专利名称：抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物的制作方法
相关申请的互相参照条目本申请要求美国临时申请No.60/，，的利益，其根据37C.F.R.ξ1.53(c)(2)(i)从1997年7月31日申请的美国专利申请No.08/904417转换，其公开全文在此引作参考。
背景技术：
发明领域本发明涉及抑制白细胞粘附，特别是VLA-4介导的白细胞粘附的化合物。
参考文献本申请中用上脚标引用了下面的出版物，专利和专利申请1Hemler和Takada，欧洲专利申请公开No.330,506，1989年8月30日公开2Elices，等，细胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，细胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder，等，外科学(Surgery)，106509(1989)6Pretolani，等，实验药物学杂志(J.Exp.Med.)，180795(1994)7Abraham，等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，93776(1994)8Mulligan，等，免疫学杂志(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky，等，科学(Science)，251788(1991)10Li，等，动脉硬化，血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville，等，美国病理学杂志(Am.J.Path)，14427(1994)12Yang，等，国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Science)(USA)，9010494(1993)13Burkly，等，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron，等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，931700(1994)15Hamann，等，免疫学杂志(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock，等，自然(Nature)，35663(1992)17Baron，等，实验药物学杂志(J.Exp.Med.)，17757(1993)
18Van Dinther-Janssen，等，免疫学杂志(J.Immunology)，1474207(1991)19Van Dinther-Janssen，等，风湿病年刊(Annals.RheumaticDis.)，52672(1993)20Elices，等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，93405(1994)21Postigo，等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，891445(1991)22Paul，等，移植记录汇编(Transpl.Proceed.)，25813(1993)23Okarhara，等，癌症研究(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen，等，国际癌症杂志(Int.J.Can.)，58298(1994)25Schadendorf，等，病理学杂志(J.Path.)，170429(1993)26Bao，等，Diff，52239(1993)27Lauri，等，英国癌症杂志(British.J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi，等，日本癌症研究杂志(Japanese J.Cancer Res.)，831304(1992)29Kogan，等，U.S.专利No.5,510,332,1996年4月23日公开30国际专利申请公开所有上述这些出版物，专利和专利申请全文在这里引作参考，其程度就和各个出版物，专利和专利申请具体地和各个地指明其全文引作参考一样。
现有技术的陈述VLA-4(也称之为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)，Hemler和Takada1首先将其鉴定是细胞表面受体β1整联蛋白家族中的一员，其各自含有两个亚基，一个α链和一个β链。VLA-4包含一个α4链和一个β1链。至少有9个β1整联蛋白，所有这9个β1整联蛋白共享相同的β1链并且各自具有独特的α链。这9个受体都结合各种细胞基质分子的不同的补体，例如纤连蛋白，层粘连蛋白和胶原蛋白。例如，VLA-4结合纤连蛋白。VLA-4在β1整联蛋白中有独特之处在于其也结合内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括VCAM-1，其在培养物中细胞因子-激活的人脐静脉上皮细胞上表达。VLA-4的不同的表位决定着纤连蛋白和VCAM-1结合活性，并且各活性表现出被独立地抑制2。
VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞间粘附与很多炎症反应有关。在损伤和其它炎症刺激的位点，激活的血管上皮细胞表达对于白细胞是粘附性的分子。白细胞粘附上皮细胞的机理部分涉及白细胞上细胞表面受体对于上皮细胞上相应的细胞表面分子的识别和结合。一旦结合，白细胞就移行过血管壁进入受伤的位点并释放化学介体来抵制感染。关于免疫系统的粘附受体，参见，例如，Springer3和Osborn4。
炎症性脑疾病，例如实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)，多发性硬化(MS)和脑膜炎，是其中内皮/白细胞粘附机理导致对健康脑组织损伤的中枢神经系统失调的例子。在患有这些炎症疾病的患者中大量白细胞迁移过血-脑-屏障(BBB)。白细胞释放毒性介体，引起广泛的组织损伤，导致损伤的神经传导和麻痹。
在其它器官系统中，组织损伤也通过导致白细胞迁移或激活的粘附机理发生。例如，发现心肌缺血后对心脏组织的最初伤害由于白细胞进入受伤的组织引起进一步的伤害而更复杂(Vedder等5)。粘附机理介导的其它炎症疾病例如包括哮喘6-8，早老性痴呆，动脉粥样硬化9-10，爱滋病痴呆11，糖尿病12-14(包括急性青少年发生的糖尿病)，肠炎15(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)，多发性硬化16-17，类风湿性关节炎18-21，组织移植22，肿瘤转移23-28，脑膜炎，大脑炎，中风和其它脑损伤，肾炎，视网膜炎，特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如成年人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损伤。
从上面看出，测定含有VLA-4生物试样中VLA-4水平的检测例如对于诊断VLA-4介导的疾病是有用的。另外，尽管对白细胞粘附的理解有这些进展，但是本领域只是最近才涉及粘附抑制剂在治疗脑炎和其它炎症疾病中的应用29，30。本发明满足这些和其它需要。
