Tmax，舍曲林的口服缓释剂型能减小Tmax。相对于即释剂型，本发明还能减少胃肠道和/或其它副作用发生率和/或严重性。缓释期之后立即释放，如下所述，为了方便起见这种剂型有时被称为“缓释加即释”型。如果缓释加即释剂型能减小Tmax或能减轻上述任何一种副作用，则它属于本发明范围。
缓释剂型能够因对其使用环境敏感而奏效，以致等它进入小肠后才释放舍曲林。根据在胃肠道中所处位置决定是否释放舍曲林而与时间无关的这类缓释剂型在此被称作“空间”剂型，或称显示“空间缓释”。该剂型进入小肠后则以立即方式释放出其余的舍曲林。“即释”指一旦延缓期结束这种蓄意延迟或放慢释放的剂型中再没有生效的成分或方式。总之，这种剂型应该在进入小肠后1.5小时内，优选在1小时内释放出其中剩余的至少70％舍曲林。空间缓释剂型的实例有(1)pH引发剂型，即进入pH6.0以上的小肠环境才释放舍曲林，及(2)小肠酶引发剂型，即直到药剂的包衣因与脂酶，酯酶或小肠腔中的蛋白酶(视情况而定)发生相互作用而变化后才释放舍曲林。本发明的空间缓释剂型通常在从胃里出来进入小肠后约30分钟(优选15分钟)内立即开始释放舍曲林。
因此，本发明一方面提供了适于给哺乳动物口服给药的空间缓释口服剂型，其含有舍曲林或其可药用盐，以及可药用载体。该剂型被所说哺乳动物食入后在所说哺乳动物胃中释放不超过10％的所含舍曲林。而且，在进入所说哺乳动物小肠后立即释放剩余的所含舍曲林。
在胃中释放舍曲林的量低于上述程度10％的剂型也属于本发明范畴，并且甚至可以获得更短的Tmax和/或更好的副作用谱。因此，在一旦进入小肠实现立即释放之前仅释放了5％或5％以下的所含舍曲林的剂型可体现本发明范围之内的释放谱，而且可以更有效地缩短Tmax和/或改善副作用。优选在胃中释放更少量舍曲林的剂型，更优选释放不超过3％所含舍曲林的剂型，最优选在胃中基本上不释放舍曲林的剂型。
如上所述，空间缓释剂型可以是酶引发或pH引发型的。这两种剂型的实施可以通过在体外进行溶解性试验，体外试验提供了体内行为的极好近似，藉此可以确定它们是否落在本发明范围之内。因此，另一方面，对于体外试验中的pH引发型，本发明提供了适用于给哺乳动物口服给药的pH引发型缓释剂型，其含有(1)含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的pH敏感包衣，当体外试验这种剂型的溶解性时，其在750ml 0.1N HCl中2小时内释放不超过10％所含的舍曲林，2小时后，在含有1％吐温80的1升0.05M磷酸钠缓冲液(pH6.8)中即释其余的舍曲林。这里所用的“即释”通常指在1.5小时，优选1小时内至少释放70％。
另一方面，对于体外试验中的酶引发型，本发明提供了适用于给哺乳动物口服给药的酶引发型缓释剂型，其含有(1)含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的酶可降解包衣，当体外试验这种剂型的溶解性时，其在750ml 0.1N HCl中2小时内释放不超过10％所含的舍曲林，2小时后，在含有1％吐温80的1升0.05M磷酸钠缓冲液(pH6.8)中，在适于酶促降解所说包衣的酶存在下，立即释放其余的舍曲林。试验中所用的实际酶取决于酶引发包衣是对十二指肠酶还是对小肠酶敏感。
请注意，体外试验中的酸介质模仿胃环境；缓冲液模仿小肠环境。
除了上述空间缓释剂型之外，本发明剂型还可以通过在设定的一段时间内延迟释放舍曲林，减少胃暴露给舍曲林的时间来起作用。这种剂型在本文中被称作“时间”剂型，或称显示“时间缓释”或类似词语。时间延迟是指该剂型被食入后发生的延迟，该延迟与剂型在胃肠道中所处的空间位置无关。可以认为，时间延迟剂型是由于水的存在才引发释放，而且拥有在剂型进入水环境后的特定时间内延迟释放舍曲林的手段。
因此，另一方面，本发明提供了适用于给哺乳动物口服给药的时间延迟剂型，其含有(1)含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的包衣。在被所说动物食入后第一个约10分钟内该剂型基本上不释放舍曲林；第一阶段之后最多2小时的第二阶段内，释放不超过10％的所含舍曲林；然后立即释放剩下的所含舍曲林。该剂型的作用方式一般为(1)溶解包衣，在预定时间(即延迟期)内将舍曲林崩解于或将其变得更易渗透于水环境中，之后，以立即方式释放舍曲林，或(2)透过包衣(例如，半渗透性包衣)吸入水直到药芯和包衣破裂，使药芯和包衣的结合物物理裂解，从而立即释放舍曲林。
请注意，则剂型的“约10分钟”的第一阶段指大多数(如果不是全部)固体剂型，包括纯即释型所特有的自然滞后时间或吞咽(即食入)后的诱导期，其间剂型被润温和/或水化。该阶段的长短当然可以变化，“约”指2-20分钟数量级。第二阶段指实际上已经被有目的地设计到剂型中的延迟期。对于空间延迟剂型，第一阶段的滞后时间被归入延迟期，其间，所含舍曲林的释放不超过10％。
第一阶段期间“基本上不释放舍曲林”的时间延迟剂型指该剂型释放几乎接近0％的舍曲林，尽管“基本上”某种程度上允许有微量释放，优选1％或在1％以下。还要注意，上述第二阶段可以持续“最多2小时”指此阶段不超过2小时。
时间延迟剂型也可以在体外试验中试验其溶解性，该体外试验模仿或接近体内行为，从而确定该剂型是否属于本发明范围。因此，另一方面，对于体外试验中的时间延迟剂型，本发明提供了适用于给哺乳动物服用的时间延迟剂型，其含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体，当在盛有900ml乙酸/乙酸盐缓冲液(pH4.0，在NaCl中为0.075M)的USP-2仪中进行体外溶解性试验时，该剂型在约10分钟的第一阶段内基本上不释放舍曲林；在所说第一阶段之后最多2小时的第二阶段内仅释放不超过10％所含舍曲林，然后在所说第二阶段之后立即释放剩下的舍曲林。
如上所述，本发明令人惊奇之处在于本发明剂型能缩短Tmax，即使该剂型在胃肠(GI)道中延迟释放舍曲林，其中Tmax为舍曲林在血液中达到最大值所需要的时间。缩短舍曲林的Tmax是新发明，并且是本发明的另一特性。因此，本发明还提供了适用于给哺乳动物口服给药的缓释剂型，其含有舍曲林或其可药用盐以及可药用载体。该剂型在体内所表现的血浆Tmax比通过即释剂型(即其中没有设计或实施延迟期的剂型)食入等量舍曲林后所测定的Tmax短。相对于含有等量舍曲林的即释剂型，优选的缓释剂型所表现的Tmax缩短至少1/2hr，优选至少1hr。
众所周知，剂型在胃中的滞留时间取决于是否患者已经进食。某些剂型，例如，非崩解型片剂，将留在胃中直到食物基本上经过胃进入十二指肠，所说的在胃中的滞留期长达3小时。多微粒剂型在进食的胃中要比在禁食的胃中花费更长时间，尽管在这种情况下增加的持续时间反映在这些较小的多微粒较长的胃排空半衰期，这些微粒的直径约为50μm至0.3cm。因此，对于减少剂型的Tmax特性，优选当患者处于禁食状态下时食入本发明剂型，例如，在饭前1小时以上或饭后2小时以上。对于Tmax缩短特性，本发明剂型在进食患者中效果会有所变化，这取决于吃药和吃饭的相对时间的选择，并且还取决于饭中所含的热量。对于副作用改善特性，空间延迟剂型表现出进食/禁食无关性。对于副作用改善特性，舍曲林的时间延迟剂型优选在禁食状态下给药，并且在进食状态下效果变化较大。
缓释剂型中的舍曲林含量至少为10mg，可以高达300mg或300mg以上；优选为10-250mg。剂型可以是单一的，也可以是分开的，例如，由两或多个单位组成(如囊剂或片剂合在一起构成剂型)，它们在同时或几乎同时被摄取。
舍曲林可以游离碱或其可药用盐，例如，盐酸盐，天冬氨酸盐，乙酸盐或乳酸盐形式，以及无水或水合形式用于本发明剂型。所有这些形式都可以用于本发明范围。
这些盐一般可以通过将舍曲林游离碱与相应化学计量的酸(即天冬氨酸，乙酸或乳酸)化合制成，如在共同转让的Pfizer DocketNo.9337AJTJ中所述的，PCT申请指定美国，在此全部引作参考。所用舍曲林最好是游离碱，盐酸盐，天冬氨酸盐，乙酸盐或乳酸盐形式。权利要求书中提到的“舍曲林”的治疗量或释放率是指活性舍曲林的，本文简称为“mgA”，即分子量为306.2的非盐非水合游离碱。用mgA表示的用量可以很容易地转换成任何盐的当量。
如上所述，构成本发明主题的剂型是缓释制剂。该剂型可以是片剂，胶囊剂，多微粒剂形式，也可以是单位剂包(在本领域内有时被称作“小药囊”)。还包括组合剂型，例如，在胶囊壳如明胶胶囊壳中含有一种或多种缓释片剂的那些剂型。
术语“片剂”包括用能实现所要的缓释效果的材料包衣的压缩片剂。片剂剂型可以是“单剂”，即将全部剂量集中在一片中，也可以是“多剂”，即将全部剂量分在几片中；可以将它们几乎同时摄入，或将它们装在摄入后能溶解的胶囊中，待胶囊溶解后释放出多片药剂。由于现有技术中片剂的生产和包衣已经得到很大发展，所以片剂含有本发明优选的剂型。
术语“胶囊剂”包括摄入后囊体崩解释放出囊中微粒的胶囊，所说微粒表现出所要的缓释性能，也包括缓释机理由囊体提供的胶囊。还包括其中装有舍曲林溶液或悬浮液的硬或软明胶胶囊。内装舍曲林溶液的缓释剂型是优选的，因为它们能够直接提供舍曲林溶液，使剂型降低Tmax的性质能最大限度的发挥。
术语“多微粒剂”包括含有大量微粒的剂型，微粒的总数代表预期的舍曲林的治疗有效剂量。微粒的直径通常约为50μm-0.3cm，优选100μm-2mm。实例中优选多微粒剂，因为它们利于根据各种动物(如狗)的体重确定药剂的规模(大小)，方法很简单，即通过规划剂型中的微粒数量来符合动物体重。优选多微粒剂的另一个原因是它们比较大的单一剂型(如片剂)经历重复性更强的胃排空过程，尤其是对于进食和禁食状态下的胃排空的差异。优选用直径为0.4-2mm的微粒作胶囊剂的填充材料。优选将直径0.2-1mm的微粒压缩成片剂。优选用直径0.1-0.8mm的微粒作制备口服悬浮剂或单剂包(“小药囊”)的粉末。
多微粒剂，颗粒或其它微粒剂型可以混装在明胶胶囊中，也可以被压制成片剂。
本发明另一方面是提供了治疗精神病或其它疾病的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物(包括人类)施用口服缓释剂型形式的治疗有效量的舍曲林，所说剂型根据上述释放规则来释放舍曲林。所说精神病包括现有技术中已知的可用舍曲林治疗的那些精神病，包括上面所述的那些。肥胖，经前烦躁症，化学药品依赖症和早泄也都可用本发明缓释加即释药剂治疗。