发明概述本发明提供结合VLA-4的化合物。这样的化合物可以用来例如检测试样中VLA-4的存在和在药物组合物中使用来抑制VLA-4介导的细胞粘附，例如VCAM-1与VLA-4的结合。本发明的化合物具有对于VLA-4的结合亲和性，以IC50表示是大约15μM或更小(根据下面的实施例79测定)，其中化合物通过下面的式I定义
其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基团一起可以形成杂环或取代的杂环基；R3选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R2不与R1形成杂环基时，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起可以形成杂环或取代的杂环基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通过亚甲基(-CH2-)与它所连接的碳原子连接的1-10个碳原子的烷基；X选自取代的烷基羰基氨基，取代的链烯基羰基氨基，取代的炔烃基羰基氨基，杂环基羰基氨基，取代的杂环基羰基氨基，酰基，酰氧基，氨基羰基氧基，酰基氨基，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，环烷氧羰基，取代的环烷氧羰基，杂芳基氧基羰基，取代的杂芳基氧基羰基，杂环基氧基羰基，取代的杂环基氧基羰基，环烷基，取代的环烷基，饱和的杂环基，取代的饱和的杂环基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代链烯基，取代的硫代炔烃基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，卤素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-环烷基，-NRS(O)2-取代的环烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-环烷基，-NRS(O)2-NR-取代的环烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂环基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的杂环基，取代的烷基)氨基，一-和二-(杂环基)氨基，一-和二-(取代的杂环基)氨基，N，N-(烷基，杂环基)氨基，N，N-(烷基，取代的杂环基)氨基，N，N-(芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，杂环基)氨基，N，N-(芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的杂环基)氨基；和Y选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基；和X选自氧和硫；和其药学上可接受盐，条件是A.当R1是对-甲基苯基，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子-起连接形成吡咯烷基环和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2C(O)-O-叔丁基或-CH2CH2C(O)-O-叔丁基；和B.当R1是对-甲基苯基，R2是甲基，R3是氢和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2(N-苄基胡椒碱-4-基)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以提供为体内转化(例如水解，代谢等)成上面式I的化合物的前药。在这样一个实施方案的优选实施例中，式I的化合物的羧酸被修饰成体内将转化为羧酸(包括其盐)的基团。在特别优选的实施方案中，这样的前药通过式IA的化合物代表
其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基团一起可以形成杂环或取代的杂环基；R3选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R2不与R1形成杂环基时，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起可以形成杂环或取代的杂环基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通过亚甲基(-CH2-)与它所连接的碳原子连接的1-10个碳原子的烷基；X选自取代的烷基羰基氨基，取代的链烯基羰基氨基，取代的炔烃基羰基氨基，杂环基羰基氨基，取代的杂环基羰基氨基，酰基，酰氧基，氨基羰基氧基，酰基氨基，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，环烷氧羰基，取代的环烷氧羰基，杂芳基氧基羰基，取代的杂芳基氧基羰基，杂环基氧基羰基，取代的杂环基氧基羰基，环烷基，取代的环烷基，饱和的杂环基，取代的饱和的杂环基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代链烯基，取代的硫代炔烃基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，卤素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-环烷基，-NRS(O)2-取代的环烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-环烷基，-NRS(O)2-NR-取代的环烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂环基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的杂环基，取代的烷基)氨基，一-和二-(杂环基)氨基，一-和二-(取代的杂环基)氨基，N，N-(烷基，杂环基)氨基，N，N-(烷基，取代的杂环基)氨基，N，N-(芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，杂环基)氨基，N，N-(芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，杂环基)氨基，和N，N-(取代的杂芳基，取代的杂环基)氨基；和Y选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；R6选自2，4-二氧代-四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，-O-(N-琥珀酰亚胺基)，-NH-金刚烷基，-O-胆甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氢，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，-NH(CH2)pCOOY其中p是1-8的整数和Y如上定义，-OCH2NR9R10，其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10选自氢和CH2COOR11，其中R11是烷基，和NHSO2Z，其中Z是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；