本发明目的之一是提供比常规舍曲林剂型的Tmax短，因此允许舍曲林在血流中较快出现，而且利于较快呈现治疗效果的舍曲林剂型。较快呈现治疗效果对急性适应症，如改善恐慌或早泄，特别重要。本发明另一个目的是减小舍曲林诱发的胃肠道副作用的发生率和严重性。这对于所有剂量，尤其是高剂量，如200mg和200mg以上，十分重要，因为在高剂量情况下胃肠道副作用的发生率会相对较高。该目的要通过使胃暴露于舍曲林的程度和时间最短，从而降低舍曲林引起的恶心，反胃或腹泻的整个发生率和严重性来实现。
用常规即释型片剂(Zoloft，Pfizer Inc.注册商标)口服舍曲林会导致药物过分暴露于胃。因此，本发明另一个目的是提供传送治疗有效量舍曲林的剂型，同时减少舍曲林集中暴露于上胃肠道，尤其是胃部的程度，并减小Tmax以及使治疗用舍曲林更快地暴露于全身循环系统，而且更利于减少恶心，反胃或腹泻。
附图简述

图1是PK/PD图，表示舍曲林的血浆浓度与实施例中出现的研究恶心的平均自报视觉模拟评分之间的关系。
发明详述原则上，本发明可以通过用能够提供所需缓释特性的包衣包裹(优选完全包住)含有舍曲林的即释药芯和可药用载体来实现，所说缓释特性既可是空间性的，也可是时间性的。因此，任何即释舍曲林剂型均可作为药芯，反过来这种药芯用所需缓释性的包衣包裹。这种剂型构成本发明范围内的优选实例。空间延迟的pH引发剂型本发明第一个空间延迟释放的实例是“pH依赖性包衣片剂”，该片剂包括即释片剂或用含有聚合物的材料包裹的片芯，该聚合物在胃的pH值下基本上不许舍曲林渗透，但在小肠的pH值下又变得允许舍曲林渗透。“基本上不可渗透”是指空间延迟剂型允许非常少量的舍曲林透过包衣释放，只要在胃中释放的量不超过剂型中所含舍曲林的10％就算是基本上不透过。这些聚合物经过溶解或崩解或者被裂解而变得可透过，使得舍曲林能够自由地通过。片剂或片芯可以进一步含有赋形剂，如崩解剂，润滑剂，填充剂，和/或其它常用制剂成分。所有这些成分和/或赋形剂，不论是哪种剂型，在此都统称为可药用“载体”。药芯由某种材料包裹，优选聚合物，该材料在胃的pH下基本上不溶解和不可透过，但在小肠的pH下较易透过。优选的包衣聚合物在pH＜5.0条件下是基本上不溶解和不可透过的，而在pH＞5.0条件下是水溶性的或水崩解性的。可以使用pH敏感聚合物与水不溶聚合物的混合物。片剂由相当于含舍曲林的片芯重量的3-70％的聚合物包衣。优选的片剂由相当于含舍曲林的片芯重量的5-50％的聚合物包衣。
在胃的pH下不易溶解和不可透过，但在小肠和结肠的pH下较易溶解或崩解或透过的pH敏感聚合物包括聚丙烯酰胺，邻苯二甲酸酯衍生物，如碳水化合物的酸邻苯二甲酸酯，直链淀粉乙酸酯邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，其它纤维素酯邻苯二甲酸酯，纤维素醚邻苯二甲酸酯，羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸氢盐，纤维素钠乙酸酯邻苯二甲酸酯，淀粉酸邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯，苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物，苯乙烯-马来酸聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸酯共聚物，苯乙烯和马来酸共聚物，聚丙烯酸衍生物，如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚异丁烯酸及其酯，聚丙烯酸异丁烯酸共聚物，紫胶，及乙酸乙烯基酯和巴豆酸共聚物。
优选的pH敏感聚合物包括紫胶，邻苯二甲酸酯衍生物，尤其是纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯基酯邻苯二甲酸酯及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；纤维素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯；聚丙烯酸衍生物，尤其是含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物；与丙烯酸和丙烯酸酯共聚物掺合在一起的聚异丁烯酸甲酯；及乙酸乙烯基酯和巴豆酸共聚物。
特别优选的pH敏感聚合物包括纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子丙烯酸共聚物，及含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
可将纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)施用于舍曲林片剂，使得舍曲林的释放延迟直到含舍曲林的片剂离开胃部。CAP包衣溶液中可以含有一种或多种增塑剂，如邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇400，三醋精，三醋精柠檬酸酯，丙二醇，以及本领域已知的其它增塑剂。优选的增塑剂是邻苯二甲酸二乙酯和三醋精。CAP包衣制剂还可以含有一种或多种乳化剂，如吐温80。
异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子丙烯酸共聚物也是特别有用的包衣材料，它可以使片剂移到远离胃部的胃肠道位置后才从含舍曲林片剂中缓释舍曲林。这类共聚物可以从RohmPharma Corp.购得，商标为Eudragit-L和Eudragit-S。Eudragit-L和Eudragit-S是异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子共聚物。Eudragit-L中游离羧基与酯的比例约为1∶1，而在Eudragit-S中，比例约为1∶2。也可以使用Eudragit-L和Eudragit-S的混合物。至于含舍曲林片剂的包衣，可以将这些丙烯酸包衣聚合物溶解于有机溶剂或有机溶剂的混合物中，或悬浮于水介质。用于此目的的有用的溶剂有丙酮，异丙醇和二氯甲烷。在丙烯酸共聚物包衣制剂中含有5-20％增塑剂通常是可取的。有用的增塑剂包括聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，蓖麻油和三醋精。优选Eudragit-L，因为它在肠道的pH下溶解速度相对较快。
上述包衣的含量可以相当于裸片芯重量的3-70％，优选5-50％，更优选5-40％。
空间延迟的舍曲林剂型的一个实例是“pH依赖性包衣颗粒”，包含舍曲林和载体直径为0.4-2.0mm的颗粒由一种或多种上述pH敏感聚合物包衣。这种包衣颗粒可以被放在胶囊中，也可以被压制成片剂，但在压片时要当心以避免损坏各颗粒上的聚合物包衣。优选的包衣颗粒是具有上述特点的制剂，即在颗粒移出胃部前基本上不让舍曲林(即少于10％)从剂型中释放出来，从而保证在胃里只释放极少量的舍曲林。包层的含量相当于裸颗粒芯重量的5-200％，优选10-100％。
多微粒剂空间延迟的舍曲林剂型的一个实例为“pH依赖包裹微粒”，剂型由直径为0.1-0.4mm的小舍曲林加载体微粒构成。该微粒由一种或多种上述pH敏感聚合物包衣。这种包衣的微粒可以被用来制成单位剂量包装，或被放在胶囊中，也可以被压制成片剂，但在压片时要当心以避免损坏各微粒上的聚合物包衣。优选的包衣微粒是具有上述特点的制剂，即在微粒移出胃部前基本上不让舍曲林(即少于10％)从剂型中释放出来，从而保证在胃里只释放极少量的舍曲林。还包括pH聚合物与水不溶性聚合物的混合物。优选的含舍曲林微粒由相当于含舍曲林裸颗粒芯重量的15-200％的聚合物包衣。
还包括pH敏感聚合物与水不溶性聚合物的混合物。含舍曲林的片、微粒和颗粒都可以用聚合物的混合物包衣，针对不同的pH选用溶解性不同的混合物。例如，优选的包衣包括Eudragit-L，或9∶1至1∶4的Eudragit-L与Eudragit-S混合物。
空间延迟舍曲林剂型的另一个实例是pH依赖性包衣片剂，pH依赖性包衣颗粒和pH依赖性包衣微粒实例的改进型。含舍曲林片、颗粒或微粒药芯首先由一个隔离层包裹，然后由pH依赖性包衣包裹。隔离层包衣的功能是隔离舍曲林和pH依赖性包衣。由于舍曲林是碱，所以药芯中的舍曲林一旦水化会使pH依赖性包衣的微环境中的pH升高，因此，会提早使pH依赖性包衣可透过化或溶解，结果使部分或全部舍曲林剂量提早在胃中释放。隔离层可以防止这种提早释放。合适的隔离层包衣由水溶性材料，如蔗糖那样的糖，或水溶性聚合物，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等组成。羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮是优选的聚合物。隔离层包衣的含量可以相当于含舍曲林裸片芯、裸颗粒芯或裸微粒芯重量的1-20％，优选2-15％。
空间延迟舍曲林剂型的另一个实例是舍曲林在溶剂中形成溶液、悬浮液或粉末，然后由水溶性胶囊封装，所说胶囊为，例如，现有技术中已知的硬或软明胶胶囊，然后该胶囊由上述用于pH依赖性包衣片剂的pH依赖性聚合物包衣。对于胶囊剂中舍曲林溶液的制备，可以使用的溶剂如甘油三酯油和甘醇。有用的和优选的舍曲林溶剂公开于共同转让的未决临时申请[Pfizer Docket 9838JTJ]，申请日与本申请相同，该文在此引作参考。有用的和优选的溶剂还包括下面列举的。
优选的溶剂是水不混溶溶剂，包括水不混溶油，包括甘油三酯植物油，如红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油，蓖麻油，椰子油，棉籽油，豆油等。还包括合成和半合成中链甘油三酯油，如以Miglyol(HulsAmerica，Piscataway，New Jersey)或Captex(Abitec Corp.，Columbus，Ohio)商标出售的油。实例有辛酸/癸酸的甘油三酯(Miglyol-810，Miglyol-812，Captex-300，Captex-355)，及辛酸/癸酸/亚油酸的甘油三酯(Miglyol-818)。还包括长链甘油三酯油，如三油酰甘油酯，以及其它在室温下为液体的混合链甘油三酯。
水不混溶溶剂还包括甘油单酯和甘油二酯，如以Capmul(ABITEC，Columbus，Ohio)和Imwitor(HulsAmerica，Piscataway，New Jersey)商标出售的酯。实例有甘油单油酸酯(Capmul-GMO)，及辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯(Imwitor-742，Capmul-MCM)，及单辛精(Imwitor-308)等。
优选的油在室温下是液体。优选的甘油一、二和三酯是平均酰基链长为C4-C18的酯。
有用的载体还包括短链醇的各种液体酯，如辛酸/癸酸的丙二醇酯(Miglyol-840，Captex-200)。在室温或体温下为液体的脂肪酸，如辛酸，癸酸，月桂酸，油酸或亚油酸也可以使用。
其它可用载体包括半固体载体，如注册商标为Gelucire的商品。实例有PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucire44/14)和脂肪酸的甘油酯(Gelucire33/01)。
其它可用载体还包括能够溶解舍曲林的表面活性剂和乳化剂。当这些表面活性剂和乳化剂与水介质混合时它们会形成胶束。实例有聚乙氧基醚，壬基苯氧基聚氧乙烯，二辛基磺基琥珀酸纳，PEG-6一油酸甘油酯(LabrafilM-1944-CS)，PEG-6亚油酸甘油酯(LabrafilM-2125-CS)等。
优选的载体是能使舍曲林或其可药用盐之一以16.7mgA/ml或更大的浓度溶解的。有些封装载体在制剂与仿肠胃内物质混合后有比其它载体更能保持舍曲林在溶液中的能力。更优选的载体是在0.1N HCl或磷酸盐缓冲盐水(pH5.8)存在下抑制舍曲林沉淀的载体。更优选这些封装载体，因为它们使舍曲林在使用环境，即肠胃腔中沉淀和胶凝最少，因此，使舍曲林在给药后能以最快速度出现在血流中。尽管这些优选的载体与含氯生理液体模型混合时不能完全或不能几乎完全防止舍曲林的沉淀，但对舍曲林沉淀速率的作用却是有利的。在体内，肠壁有很高的迅速吸收舍曲林的能力，用高吸收率常数(ARC)表示。能够使舍曲林保持在溶液中的任何制剂，即使是时间型的，也是有用的，因为沉淀和吸收竞争可利用的可溶性舍曲林。
根据这个准则，更优选的载体是植物油，如红花油和橄榄油；中链甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油三酯；甘油一酯和甘油二酯，包括中链甘油一酯和甘油二酯；酰化多元醇，如丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；脂肪酸，如油酸；及表面活性剂，如吐温80。
更优选的载体是在0.1N HCl或磷酸盐缓冲盐水(pH5.8)中抑制舍曲林沉淀的载体，包括中链甘油三酯，如辛酸/癸酸甘油三酯；甘油一酯和甘油二酯，包括中链甘油一酯和甘油二酯；酰化多元醇，如丙二醇二辛酸酯/癸酸酯；脂肪酸，如油酸；及表面活性剂，如吐温80。最优选的载体是能够将舍曲林盐酸盐溶解于使用环境的载体，从而使所说盐在含氯生理溶液中的沉淀最少，而不论最初给药时的舍曲林是游离碱，盐酸盐，还是其它可药用盐。最优选的载体除了能使任何形式的舍曲林的溶解性大于16.7mgA/ml(从而允许在0.8ml明胶胶囊中有10mgA或更多的药剂)之外，还能使舍曲林盐酸盐的溶解性超过0.3mgA/ml(以抑制舍曲林在生理液体中沉淀)。
可以将水不混溶溶剂与表面活性剂和乳化剂混合，为的是当水不混溶溶剂/乳化剂载体与水混合时，如同在胃肠道中，可以自发地形成细小或微型载体液滴(例如微乳液)。这种混合物包括甘油三酯或甘油一酯和甘油二酯与吐温类的混合物，例如，Capmul-MCM与吐温80的混合物，或Miglyol-812与吐温80的混合物，比例分别为99/1至50/50。其它有用的混合物包括甘油一酯、二酯和三酯与吐温类的混合物，例如，Capmul-MCM/Miglyol-812，其中Capmul-MCM构成载体的40-80％，其余部分为Miglyol-812与吐温80的任意组合。其它有用的混合物还包括植物油和表面活性剂，例如，橄榄油/吐温80，比例为99∶1至50∶50，或玉米油/Labrafil-M-2125-CS，比例为99∶1至50∶50。聚乙二醇和其它水可混溶舍曲林溶剂，如甘油，乙醇，丙二醇，也可以在载体中占有一定比例，最多可达30％，为的是使舍曲林在载体中的溶解性达到最佳，或改善载体的粘稠度，以利于填充胶囊。
将舍曲林在上述类型载体中形成的溶液封装在软明胶胶囊中，或封装在硬明胶胶囊中。如果是封装在硬明胶胶囊中，最好将两瓣胶囊壳之间的缝隙密封，比如，用一条明胶，以防止泄漏。封装软明胶胶囊的方法是已知的，并且记载于《工业化制药的理论和实践》(The Theory andPractice of Industrial Pharmacy)，L. Lachman，H. Lieberman和J.Kanig著，Lea和Febiger发行。
pH敏感聚合物可以是任何一种已经公开的聚合物，例如，但不限于，纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的共聚物，和含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
可以用现有技术已知的设备给含舍曲林的片剂、颗粒、胶囊和微粒包衣。例如，含舍曲林片芯和胶囊可以用平锅式包衣机(pan-coater)，如Hi-Coater(Freund Corp.)，或Accela-Cota(Manesty Corp.，Liverpool)包衣。含舍曲林颗粒和微粒优选用流化床式包衣机，如Wurster包衣机包衣，可用的包衣设备例如可以从Glatt公司(Ramsey，NJ)购得。颗粒也可以用旋转制粒机，如Freund公司出售的CF制粒机包衣。
有利的是，由于pH引发的空间延迟剂型具有当其移出胃部后就有感知的机理，所以，在胃排空时的患者间(interpatient)变异性就不是什么大问题。空间延迟的酶引发剂型空间延迟的舍曲林剂型的另一个实例“酶引发物托载的液体膜剂型”包括国际申请PCT/US93/07463中所述的那类舍曲林剂型，该申请公布在1994年6月9日的WO 94/12159上，在此一并引作参考。该实例通常为含舍曲林加载体的即释片芯或多微粒剂(优选颗粒)形式，片芯或颗粒至少一部分，优选全部被微孔疏水膜包围，疏水性液体夹带于膜的孔内。或者可以将舍曲林加载体一起装入胶囊壳，该壳由微孔疏水膜构成，而且胶囊壳将疏水性液体限制在孔内。疏水性液体基本上不渗透到水性环境和舍曲林片芯或粒芯制剂中。可以变更疏水性液体，使之可以渗透到水性环境或舍曲林制剂中。哺乳动物，包括人，摄入这种剂型后舍曲林在肠胃系统中的释放将被延迟到该剂型移出胃部，进入小肠。
在一个舍曲林的酶引发物托载的液体膜剂型中夹带的疏水性液体是经过改变的液体，它在小肠腔中，而不是在胃中，经过酶催化作用而发生改变，使(膜上的)孔能够透过水和舍曲林。药芯也可以任选含有渗透剂(osmagent)，溶胀剂或爆裂材料，以帮助加快舍曲林在剂型经过小肠时的释放速度。疏水性液体的实例有甘油三酯，脂肪酸酐，胆固醇的脂肪酸酯，疏水性氨基酸酯等。优选的甘油三酯包括三油酰甘油酯，三辛酰甘油酯，三月桂酰甘油酯，橄榄油，棕榈油，椰子油，芝麻籽油，玉米油，花生油，豆油等。优选的脂肪酸酐包括辛酸酐，月桂酸酐，肉豆蔻酸酐等。疏水性液体的混合物也可以使用。用作微孔疏水性托载膜的材料的实例包括纤维素酯，聚碳酸酯，聚烯烃，聚苯乙烯，聚乙烯基酯，聚硅氧烷，聚丙烯酸酯和聚醚。优选的夹带有疏水性液体的疏水性微孔膜对舍曲林是不可透过的，直到胃肠酶催化疏水性油中发生改变，如下所述。
使用环境中，即小肠腔内，脂酶和酯酶降解上述疏水性油，在该实例的微孔膜的孔中释放表面活性剂产物，进而生成水性通道，通过这些通道剂型芯中的舍曲林可以穿过微孔疏水性托载膜出来。舍曲林的释放可以通过简单扩散，渗透性泵吸，渗透性破裂，或由于可溶胀材料如水凝胶存在于剂型的含舍曲林药芯中，所以通过爆裂实现。
在上述舍曲林的酶引发物托载的液体膜剂型中可以用疏水性油作小肠蛋白酶，如羧基肽酶和胰凝乳蛋白酶的底物。油的实例有氨基酸衍生物的疏水性酯。
在空间延迟的舍曲林剂型的其它实例中，舍曲林片剂、胶囊、颗粒或粉末被含有某些成分的包衣包裹，这些成分在小肠腔中能被酶降解，而在胃腔中不降解。包衣材料包括天然或合成的在体温下是固体的蜡或甘油三酯。在优选实例中，还包括体温下2-20％是液体，并能被小肠酶(如胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，弹性蛋白酶，脂酶)降解的材料。合适的易酶解的液体是在上文关于“酶引发物托载的液体膜剂型”的描述中所说的那些。优选的蜡包衣用量相当于舍曲林裸片、胶囊、颗粒或粉末重量的3-20％。时间延迟剂型在舍曲林的时间延迟剂型的第一个实例“破裂渗透芯剂型”中，舍曲林被加入渗透破裂剂型中，该剂型由一个含有舍曲林和一种或多种渗透剂的片芯或颗粒芯组成。这种剂型已经在Baker的US3,952,741中公开，该文在此引作参考。渗透剂的实例有糖，如葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，乳糖等；及盐，如氯化钠，氯化钾，碳酸钠等；水溶性酸，如酒石酸，富马酸等。含舍曲林片芯或颗粒芯用聚合物包裹，该聚合物形成半渗透膜，该膜只允许水透过，而不允许舍曲林透过。可提供半渗透膜的聚合物有纤维素乙酸酯，纤维素乙酸酯丁酸酯和乙基纤维素，其中优选纤维素乙酸酯。聚乙二醇，如聚乙二醇6000，与氢化油，如氢化蓖麻油，融化的混合物也可以用作包衣，如Yoshino在关于异烟肼片文章中的论述(《胶囊剂专题论文集系列；关于将药物定向传送到胃肠道的现状》(Capsugel Symposia Series；Current Status onTargeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)，1993，pp.185-190)。优选的半渗透包衣材料为纤维素酯和纤维素醚，聚丙烯酸衍生物，如聚丙烯酸盐类和聚丙烯酸酯类，及聚乙烯醇和聚烯烃，如乙烯乙烯醇共聚物。特别优选的半渗透包衣材料是纤维素乙酸酯和纤维素乙酸酯丁酸酯。