Q是-C(X)NR7，其中R7选自氢和烷基；和X选自氧和硫；和其药学上可接受盐，条件是A.当R1是对-甲基苯基，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起连接形成吡咯烷基环，R6是甲氧基，和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2CH2COO-叔丁基或-CH2COO-叔丁基。
优选地，在上面式I和IA的化合物中，R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基。更优选地，R1选自4-甲基苯基，甲基，苄基，正丁基，4-氯代苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基苯基，苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-(甲氧羰基)苯基，2-羧基苯基，3，5-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-(CH3C(O)NH-)苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-氰基苯基，异丙基，3，5-二-(三氟甲基)苯基，4-叔丁基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-硝基苯基，2-噻吩基，1-N-甲基-3-甲基-5-氯代吡唑-4-基，苯乙基，1-N-甲基咪唑-4-基，4-溴苯基，4-脒基苯基，4-甲基脒基苯基，4-[CH3SC(＝NH)]苯基，5-氯-2-噻吩基，2，5-二氯-4-噻吩基，1-N-甲基-4-吡唑基，2-噻唑基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，4-[H2NC(S)]苯基，4-氨基苯基，4-氟代苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-3-基，嘧啶-2-基，4-(3’-二甲基氨基-正丙氧基)-苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
优选地，上面式I和IA的化合物中，R2是氢，甲基，苯基，苄基，-(CH2)2-2-噻吩基，和-(CH2)2-φ。
在一个实施方案中，R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基一起形成杂环基团或取代的杂环基团。优选的杂环基团和取代的杂环基团包括具有5-7个成环原子环中具有2-3个选自氮，氧和硫的杂原子的那些，该环任选地稠合另一个环，例如苯基或环己基环以提供10-14个成环原子环中具有2-4个选自氮，氧和硫的杂原子的稠合的环杂环。特别优选的R1/R2连接基团包括例如苯并异噻唑酮基(糖精-2-基)。
在一个优选的实施方案中，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成4-6个成环原子环中具有1-2个选自氮，氧和硫的杂环基或取代的杂环基，该环任选地被一个至两个选自氟，甲基，羟基，氨基，苯基，硫代苯基，硫代苄基，氧代的取代基团取代或可以稠合另一个环，例如苯基或环烷基环以提供10-14个成环原子环中具有1-2个选自氮，氧和硫的杂原子的稠合的环杂环。这样的杂环包括氮杂环丁烷基(例如L-氮杂环丁烷基)，噻唑烷基(例如L-噻唑烷基)，哌啶基(例如L-哌啶基)，哌嗪基(例如L-哌嗪基)，二氢吲哚基(例如L-2，3-二氢吲哚-2-基)，四氢喹啉基(例如L-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)，硫代吗啉基(例如L-硫代吗啉-3-基)，吡咯烷基(例如L-吡咯烷基)，取代的吡咯烷基例如4-羟基吡咯烷基(例如，4-α-(或β-)羟基-L-吡咯烷基)，4-氟代吡咯烷基(例如，4-α-(或β-)氟代-L-吡咯烷基)，3-苯基吡咯烷基(例如，3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷基)，3-硫代苯基吡咯烷基(例如，3-α-(或β-)硫代苯基-L-吡咯烷基)，4-氨基吡咯烷基(例如，4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷基)，3-甲氧基吡咯烷基(例如，3-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷基)，4，4-二甲基吡咯烷基，取代的哌嗪基例如4-N-Cbz-哌嗪基，5-氧代吡咯烷基(例如，5-氧代-L-pyrolinyl)，取代的噻唑烷基，例如5，5-二甲基噻唑烷-4-基，1，1，-二氧代-噻唑烷基(例如，L-1，1-二氧代-噻唑烷-2-基)，取代的1，1-二氧代-噻唑烷基，例如L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-2-基，1，1-二氧代硫代吗啉基(例如，L-1，1-二氧代-硫代吗啉-3-基)等等。
优选地，上面式I和IA的化合物中，R3包括被甲基，苯基，苄基，二苯基甲基，-CH2CH2-COOH，-CH2-COOH，2-酰胺乙基，异丁基，叔丁基，-CH2O-苄基和羟基甲基取代而产生的所有异构体。另外，在另一个优选的实施方案中，R3和R2与键合R2的氮原子一起可以形成杂环基或取代的杂环基。
Q优选是-C(O)NH-或C(S)NH-。
R5优选选自被下面的基团取代而产生的所有可能的异构体叔丁基-OC(O)CH2-，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，叔丁基-OC(O)CH2CH2-，BocNH-(CH2)4-，(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-，苄基氧基-CH2-，环己基-CH2-，N-苄基哌啶-4-基-CH2-，N-Boc-哌啶-4-基-CH2-，N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-，烯丙基氧基-C(O)NH-(CH2)4-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)3-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)2-，φ-CH＝，4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-，-CH2C(O)NH(CH2)4φ，