当上述破裂渗透芯的包衣片剂或颗粒被放在所用水环境时，水透过半渗透膜进入药芯，使一部分舍曲林和渗透剂溶解，产生胶体的渗透压，从而导致半渗透膜破裂和舍曲林释放到水环境中。通过选择颗粒芯或片芯的大小和几何形状，渗透剂的同一性和数量，以及半渗透膜的厚度，可以合理安排剂型进入所用水环境和释放所含舍曲林之间的时滞。本领域技术人员应该理解，增加剂型的表面积与体积之比和增加渗透剂的渗透性可以减少时滞，而增加包衣厚度将增加时滞。本发明优选的渗透-破裂剂型是在剂型移出胃部前基本上不从剂型中释放舍曲林(即小于10％)，从而保证在胃中释放的舍曲林达到最低程度的剂型。破裂渗透芯片剂或颗粒有一个含有15-80％舍曲林，5-60％上述渗透剂和5-20％其它药用助剂，如粘合剂和润滑剂，的片芯或颗粒芯。片剂上的半渗透膜包衣优选采用纤维素乙酸酯包衣材料，含量相当于片芯重量的2-30％，优选3-20％。颗粒上的半渗透膜包衣优选采用纤维素乙酸酯包衣材料，含量相当于颗粒芯重量的2-80％，优选3-40％。
破裂渗透芯剂型不具备感知药剂已经移出胃部进入小肠的功能。因此，这类剂型是时间延迟剂型，即剂型在进入水环境后，即被吞咽后，在预定时刻释放舍曲林。在空腹状态时，难消化的不崩解固体，如本发明的“破裂渗透芯剂型”，在消化间期移动复合肌电(IMMC)的第三阶段从胃中排空。对于人类，大约每2小时发生一次。取决于空腹给药时IMMC的阶段，破裂渗透芯剂型几乎可以在给药后立即移出胃部，也可以在给药后2小时之内移出。在进食状态时，难消化的不崩解固体，直径小于11mm，将与食物一起慢慢从胃中排空(Khosla和Davis，《国际药物学杂志》(Int.J.Pharmaceut.)，62(1990)R9-R11)。如果难消化的不崩解固体的直径大于11mm，即典型的片剂尺寸，则留在胃中经历消化食物的过程，然后，等全部食物被消化并从胃中移出后，在IMMC的第三阶段从胃中排空。食入后10分钟至2小时释放舍曲林的破裂渗透芯剂型减少了舍曲林的Tmax和大多数服用这种剂型的患者恶心、反胃和腹泻的发生率和严重性。优选的破裂渗透芯剂型是当在空膜状态下给药时其进入水环境，即食入后15分钟至1.5小时开始释放舍曲林，以便更可靠地保证药剂移出胃部后再释放舍曲林。
在时间延迟的舍曲林剂型的另一个实例“破裂包衣溶胀芯”中，依照Milosovich在US3,247,066中所述方法制备的含舍曲林片剂或颗粒中有25-70％是可膨胀材料，如可膨胀胶体(如明胶)，该文在此引作参考。优选的膨胀芯材料是水凝胶，即，吸水膨胀的亲水性聚合物，如聚环氧乙烷，聚丙烯酸衍生物，如聚异丁烯酸甲酯，聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，聚-N-乙烯基-2-吡咯烷酮，羧甲基纤维素，淀粉等。该实例的优选膨胀水凝胶是聚环氧乙烷，交联聚丙烯酸酯和羧甲基纤维素。含胶体/水凝胶的含舍曲林片芯或颗粒芯至少部分被半渗透膜包裹。能够提供半渗透膜的聚合物的实例有纤维素乙酸酯，纤维素乙酸酯丁酸酯和乙基纤维素。聚乙二醇，如聚乙二醇6000，与氢化油，如氢化蓖麻油，融化的混合物也可以用作包衣，如Yoshino在关于异烟肼片文章中的论述(《胶囊剂专题论文集系列；关于将药物定向传送到胃肠道的现状》(Capsugel Symposia Series；Current Status onTargeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract)，1993，pp.185-190)。优选的半渗透包衣材料为纤维素酯和纤维素醚，聚丙烯酸衍生物，如聚丙烯酸盐类和聚丙烯酸酯类，及聚乙烯醇和聚烯烃，如乙烯乙烯醇共聚物。特别优选的半渗透包衣材料是纤维素乙酸酯和纤维素乙酸酯丁酸酯。
当有破裂物质包裹的膨胀芯的包衣片剂或颗粒被放在所用水环境时，水透过半渗透膜进入药芯，使药芯膨胀，从而导致半渗透膜破裂和舍曲林释放到水环境中。通过选择颗粒芯或片芯的大小和几何形状，膨胀剂的同一性和数量，以及半渗透膜的厚度，可以选择进入所用水环境和释放所含舍曲林之间的时滞。本发明优选的破裂物质包裹的膨胀芯剂型在移出胃部前基本上不从剂型中释放舍曲林(即小于10％)，从而保证在胃中释放的舍曲林达到最低程度的剂型。
破裂物质包裹的膨胀芯片剂或颗粒有一个含有15-80％舍曲林，15-80％膨胀材料，如水凝胶，0-15％任选的渗透剂和5-20％其它药用助剂，如粘合剂和润滑剂，的片芯或颗粒芯。片剂上的半渗透膜包衣优选采用纤维素乙酸酯包衣材料，含量相当于片芯重量的2-30％，优选3-20％。颗粒上的半渗透膜包衣优选采用纤维素乙酸酯包衣材料，含量相当于颗粒芯重量的2-80％，优选3-40％。
破裂物质包裹的膨胀芯剂型不具备感知药剂已经移出胃部进入小肠的功能。因此，这类剂型在进入水环境后，即被吞咽后，在预定时刻释放舍曲林，正如上面对破裂渗透芯剂型的讨论，同样的考虑和参考文献适用于制备破裂物质包裹的膨胀芯剂型。
在时间延迟舍曲林剂型的优选实例中，即释舍曲林片剂、颗粒或微粒被制成药芯，外面用水溶性和/或水可崩解的延迟层包裹。优选的延迟包衣包括羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚环氧乙烷和聚乙烯基吡咯烷酮。对于片剂该包衣过程可以在片剂包衣机，如HCT-30，HCT-60或HCT-130包衣机(Freund公司)上进行。片芯用HPMC或其它合适的聚合物的水溶液包层，使最终包衣的重量占最终包衣片剂重量的5-50％。较重的包层重量会使舍曲林开始释放到使用环境(胃肠道腔)之前的延迟时间较长。延迟时间也可以通过在包层制剂中加入少量至中量的水溶性差的聚合物(包括，但不限于，乙基纤维素(EC)，纤维素乙酸酯(CA)和纤维素乙酸酯丁酸酯)来增加。例如，包层制剂可以由95∶5 HPMC/EC至50∶50 HPMC/EC，或95∶5 HPMC/CA至50∶50 HPMC/CA组成。在这种混合聚合物包层系统情况下，有必要调整溶剂组成，以溶解水溶性聚合物与水溶性差的聚合物的混合物。例如，丙酮和水的混合物，或乙醇与水的混合物，可以根据需要使用。颗粒和微粒也可以类似地用化流床式包衣机，如GlattGPCG-5包衣机，包层。对于颗粒，包层的含量相当于裸颗粒芯重量的10-100％。对于舍曲林微粒，包层的含量相当于裸颗粒芯重量的15-200％。
在时间延迟舍曲林剂型的另一个实例中，舍曲林在溶剂中形成的溶液或悬浮液被封装在软或硬明胶胶囊中，然后用关于包裹其它类型药芯时所述的水溶性和/或水可崩解聚合物包层。适于舍曲林的有用的和优选的溶剂包括所有上述用于空间延迟型封装溶液的那些溶剂。包衣聚合物包括，例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚环氧乙烷，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素乙酸酯和乙基纤维素。
本领域技术人员应该理解，上述各种包衣舍曲林片剂、颗粒和微粒可以用标准包衣设备进行包衣，如平锅式包衣机(例如，可以从Freund公司购买的Hi-Coater，或从Manesty公司(Liverpool)购买的Accela-Cota)；流化床式包衣机，如Wurster包衣机(可从Glatt公司(Ramsey，NJ)和Aeromatic公司(Columbia，MD)购得)；及旋转制粒机，如CF制粒机(可从Freund公司购得)。片芯可以在标准压片机，如Kilian压片机上制成。含舍曲林颗粒和微粒可以在流化床式制粒机，旋转制粒机和挤压机/球磨机(spheronizer)上制成。
在本发明优选实例中，为了尽可能缩短Tmax，舍曲林在空间延迟或时间延迟之后迅速溶解，以达到提高治疗效率的目的。在配制舍曲林的缓释剂型时，使用高溶解性的盐，可增加舍曲林溶解性的制剂，或被统称为“高溶解形式”的二者的结合物是有利的。另外，加入赋形剂有利于增加舍曲林的溶解速率，而且此方案是优选的。增溶剂和组合物公开于共同未决临时申请[Pfizer Docket 9835JTJ]，申请日与本申请相同，该文在此引作参考。
无论在剂型中采用什么样的盐形式或特殊赋形剂，其高溶解性形式应该使舍曲林的水溶性至少为5mg/ml。采用高溶解性的盐或形式是有利的，因为(a)它可以比低溶解性盐或形式(如舍曲林碱，没有增溶性赋形剂存在的舍曲林盐酸盐)溶解快，及(b)它可在胃肠道腔中提供较高的舍曲林浓度，使较高的舍曲林浓度梯度穿过肠壁，从而使舍曲林剂量能够被更快吸收。
增溶作用对于设计用来使Tmax最小化的舍曲林剂型可能是非常重要的，因为有些舍曲林形式，尤其是舍曲林的高溶解性盐形式，可能会在许多水溶液中，尤其是在含有氯离子的溶液中，如在胃肠道中形成胶状物。
通过在舍曲林乳酸盐或舍曲林乙酸盐溶液中简单地引入氯离子就可以形成舍曲林凝胶。在舍曲林溶液中引入酸，如酒石酸，或酸与表面活性剂的结合物，如琥珀酸和月桂基硫酸钠的结合物，也可以形成类似的凝胶。但是，其它酸和/或表面活性剂类化合物可以提供增溶作用，使凝胶形成最少，及提供将舍曲林传送到含氯离子水溶液，如肠液中的制剂基础。
舍曲林在某些形式中的胶凝化令人惊奇，而且，某些添加剂防止这种胶凝化的能力既令人惊奇，又不可预测。
因此，在缓释剂型中利用这些方法增加舍曲林在使用环境中迅速溶解的能力是非常有利的。获得更易溶解的舍曲林的一种方法是制成有更高溶解性的舍曲林盐，如舍曲林乳酸盐，舍曲林乙酸盐和舍曲林天冬氨酸盐。优选的盐在水中的溶解性比舍曲林盐酸盐的高两倍以上，其溶解度约为3mgA/ml。
增加舍曲林的溶解性的另一种方法是使用药剂，本文称作“增溶剂”，相对于没有使用增溶剂情况下舍曲林在使用环境中的溶解性加入增溶剂的实际作用是增加并优选保持了舍曲林(或其盐)在相同使用环境中的溶解性。
本发明所用的许多增溶剂可分成几大类1.有机酸和有机酸盐；2.偏甘油酯，即甘油的不完全酯化衍生物，包括甘油一酯和甘油二酯；3.甘油酯；4.甘油酯衍生物；5.聚乙二醇酯；6.聚丙二醇酯；7.多元醇酯；8.聚氧乙烯醚；9.脱水山梨糖醇酯；及10.聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，11.碳酸盐。
增溶剂的应该用量取决于具体所用的增溶剂。
对于增溶剂是有机酸的情况，增溶剂的用量应该是一个比值乘以要用的舍曲林量，该比值是有机酸的溶解度与舍曲林盐的溶解度之比，即(有机酸或盐的溶解度/舍曲林或舍曲林盐的溶解度)×舍曲林的用量，其中，溶解度用mg/ml表示。上述表达式是近似的，经过适当调整有利于最优化。总之，上述表达式将给出一个量，最后所用的量为这个量加上±25％。虽然可以使用较多量的增溶剂，但不会增加任何特别的益处。另外，可以加入有机酸盐以改善有机酸的pH和/或溶解度，有效地优化增溶剂的增溶作用。
对于所列的其它类型的增溶剂，剂型中增溶剂的典型用量将为所用舍曲林用量的1-150％，优选1-100％，更优选3-75％。尽管用量超过150％被认为在大多数情况下没有特别益处，但增溶剂的用量也可以高于150％。
本发明所用有机酸的实例包括苹果酸，柠檬酸，异抗坏血酸，己二酸，谷氨酸，天冬氨酸，马来酸，乌头酸和抗坏血酸。优选的酸有柠檬酸，异抗坏血酸，抗坏血酸，谷氨酸和天冬氨酸。有机酸盐，如碱土金属(镁，钙)盐和碱金属(锂，钾，钠)盐，以及有机酸与其盐的混合物也可以使用。钙盐，如碳酸钙，乙酸钙，抗坏血酸钙，柠檬酸钙，葡糖酸钙一水合物，乳糖醛酸钙，葡庚糖酸钙，乙酰丙酸钙，泛酸钙，丙酸钙，磷酸氢钙，葡萄糖二酸钙是优选的有机酸盐。
上述其它种类的化合物的实例汇总于表1。表1增溶剂
另外，可用作本发明增溶剂的其它化合物有丙酸乙酯，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，镓酸丙酯，烟酸酰胺，乙基香草醛，对氨基苯甲酸，丁酸化的羟基茴香醚，亚胺脲(imidurea)和甘氨酸。还应该注意，优选的组合物包括有机酸或相应的有机酸盐与一种或多种上述或列于表1中的非有机增溶剂的混合物。还应该注意，人们已经普遍观察到，为了获得最好的效果增溶剂在含氯离子的水性使用环境中的溶解度至少应该是1mg/ml，优选大于5mg/ml。
除了上述优选的有机酸之外，优选的各种增溶剂还包括表2中所列的那些。表2优选的增溶剂
注上述供货商详情如下Abitec Corp.，Janesville，WIBASF，Parsippany，NJCalgene Chemical Inc.，Skokie，ILChem Service，Inc.，West Chester，PAHuls America，Piscataway，NJSigma，St.Louis，MOWitco，Houston，TX优选的增溶剂结合物包括(1)有机酸加相同或不同有机酸的盐，(2)有机酸加非离子增溶剂，如表1中所列的那些，及(3)有机酸加相同或不同有机酸的盐加非离子增溶剂。
特别优选的单个增溶剂包括天冬氨酸，一辛酸甘油酯，乙酸钙，抗坏血酸，柠檬酸，谷氨酸及碳酸钙。天冬氨酸，一辛酸甘油酯和乙酸钙是最优选的。
还优选优选的酸与优选的表面活性剂类化合物的结合物。用来试验与低溶解性舍曲林盐，如舍曲林盐酸盐，共用的候选增溶剂的筛选试验在实施例中描述。
缓释剂型的优选实例包括一个含有舍曲林盐酸盐和一种或多种增溶性酸的颗粒芯或片芯，所说酸优选马来酸，L-天冬氨酸，酒石酸，L-谷氨酸，苹果酸，柠檬酸，异抗坏血酸和己二酸；更优选苹果酸，柠檬酸，异抗坏血酸和己二酸。
缓释剂型的优选实例包括一个含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯或舍曲林天冬氨酸酯和一种酸的药芯，所说酸优选抗坏血酸，异抗坏血酸，柠檬酸，谷氨酸或天冬氨酸。更优选的实例是含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯。
缓释剂型的另一个优选实例包括一个含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯，酸，如抗坏血酸，异抗坏血酸，柠檬酸，谷氨酸或天冬氨酸和表面活性剂类材料，如偏甘油酯，甘油酯，脱水山梨糖醇酯，磷脂，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和聚乙二醇的药芯。
缓释剂型的另一个优选实例包括一个含有舍曲林乳酸酯或舍曲林乙酸酯和表面活性剂类材料，如偏甘油酯，甘油酯，脱水山梨糖醇酯，磷脂，聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物和聚乙二醇的药芯。
这些“高溶解性”药芯进一步由本文所述空间延迟包衣或时间延迟包衣包裹。
本发明空间延迟释放剂型是用于口服给药的含有舍曲林和可药用载体的固体剂型或封装溶液，这种剂型在进入哺乳动物胃时仅释放不超过10％的所含舍曲林，而在进入所说哺乳动物的小肠后1.5小时内将释放出剩下的所含舍曲林的70％或更多。本发明时间延迟释放剂型是用于口服给药的含有舍曲林和可药用载体的固体剂型或封装溶液，这种剂型在摄入后10分钟至2小时，优选15分钟至1.5小时之内才延迟释放所含舍曲林。在剂型的延迟期过后立即释放(即在1.5小时内)剩下的所含舍曲林的至少70％。
可以利用各种手段测试舍曲林在胃或小肠中的释放时间，方法包括，但不限于，X射线评价，核磁共振成像，γ闪烁扫描，或通过插入导管直接从胃和十二指肠中取样。这些试验肯定是可行的，但有时对人类难以实施。
检测本发明空间延迟释放剂型的更简便方法是一种两份体外溶解试验的改进方式，该试验在1995美国药典(USP23)，[724]节，“缓释(肠包衣)项目——普通药物释放标准”小节中有所描述，它先在模拟的胃液中进行2小时舍曲林释放试验(“酸性试验”)，然后在模拟的肠液中进行药物释放试验(“中性试验”)。对于不含多微粒或不迅速崩解成多微粒的片剂或胶囊，用桨叶以100rpm的速度进行搅拌。对于多微粒剂，无论剂型是胶囊、片剂，还是单位剂量包，也用桨叶以100rpm的速度进行搅拌。如果使用明胶胶囊，必须在(中性试验，第二阶段)缓冲液中加入0.1mg/ml胰蛋白酶。可以修改体外试验的这两个阶段以便用于评价本发明空间延迟剂型，正如现在所述。
对于pH引发的空间延迟剂型，体外试验按上面USP“肠试验”所述方法进行，并要求本发明剂型(a)在试验的2小时“酸性”部分中仅释放不超过10％的所含舍曲林，及(b)在试验的1.5小时“中性”部分中释放剩下的70％或更多的所含舍曲林。试验的酸性部分在750ml 0.1NHCl中进行2小时。2小时后，将含有10mg吐温80的250ml 0.2M磷酸三钠加到酸性介质(含有剂型)中，并根据需要用2M HCl或2M NaOH将pH调节到6.8。因此，中性部分中溶液的体积约为1升。舍曲林在第二阶段磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶解度较低。因此在中性磷酸盐介质(pH6.8)中加入1％吐温80以增加舍曲林的溶解度，进而为溶解提供“浸泡条件”。
对于本发明所述的酶引发的空间延迟释放剂型，试验是按照上述pH引发剂型的试验方式进行，所不同的是舍曲林的释放是由于小肠中酶，如胰脂肪酶，酯酶或蛋白酶的存在而引发。因此，体外试验通常使用浓度为5mg/ml，适于对应于或以同种类型在人体小肠中引发释放的酶促降解的酶。为了体外评价脂肪酶引发的缓释剂型，在溶解试验的第二阶段所用的磷酸盐缓冲液溶解介质中要含有脂肪酶，如5mg/ml猪胰脂肪酶(Sigma Chem.，St.Louis，MO)。对于酯酶或蛋白酶引发的缓释体系，在体外试验的第二阶段要含有适当的酯酶或蛋白酶(如胰酯酶，胰蛋白酶，胰凝乳蛋白酶，弹性蛋白酶)，例如，浓度为5mg/ml。
如果用吐温80使酯酶，蛋白酶或脂肪酶变性，则“中性”阶段的头一个小时在酶存在和吐温80不存在的情况下进行。在“中性”阶段1小时后加入10g吐温80。
对于时间延迟剂型，体外溶解试验在37℃下用一个USP溶解仪器进行，以100rpm进行桨式搅拌。溶解试验介质是900ml乙酸盐缓冲液(0.13M乙酸)，其中含有0.075M氯化钠，并用氢氧化钾调节pH至4.0。如果使用明胶胶囊，则要在溶解介质中加入0.1mg/ml胰蛋白酶。在试验的头10分钟内本发明剂型基本上不释放舍曲林(释放约1％或1％以下)。在酸性试验介质中本发明剂型在从10分钟后至2小时的第二试验阶段释放不超过所含舍曲林总量的10％。然后，在持续1.5小时的第三试验阶段至少释放70％剩下的舍曲林。
试验条件如USP中所述。
在所述体外试验的进行过程中，可以用高压液相色谱测定法，采用反相C-18柱，并在230nm处UV检测，或者用同样的其它适当定量分析舍曲林的方法对舍曲林进行定量。
对于口服给药，本发明优选的缓释舍曲林剂型会将Tmax减小0.5小时或更多，优选1小时或更多，或者减小恶心，腹泻或反胃的发生率或严重性。为了检测剂型是否能减小Tmax，可以在一定数量，通常为12人或更多的健康的空腹志愿人群中进行交换临床研究。一半志愿者接受本发明舍曲林试验剂型，另一半志愿者以同样的剂量接受即释舍曲林剂型(如Zoloft片剂)。在试验前和试验后适当时间采集血样，然后用下述实施例所述的适当的方法测定舍曲林的血浓度。经过至少一周的淘汰期后交换两组志愿者接受的剂型，并用前述方法测定舍曲林的血浓度。测定每个试验对象的Tmax(即释剂型)与Tmax(试验剂型)的差值。然后将此差值平均，得到平均Tmax差值。如果该值大于0.5小时，则剂型为本发明剂型。通过定量血浆中的舍曲林对血液中的舍曲林进行分析，正如下面实施例1充分公开的那样。
副作用的减少可如下测定。对两个平行的健康的空腹人类试验对象组(每组至少15个试验对象)给药200mg舍曲林。一组接受该剂量的试验剂型，另一组接受同样剂量的即释剂型(例如，两片100mgZoloft)。此给药以盲服形式进行，即每个试验对象在接受含舍曲林剂型的同时还接受其它剂型的安慰剂。该安慰剂应该不含有任何已知会引起或改善恶心，反胃或腹泻的赋形剂。给药后12小时内每小时试验对象填写一次调查表，以评定在前一小时试验对象的恶心，反胃和腹泻的严重程度。使用0-10范围的视觉模拟标尺(visual-analoguescale)，0表示无作用，10表示最坏可能的作用。对于每次治疗(如试验剂型或即释剂型)，对于每种副作用(如反胃)，对于每个试验对象，将所有评分相加，得到在接受治疗的对象中该副作用的累积分。对于每次治疗(如试验剂型)，对于每种副作用(如反胃)，将15(或更多)个对象的累积分相加，然后除以接受治疗的对象数，得到平均累积分(MCS)。