-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟代苯基，-CH2C(O)NHCH(CH3)φ，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ，-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基，-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2C(O)NHCH2CH2-3吲哚基，-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]，-CH2C(O)NH-4-吡啶基，-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]，-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基，-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基，-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基，-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基，-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3，-(CH2)4NHC(O)NH-苯基，-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2，[BocNHCH2C(O)NH-]丁基，2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2基)哌啶1-基]乙基，4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基，4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]丁基，4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]丁基，N-Cbz-NHCH2-，(CH3)2NC(O)CH2-，和N-Boc-2-氨基乙基在式IA的化合物中，R6优选是2，4-二氧代-四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)，甲氧基，乙氧基，异-丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，环戊氧基，新戊氧基，2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基，2-β-异丙基-4-β-甲基环己氧基，-NH2，苄基氧基，-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金刚烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-对-CH3-φ，-NHOR8，其中R8是氢，甲基，异丙基或苄基，O-(N-琥珀酰亚胺基)，-O-胆甾-5-烯-3-β-基，-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)2NHC(O)W，其中z是1或2和W选自吡啶-3-基，-N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶-3-基，-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基，杂芳基或杂环和R”是氢或-CH2C(O)OCH2CH3。
上面式I和IA范围内的优选的化合物例如包括N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬氨酸4-叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬酰胺
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酸5-叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(苄酯基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-O-苄基-L-丝氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-β-环己基-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苯甲酰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-NE-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-叔丁氧羰基-D-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(3，5-二三氟甲基苯磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-5-(烯丙基氧羰基氨基)戊酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-谷氨酰胺酰基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰]-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-(2，3-脱氢)苯丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-苯基)丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(吲哚-3-基乙酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[3-(吲哚-3-基)丙酰基]-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(5-甲氧基吲哚-3-羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-氟苯氧基乙酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-R-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-S-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-苄基-Nδ-甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-苄基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-正丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-(4-硝基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-苄基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-乙酰氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