如果对于任何一种副作用，如恶心，反胃或腹泻，即释剂型给药获得的MCS高于试验剂型的，则试验剂型是本发明剂型。
为了清楚起见，提供以下信息1.说明用量大小的百分比(％)表示基于总重量的重量百分比，除非另有说明。2.“Eudragit”是德国Rohm Pharma GmbH为肠聚合异丁烯酸酯类药物注册的商标。3.“Opadry”是Co1orcon Inc.，West Point，PA为增塑纤维素醚类药物注册的商标，该醚包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素和甲基纤维素，它们被制成粉末，应用时在水中重新构成。4.“使用环境”指体内胃肠道的水环境，或在上述体外试验中用来给剂型释放舍曲林定量的试验介质。
实施例1本实施例论述当舍曲林被直接给药到胃肠道的各个部位时舍曲林被吸收的差别。特别是，本实施例论述舍曲林直接向十二指肠(小肠上部)的传输，相比将药物送至胃部的常用口服方式，可使舍曲林更快达到血浆浓度的峰值。这表示直到移出胃部进入十二指肠才释放舍曲林的口服舍曲林剂型将比无延迟效果的剂型使血液更快地吸收舍曲林。
将志愿者分成两组(A组和B组)，每组6人，以不同的4种交换方案给每组服用200mg舍曲林或安慰剂。给药通过(1)口服片剂，或(2)通过鼻肠管(nasoenteric tube)将溶液灌注到胃或十二指肠里，或小肠的回盲肠区域，或(3)通过肛门插管灌注到横结肠中。
对于A组，4种不同的方案是A组接受(1)口服舍曲林即释片剂加灌注安慰剂溶液至胃中，或(2)口服安慰剂片剂加灌注舍曲林溶液至胃中，或(3)口服安慰剂片剂加灌注舍曲林溶液至小肠的回盲肠接头处，或(4)口服安慰剂片剂加灌注安慰剂溶液至小肠的回盲肠接头处。对于B组，4种不同的方案是B组接受(1)口服舍曲林即释片剂加灌注安慰剂溶液至十二指肠，或(2)口服安慰剂片剂加灌注舍曲林溶液至十二指肠，或(3)口服安慰剂片剂加灌注舍曲林溶液至横结肠，或(4)口服安慰剂片剂加灌注安慰剂溶液至横结肠。
口服舍曲林剂量为两片100mg的片剂。灌注是以20ml/分钟的速度将浓度为2mg/ml的溶液给药5分钟。
给药前抽取血样，并在给药后0.5，1，1.5，2，4，6，8，10，12，16，24，36，48，72，96，120，144，192和240小时抽取血样。先将舍曲林从碱性人体血浆中提取到甲基叔丁基醚中，然后通过衍生作用形成三氟乙酰基加合物，最后测定舍曲林的血浆浓度。用带电子捕获检测的毛细管气相色谱法进行分析。整个暴露于舍曲林的体系要通过测量所给试验组的每个对象的舍曲林血浆浓度-时间曲线(AUC)下面的面积，然后计算该组的平均AUC来测定。Cmax是在对象身上达到的所测舍曲林血浆浓度的最大值。Tmax是达到Cmax所需的时间。本实施例的血浆药物动力学数据列于表1。
表1列出了各种给药方案下测得的平均Cmax，Tmax和AUC。灌注到胃部得到的Cmax，Tmax和AUC值类似于口服片剂(A组)后得到的这些值。这表示灌注技术本身不会使舍曲林的药物动力学发生任何根本性的改变。灌注到十二指肠也得到类似于口服片剂后所测得的Cmax和AUC值。但灌注到十二指肠得到的Tmax远远短于口服片剂后测得的Tmax(3.7小时比6.7小时)(B组)。
将舍曲林溶液灌注到胃里所测得的Tmax(7.0小时)长于灌注到十二指肠得到的(3.7小时)，这表示相对从胃里释放水而言，舍曲林溶液从胃部释放出来，通过幽门进入十二指肠，会受到一些限制，这通常发生在排空半衰期约为10分钟的时候。尽管不希望被理论束缚，但对这种意想不到的测量值的解释是舍曲林抑制了其本身的胃排空。另一种理论是说，溶液中的舍曲林，开始在胃里时pH较低，当它进入十二指肠后开始沉淀(可能是作为游离碱)，然后重新慢慢溶解，并慢慢被全部吸收。或者，如本发明上面所述，舍曲林可能在胃的高氯环境中形成缓慢溶解性凝胶。然而，如果舍曲林溶液能进入小肠(十二指肠)，则可以迅速被血流吸收。表1-1传送到胃肠道各部位的200mg舍曲林的药物动力学
实施例2本实施例论述某些舍曲林副作用(如恶心，反胃和腹泻)部分或主要通过口服给药的舍曲林与上胃肠道接触调节，而不是靠吸收后循环系统中存在的舍曲林来调节。因此，途经胃部地口服给药缓释剂型的舍曲林可以改善舍曲林的局部调节的副作用。
在一组较大的双盲随机化的对照安慰剂的平行研究中，健康的男人对象被分为两组(研究I)。A组接受一次200mg的舍曲林给药，即服用两片100mg的舍曲林片剂(Zoloft的100mg商品片剂)(“大药剂给药”组)。片剂用50ml水送下。B组接受两片安慰剂片剂。所有对象在过夜空腹后给药。
给药前抽取血样，并在给药后0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，20，22，24，36，48，72，96，120，144，168，192和240小时抽取血样。先将舍曲林从碱性人体血浆中提取到甲基叔丁基醚中，然后通过衍生作用形成三氟乙酰基加合物，最后测定舍曲林的血浆浓度。用带电子捕获检测的毛细管气相色谱法进行分析。整个暴露于舍曲林的体系要通过测量所给试验组的每个对象的舍曲林血浆浓度-时间曲线(AUC)下面的面积，然后计算该组的平均AUC来测定。Cmax是在对象身上达到的所测舍曲林血浆浓度的最大值。Tmax是达到Cmax所需的时间。200mg舍曲林给药后，平均Cmax是74ng/ml，平均Tmax是6小时，以及平均AUC是1646ng·小时/ml(15个对象的平均值)。
进行类似的第二项研究(研究II)。200mg舍曲林给药后，平均Cmax是75ng/ml，平均Tmax是5.4小时，以及平均AUC是1744ng·小时/ml(11个对象的平均值)。200mg给药组中的4个对象分别在2.6、2.8、2.8和3.8小时呕吐。从这4个对象获得的数据不包括在药物动力学平均值中。
给药和每次抽血前，每个对象要填写一次调查表，调查表由一系列视觉类似物尺度组成，每个对象都被要求以0-10的尺度上评定某种潜在的副作用的严重程度。每个对象都被告知，“0”表示无作用，而“10”表示最坏可能的作用。对象还被告知，对于中等副作用，要在0至10之间插值。
全部30个对象完成了研究IA组和B组各15人。对每种副作用在30个时间点进行评价，共得到900个单独的视觉类似物尺度评估值。全部29个对象完成了研究II14人在A组及15人在B组。对每种副作用在30个时间点进行评价，共得到870个单独的视觉类似物尺度评估值。
图1表示舍曲林血浆浓度与研究I中给恶心的平均自报视觉类似物评分之间的关系。该图是众所周知的药物代谢动力学-药物动力关系图(“PK/PD图”)，可用以下方法得到。对于A组15个对象，将舍曲林血浆浓度在每个抽血时间点取平均，得到每个时间点的A组的平均舍曲林血浆浓度。同样，对于A组15个对象，恶心的视觉类似物评分在每个时间点取平均。每个时间点的平均恶心评分(y轴)对在相应时间点的舍曲林血浆浓度(x轴)作图。图上的箭头表示PK/PD关系随时间推移的进展。图1中的PK/PD图显示了对200mg大药剂的“顺时针迟滞”。因此，随着时间的推移，恶心评分和舍曲林血浆浓度二者都有所增加，直到恶心评分达到最大值，此时的舍曲林血浆浓度在最大舍曲林血浆浓度Cmax以下。当达到Cmax(约70ng/ml)时，恶心评分降至较低值。由于随后舍曲林血浆浓度也下降，因此，假设的恶心评分值比早些时候的时间点由同样舍曲林血浆浓度得到的分值要低。该“顺时针迟滞”(或“proteresis”)与舍曲林与胃肠道直接接触可以显著调节舍曲林引起的恶心，以及全身血液中有舍曲林的存在不能完全调节舍曲林引起的恶心的解释相符，因为平均恶心评分并不单纯地与舍曲林血浆浓度有关。在给药后的前几个时间点(0-3小时)，口服给药的舍曲林主要与胃接触，并可以抑制其自身排空进入十二指肠(如实施例1所述)。由于恶心不单纯地直接与舍曲林血浆浓度有关，并且显然主要通过与胃肠道接触进行局部调节，在胃肠道，例如，在十二指肠或空肠中，舍曲林的释放量较低，这样将导致较快的吸收和减少与上胃肠道的接触时间，因此减少恶心。
在研究1中，腹泻也在其副作用评分对舍曲林血浆浓度的曲线上表现为顺时针迟滞。最大腹泻评分在给药3小时后达到，在这些对象的6小时平均血浆Tmax之前很长时间达到。因此，口服给药的舍曲林推迟到通过胃部后再释放可以减少恶心。
如上所述，在研究2中，4个对象表现出反胃现象。对于反胃副作用，这些对象各自的PK/PD图表现出顺时针迟滞。因此，口服给药的舍曲林推迟到通过胃部后再释放可以减少反胃。实施例3本实施例论述制备舍曲林缓释片剂的方法。该方法包括(1)用羟丙基纤维素湿法粒化舍曲林；(2)干燥，研磨和混合这些颗粒；(3)除了硬脂酸镁之外把颗粒与所有其余成分混合；(4)加入并混合硬脂酸镁；(5)将最后搅好的混合物压制成片；及(6)给片剂包上pH敏感缓释包衣。本实施例还通过本说明书所述体外试验论述舍曲林从肠衣片出来在体外释放的概况。
把一份4kg的舍曲林与羟丙基纤维素(Klucel EFTM，Aqualon)在适当搅拌机中混合5分钟。初步混合之后，在混合物中加水，水起到成粒剂的作用，同时继续搅拌直到达到所需的终点。接下来，将润湿的颗粒撒在聚乙烯作衬的碟中并在50℃烘箱中干燥，直到干燥失水百分比(LOD)小于0.5％。然后研磨(Fitzpatrick JT磨机)颗粒，并在不锈钢孪壳混合器中混合10分钟。接着，除了硬脂酸镁之外，将其余成分加到混合器中并继续混合30分钟。然后将硬脂酸镁加到混合物中并混合5分钟。用Manestyβ压机(Manesty Machines，Liverpool，England)及7/16英寸标准圆形凹面成片冲模将最后得到的混合物压制成600mg的片。裸片中各组分列于表3-1。表3-1在剂量强度为200mgA/片的β压机上制备的缓释片芯的成分
a) 羟丙基纤维素是KlucelEFTM，Aqualon(b) 磷酸钙指磷酸氢钙二水合物，Emcompress，Edward Mendell Co.Inc.(c) 微晶纤维素是AvicelPH101，FMC Corporation(d) 羟乙酸钠淀粉是Explotab，Edward Mendell Co.Inc.
接下来，在包衣锅(Freund Model HCT-30，Vector Corporation，Marion，IA)中用pH敏感缓释包层涂料给舍曲林片芯喷雾包衣，直到达到所需的终点(包层重量％)。缓释包层涂料是含有16.0％异丁烯酸共聚物(EudragitL30 D-55，Rohm Pharma)，4.0％滑石作为防粘剂，1.6％柠檬酸三乙酯作为增塑剂和78.4％水的悬浮液。给片芯包衣制成6％和10％两种包衣含量的片剂(表3-2)。表3-2用6％和10％pH敏感包层涂料包衣的含有片芯制剂的舍曲林缓释片剂的成分
(a) EudragitL30 D-55由30％的水分散液组成。
实施例3A所述含有10％pH敏感包衣的缓释片剂(如表3-3所示)在体外接受缓释溶解性试验，用反相高效液相色谱(HPLC)分析对舍曲林定量，以测定舍曲林释放量占总剂量的百分比，如下所述。
舍曲林的缓释剂型试验在美国药典XXIII(USP)，第711章溶解试验，仪器2中所述的标准USP旋转桨式仪器上进行。缓释溶解试验过程包括100rpm的桨叶旋转，溶解分两个阶段进行，用有盖容器盛放以防止蒸发，保持所有介质在37℃。第一阶段，酸相，将剂型放入750ml的0.1N HCl 2小时，在此期间从试验介质中抽出一定量(一般为2或10ml)的介质，并用下述HPLC测定法分析舍曲林。第二阶段，具有增溶剂的缓冲相，通过将含有额外10克吐温80的250mL 0.2M磷酸三钠加到酸相中，然后用2M盐酸或2M氢氧化钠将pH调至6.8，从而将第一阶段的酸相转变成第二阶段的pH6.8并含有1％增溶剂的缓冲液。添加磷酸盐缓冲液后的一定时间内抽出一定量(一般为2或10ml)的过滤试验介质，并用下述HPLC法分析舍曲林。
用下述反相高效液相色谱法对舍曲林进行定量分析。将20μL固定体积注射到分析柱(150mm长×3.9mm直径的Nova-Pac C-18柱)上。等度流动相由体积比为40/15/45的水性乙酸盐缓冲液，甲醇和乙腈组成。水性乙酸盐缓冲液的制备过程如下(1)将2.86ml冰醋酸加到放在冰浴中的带有磁性搅拌棒的1000ml锥形瓶中；(2)搅拌的同时在烧瓶中加入3.48ml三乙胺；及(3)装满烧瓶并充分混合。在水性乙酸盐缓冲液(40％)中加入HPLC级甲醇(15％v/v)和HPLC级乙腈(45％v/v)。充分混合后，真空过滤流动相，并用0.45μm PTFE过滤器(Lid-X305一次性固体/液体分离器)脱气。流动相的流速为1.8ml/分钟且在254nm处检测舍曲林UV。
用10％包衣的片剂结果出现在表3-3中(数据表示3个独立的含量为200mgA/单位的试验，n＝3的平均值)。该实施例满足溶解标准，并且是本发明缓释剂型的实例。表3-3体外试验，舍曲林从肠衣片中缓释到750ml 0.1N HCl耗时2小时，然后使用含有1％吐温80的1000ml肠缓冲液介质(pH6.8)，37℃，在USP 2#仪器上进行，桨叶速度设定为100rpm(n＝3片)<
>Q2是在2小时时释放的％；Q3.5是在3.5小时时释放的％。实施例4本实施例论述制备多微粒剂的方法，多微粒剂被用来制备设计为在胃部以下部位才大量释放舍曲林的缓释剂型。该方法包括(1)制备裸舍曲林多微粒剂芯；(2)包上pH敏感缓释包衣。
含舍曲林的多微粒剂芯的制备如下将舍曲林化合物与微晶纤维素(AvicelPH101，FMC Corp.，Philadelphia，PA)以85∶15(w/w)的比例混合，在Hobart混合器中与相当于约27％混合物重量的水混合来湿式聚集混合物，通过一个多孔板(Luwa EXKS-1挤压机，FujiPaudal Co.，Osaka Japan)挤压湿团块，将挤出物球形化(Luwa QJ-230marumerizer，Fuji Paudal Co.)，最后，干燥直径约1mm的微粒芯。
用Wurster底部喷雾流化床处理器(Glatt GPCG-1)进行缓释层包衣。一般缓释包衣的量为5-50％，这是为了保证符合缓释溶解标准。缓释包衣是含有12.3％异丁烯酸共聚物(EudragitL30 D-55)，6.2％滑石，1.5％柠檬酸三乙酯和80％水的悬浮液。
由于缓释包衣在pH大于5.5的环境中是可溶的，因此，这样制备的多微粒剂在胃部以下部位可以从包裹的微粒芯中释放出舍曲林，因为那里的pH大于5.5。实施例5本实施例论述制备多微粒剂的方法，多微粒剂被用来制备设计为在胃部以下部位才大量释放舍曲林的缓释剂型。该方法包括(1)制备裸舍曲林多微粒剂芯；(2)在微粒芯上包上保护性包衣；及(3)在第一层包衣之外包上第二层pH敏感缓释包衣。
用带有旋转插入物的流化床式处理器(Model GPCG-1)制备含有药物的多微粒剂芯。首先，在旋转碗中加入400g舍曲林药物，并向旋转床中喷雾含有5％聚(丙烯酸乙酯，丙烯酸甲酯)(EudragitNE-30-D)，5％增塑的羟丙基甲基纤维素(Opadry)和90％水的粘合剂溶液，直到得到平均直径约为250μm的颗粒芯。
在同样的带有旋转插入物的流化床式处理器中的裸微粒芯上喷上含有5％增塑的羟丙基甲基纤维素(Opadry)溶液的粘合剂溶液，直到使包层达到10％。此中间包层可以提高微粒芯与最后的缓释包衣的粘着力。
用上述同样的流化床处理器进行缓释层包衣(一般要求缓释包衣为5-50％以符合缓释标准)。缓释包衣是含有12.3％异丁烯酸共聚物(EudragitL30 D-55)，6.2％滑石，1.5％柠檬酸三乙酯和80％水的悬浮液。最终产物是微粒平均直径约为300μm的缓释多微粒剂。实施例6本实施例论述用纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯包裹的pH引发的空间延迟型舍曲林包衣片的制备方法。
根据实施例3表3-1中所列配方和实施例3所述方法制备舍曲林片芯。将片芯放在HCT-60 Hi-Coater喷雾式包衣机(Freund Ind.Corp.，Tokyo)中用纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)的丙酮溶液进行喷雾包衣。用25％(重量)邻苯二甲酸二乙酯(DEP)给CAP增塑。将充足的CAP喷在片芯上，使最后干燥的包衣聚合物的重量，相对于裸片重量而言，为5-50wt％。实施例7本实施例论述带有隔离层的pH引发的空间延迟型舍曲林CAP包衣片的制备方法。
根据实施例3表3-1中所列配方和实施例3所述方法制备舍曲林片芯。在HCT-60 Hi-Coater中用羟丙基甲基纤维素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液给片芯喷雾包衣。以同样方式给片剂包上相当于初始片重的5wt％的HPMC隔离层，然后，在HCT-60 Hi-Coater中用纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)和实施例6所述的DEP增塑剂进一步喷雾包衣。将充足的CAP喷在片剂上，使最后干燥的包衣聚合物的重量，相对于裸片重量而言，为5-50wt％。HPMC包层在舍曲林和pH敏感CAP包层之间起隔离层作用。该隔离层可以防止由于舍曲林的存在，片剂内pH局部较高可能会引起的CAP包层提前溶解(或弱化)的出现，例如，在胃的低pH环境中。实施例8本实施例论述带有隔离层的pH引发的空间延迟型丙烯酸树脂包衣的舍曲林片的制备方法。
根据实施例3表3-1中所列配方和实施例3所述方法制备舍曲林片芯。在HCT-60 Hi-Coater中用羟丙基甲基纤维素(HPMC；Colorcon，Inc.)的水溶液给片芯喷雾包衣。以同样方式给片剂包上相当于初始片重的5wt％的HPMC隔离层。包层的配方是根据表3-3的配方配制的。
用Freund公司的HCT-60 Hi-Coater将包衣溶液喷雾在HPMC包裹的片芯上。
所用丙烯酸树脂聚合物的总重量为裸片基重量的5-50wt％。HPMC暗层在舍曲林和pH敏感CAP包层之间起隔离层作用。该隔离层可以防止由于舍曲林的存在，片剂内pH局部较高会引起CAP包层提前溶解(或弱化)潜在可能的出现，例如，在胃的低pH环境中。实施例9本实施例论述时间延迟型(水活化的)舍曲林片剂的制备方法。
根据实施例3表3-1中所列配方和实施例3所述方法制备舍曲林片芯。在片剂包衣机，如HCT-30，HCT-60或HCT-130包衣机(Freund公司)上进行。片芯用HPMC水溶液包层，使包衣的重量占最终包衣片剂重量的5-50％。较重的包层重量会使舍曲林进入使用环境(胃肠道腔)到开始释放之间的延迟时间较长。时滞也可以通过在包层配方中加入少量至中量的水溶性差的聚合物(包括，但不限于，乙基纤维素(EC)，纤维素乙酸酯(CA)和纤维素乙酸酯丁酸酯)来增加。例如，包层的配方可以由95∶5HPMC/EC至50∶50HPMC/EC，或95∶5HPMC/CA至50∶50HPMC/CA组成。在这种混合聚合物包层系统情况下，有必要调整溶剂的成分，以溶解水溶性聚合物与水溶性差的聚合物的混合物。例如，丙酮和水的混合物，或乙醇与水的混合物，可以根据需要使用。在使用环境中，本实施例剂型表现出延迟舍曲林释放的性能，在此期间包衣聚合物从舍曲林片芯表面溶解出来。延迟后1.5小时内舍曲林片芯释放出至少70％余留的所含舍曲林。实施例10本实施例论述具有提高舍曲林盐酸盐溶解性能力的有机酸。通过将候选酸溶解于水，然后搅拌过量舍曲林盐酸盐的酸溶液至少8小时，对酸进行筛选。然后用HPLC分析测定表面活性剂中舍曲林的浓度。试验结果列于下面表10-1。大部分列于表中的酸成功地提高了舍曲林盐酸盐的溶解度(正常的溶解度为2.5mg/ml)。表10-1
根据此筛选试验，优选的酸为苹果酸，柠檬酸，异抗坏血酸和己二酸。马来酸，L-天冬氨酸，酒石酸和L-谷氨酸也可以显著改善舍曲林盐酸盐的溶解性。药芯中带有这类酸的缓释剂型将比没有这类酸的剂型更有效。实施例11本实施例论述具有提高舍曲林乙酸盐溶解性能力的有机酸，采用的方法与用于实施例10所述盐酸盐的方法类似。赋形剂，赋形剂浓度和舍曲林的溶解度列于下面表11-1。根据此结果，包含在剂型中用于提高舍曲林乙酸盐溶解度的优选酸为抗坏血酸，异抗坏血酸，柠檬酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸和乌头酸。表11-1
实施例12本实施例论述具有提高舍曲林乳酸盐水溶性能力的有机酸和三种钙盐，采用的方法与用于实施例10所述盐酸盐的方法类似。赋形剂，水溶液中的赋形剂浓度和舍曲林乙酸盐在试验溶液中的溶解度列于下面表12-1。舍曲林乙酸盐在水中的溶解度约为125mg/ml。下面的数据表明，以下8种有机酸溶液使舍曲林乳酸盐的溶解度等于或大于125mg/ml己二酸，异抗坏血酸，衣康酸，柠檬酸，天冬氨酸，谷氨酸，组氨酸和抗坏血酸。而且，两种这些酸的混合溶液也有很高的溶解性抗坏血酸和天冬氨酸。舍曲林乳酸盐在钙盐溶液，单独的(柠檬酸钙)或与抗坏血酸的混合物中的溶解性也很高。表12-1
实施例13舍曲林的氯盐和所有舍曲林乳酸盐和舍曲林乙酸盐在高浓度氯存在下的低溶解性说明药芯配方优选能使舍曲林留在当氯存在于使用环境时药芯不产生沉淀或形成胶状物质的溶液中的配方。通过下面的筛选试验人们发现，某些有机酸和盐可以抑制当有氯存在时舍曲林的沉淀或胶凝。将舍曲林乳酸盐单独(作为对照)或与候选赋形剂一起溶解于水中。加入氯化钠(作为浓缩溶液)，然后观察结果。如果溶液保持清澈和流动，则认为该赋形剂是利于使用的。在赋形剂溶液中加入的氯越多并保持溶液清澈，则该赋形剂越有利。下列表13-1列出了此筛选试验的结果，结果表明，所有参加试验的赋形剂都增加了舍曲林在氯溶液中的浓度。表13-1
实施例14对能否提高舍曲林盐在有或没有氯存在的水溶液中的溶解性能力的有机化合物(增溶剂)进行筛选。将过量舍曲林乳酸盐加到候选增溶剂和多数情况下的有机酸的水溶液中。有机酸在这些溶液中被饱和，而且，附加的增溶剂及其浓度列于表14-1。测定平衡舍曲林溶解度。然后，在饱和溶液中加入氯化钠，并测定舍曲林的最终浓度。这些筛选试验的结果汇总于表14-1。表14-1
实施例15本实施例论述了舍曲林的增溶剂也能提高舍曲林的溶解速率。候选赋形剂对舍曲林溶解速率的作用可以用以下方法测定。将固体药物，候选增溶赋形剂，以及在一些情况下的其它赋形剂，如有机酸和渗透剂(如糖)加到1.8ml离心管中。将样品试管在微型离心机中以14KG离心5分钟，以压紧粉末。向压紧的粉末中加入150μl胃缓冲液，并且轻轻搅动样品，然后在微型离心机中以14KG离心2分钟。从微型离心机中取出样品，然后静置，直到移出溶液。在将胃缓冲液加到粉末堆中之后整整10分钟后从样品中移出溶液，然后用HPLC进行分析以测定舍曲林的浓度。
权利要求
1.适于给哺乳动物口服给药的空间缓释口服剂型，包括舍曲林或其可药用盐和可药用载体，在被所说哺乳动物摄入后该剂型在所说哺乳动物的胃里释放不超过10％的所含舍曲林，而当它进入所说哺乳动物的小肠之后立即释放剩下的所含舍曲林。
2.如权利要求1所定义的剂型，其是pH引发式。
3.如权利要求2所定义的剂型，含有即释药芯，由包含聚合物的材料包裹，该聚合物在胃的pH下对舍曲林基本上是不可透过的，但在小肠的pH下对舍曲林是可透过的。
4.如权利要求3所定义的剂型，其中所说聚合物选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯三苯六甲酸酯，异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子丙烯酸共聚物，及含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
5.如权利要求3所定义的剂型，其中所说药芯是多微粒剂。
6.如权利要求3所定义的剂型，其中所说药芯是片剂。
7.如权利要求3的定义的剂型，其中所说药芯是胶囊。
8.如权利要求7所定义的剂型，其中明胶胶囊由聚合物包裹，该聚合物在胃的pH下基本上不允许舍曲林透过，但在小肠的pH下舍曲林是可透过的。
9.如权利要求1定义的剂型，其是酶引发式。
10.如权利要求9所定义的剂型，含有包括舍曲林和可药用载体的即释药芯；包围所说药芯的膜，其中所说的膜是从微孔疏水材料制作的；和夹带在所说膜的孔中的疏水液体，所说疏水液体基本上不允许水和舍曲林透过，但是，通过酶促降解可以改变其性质，使得当所说剂型进入小肠后所说的膜变成基本上透水和舍曲林的膜。
11.如权利要求9所定义的剂型，其中所说药芯是片剂。
12.如权利要求9所定义的剂型，其中所说药芯是多微粒剂。
13.如权利要求1所定义的剂型，其中所说哺乳动物是人。
14.适于给哺乳动物口服给药的pH引发式缓释剂型，包括(1)包含舍曲林或其可药用盐和可药用载体的即释药芯，及(2)包围着所说药芯的pH敏感包层，在体外溶解试验中，该剂型在750ml 0.1N HCl中2小时内仅释放不超过10％的所含舍曲林，2小时后，在含有1％吐温80的1升0.05M pH6.8的磷酸钠缓冲液中立即释放剩下的舍曲林。
15.如权利要求14所定义的剂型，含有由聚合物包裹的即释药芯，该聚合物在所说的酸中基本上不允许舍曲林透过，但在所说缓冲液中舍曲林是可透过的。
16.如权利要求15所定义的剂型，其中所说聚合物选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸酯三苯六甲酸酯，异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的阴离子丙烯酸共聚物，及含有丙烯酸和至少一种丙烯酸酯的共聚物。
17.如权利要求15所定义的剂型，其中所说药芯是多微粒剂。
18.如权利要求15所定义的剂型，其中所说药芯是片剂。
19.如权利要求15所定义的剂型，其中所说药芯是胶囊。
20.权利要求19定义的剂型，其中明胶胶囊由聚合物包裹，该聚合物在所说酸中基本上不允许舍曲林透过，但在所说缓冲液中舍曲林是可透过的。
21.适于给哺乳动物口服给药的酶引发式缓释剂型，包括(1)包含舍曲林或其可药用盐和可药用载体的即释药芯，及(2)包围着所说药芯的酶可降解包层，在体外溶解试验中，该剂型在750ml 0.1N HCl中2小时内仅释放不超过10％的所含舍曲林，2小时后，在含有1％吐温80的1升0.05M pH6.8的磷酸钠缓冲液中，在适于酶促降解所说包衣的酶存在下立即释放剩下的舍曲林。
22.如权利要求21所定义的剂型，其中所说药芯是片剂。
23.如权利要求21所定义的剂型，其中所说药芯是多微粒剂。
24.如权利要求22所定义的剂型，含有包括舍曲林和可药用载体的药芯；包围所说药芯的膜，其中所说的膜是从微孔疏水材料制作的；和夹带在所说膜的孔中的疏水液体，所说疏水液体基本上不允许水和舍曲林透过，但是，通过酶降解可以改变其性质，使得当所说剂型进入小肠后所说的膜变成基本上透水和舍曲林的膜。
25.如权利要求24所定义的剂型，其中所说药芯还含有至少一种渗透剂。
26.如权利要求21所定义的剂型，其中所说哺乳动物是人。
27.适于给哺乳动物口服给药的时间延迟剂型，包括(1)包含舍曲林或其可药用盐和可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的包层，在被所说哺乳动物摄入后该剂型在第一个约10分钟时间内基本上不释放舍曲林，在紧接所说第一阶段的至多2小时的第二阶段内释放不超过10％的所含舍曲林，然后立即释放剩下的所含舍曲林。
28.如权利要求27所定义的剂型，其中所说药芯是片剂。
29.如权利要求27所定义的剂型，其中所说药芯是多微粒剂。
30.如权利要求28所定义的剂型，其中所说片剂是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
31.如权利要求29所定义的剂型，其中所说多微粒剂是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
32.如权利要求27所定义的剂型，其中所说明胶胶囊用水溶性或水崩解性包衣包裹。
33.如权利要求27所定义的剂型，其中所说哺乳动物是人。
34.适于给哺乳动物口服给药的时间延迟剂型，包括(1)包含舍曲林或其可药用盐和可药用载体的即释药芯，及(2)包围所说药芯的包层，当在装有900ml在NaCl中为0.075M的pH4.0的乙酸/乙酸盐缓冲液的USP-2仪中进行体外溶解试验时，该剂型在第一个约10分钟时间内基本上不释放舍曲林，在紧接所说第一阶段的至多2小时的第二阶段内释放不超过10％的所含舍曲林，然后在所说第二阶段之后立即释放剩下的舍曲林。
35.如权利要求34所定义的剂型，其中所说药芯是片剂。
36.权利要求34定义的剂型，其中所说药芯是多微粒剂。
37.如权利要求35所定义的剂型，其中所说片芯是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
38.如权利要求36定义的剂型，其中所说多微粒剂是用水溶性或水崩解性包衣包裹。
39.如权利要求34所定义的剂型，其中所说明胶胶囊用水溶性或水崩解性包衣包裹。
40.如权利要求34所定义的剂型，其中所说哺乳动物是人。
41.适于给哺乳动物口服给药的缓释剂型，包括舍曲林或其可药用盐和可药用载体，所说剂型在体内表现出的舍曲林血浆Tmax比摄入等量即释剂型中的舍曲林后测定的Tmax短。
42.如权利要求41所定义的剂型，其中用所说用缓释剂型测定的Tmax比用所说即释剂型测定的Tmax短至少0.5小时。
43.如权利要求41所定义的剂型，其中用所说用缓释剂型测定的Tmax比用所说即释剂型测定的Tmax短至少1小时。
44.如权利要求41所定义的剂型，其中所说哺乳动物是人。
45.如权利要求41所定义的剂型，其是空间延迟型。
46.如权利要求41所定义的剂型，其是时间延迟型。
47.如权利要求41所定义的剂型，其中所说缩短的Tmax是在交换型研究时通过给至少12个正常健康人给药后测得的平均Tmax，其中所说即释剂型是即释片剂。
48.治疗精神病，早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症或肥胖的方法，包括给需要这些治疗的哺乳动物，包括人类患者施用治疗有效量的如权利要求1定义的缓释口服剂型中的舍曲林。
49.治疗精神病，早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症或肥胖的方法，包括给需要这些治疗的哺乳动物，包括人类患者施用治疗有效量的如权利要求14定义的缓释口服剂型中的舍曲林。
50.治疗精神病，早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症或肥胖的方法，包括给需要这些治疗的哺乳动物，包括人类患者施用治疗有效量的如权利要求21定义的缓释口服剂型中的舍曲林。
51.治疗精神病，早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症或肥胖的方法，包括给需要这些治疗的哺乳动物，包括人类患者施用治疗有效量的如权利要求27定义的缓释口服剂型中的舍曲林。
52.治疗精神病，早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症或肥胖的方法，包括给需要这些治疗的哺乳动物，包括人类患者施用治疗有效量的如权利要求34定义的缓释口服剂型中的舍曲林。
53.治疗精神病，早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症或肥胖的方法，包括给需要这些治疗的哺乳动物，包括人类患者施用治疗有效量的如权利要求41定义的缓释口服剂型中的舍曲林。
全文摘要
本发明涉及能够减小T
文档编号A61K9/50GK1261273SQ98806429
公开日2000年7月26日 申请日期1998年6月16日 优先权日1997年7月1日
发明者W·J·库拉特罗, H·L·弗里德曼 申请人:辉瑞产品公司