(吡啶-4-基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(3-甲氧基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(4-氯代苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-2-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(4-甲氧基苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-3-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nω-(甲苯-4-磺酰基)-L-精氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(苯基氨基羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-2-(N，N-二甲基氨基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-赖氨酸468N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(N-叔丁氧羰基甘氨酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[N-(苄酯基)异3-哌啶甲酰基]-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(N-甲苯-4-磺酰基-L-脯氨酰)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(异3-哌啶甲酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-3-[N-(苄酯基)氨基]丙酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ，Nγ-二甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-3-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2S-丙酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨酰基-L-天冬酰胺和其药学上可接受盐以及上述所有酯化合物，其中一个酯基被另一个选自甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，异丁酯，仲丁酯和叔丁酯的酯基置换。
本发明还提供结合生物试样中VLA-4的方法，其中包括在其中所述化合物结合VLA-4的条件下用上面式I或IA的化合物接触生物试样。
上面式I或IA的化合物的一些还用于减少体内VLA-4介导的炎症。
本发明还提供含有药学可接受载体和治疗有效量的一种或多种上面除了R3和R5自L-氨基酸或者其它相似构型起始物衍生以外的式I或IA的化合物的组合物。或者可以使用外消旋混合物。
本发明药物组合物可以用来治疗VLA-4介导的疾病。这样的疾病包括例如哮喘，早老性痴呆，动脉粥样硬化，爱滋病痴呆，糖尿病(包括急性青少年发生的糖尿病)，肠炎(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)，多发性硬化，类风湿性关节炎，组织移植，肿瘤转移，脑膜炎，大脑炎，中风和其它脑损伤，肾炎，视网膜炎，特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如成年人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损伤。
因此，本发明还提供治疗VLA-4介导的患者炎症疾病的方法，该方法包括对患者给药上述药物组合物。
上面优选的式I和IA的化合物包括下面表I中提出的那些
<
<p>发明的详细描述如上所述，本发明涉及抑制白细胞粘附特别是VLA-4介导的白细胞粘附的化合物。但是，在进一步详细描述本发明之前，首先定义下面的术语。
定义如这里所使用的，“烷基”指优选具有1-10个碳原子并且更优选地具有1-6个碳原子的烷基。该术语例如甲基，叔丁基，正庚基，辛基等等。
“取代的烷基”指优选具有1-10个碳原子的，具有1-5个选自下面的取代基的烷基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，杂芳基，取代的芳基、取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基团的非对称二取代胺，所述的取代基团选自烷基、取代的烷基、芳基，取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，和具有用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的氨基的取代的烷基，或者烷基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基和R是氢或烷基的-OS2NRR取代的烷基。
“烷氧基”指基团“烷基-O-”，其包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等等。
“取代的烷氧基”指基团“取代的烷基-O-”。
“酰基”指基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，链烯基-C(O)-，取代的链烯基-C(O)-，炔烃基-C(O)-，取代的炔烃基-C(O)-，环烷基-C(O)-，取代的环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，取代的杂芳基-C(O)-，杂环基-C(O)-，取代的杂环基-C(O)-，条件是杂环或取代的杂环的氮原子不键合-C(O)-基团；其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“酰基氨基”指基团-C(O)NRR，其中各个R独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，其中各个R与氮原子一起连接形成杂环或取代的杂环其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
术语“取代的烷基羰基氨基”只是指酰基氨基-C(O)NRR，其中各个R独立地选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，条件是至少一个R是取代的烷基。
术语“取代的链烯基羰基氨基”只是指酰基氨基-C(O)NRR，其中各个R独立地选自氢，烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，条件是至少一个R是取代的链烯基。
术语“取代的炔烃基羰基氨基”只是指酰基氨基-C(O)NRR，其中各个R独立地选自氢，烷基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，条件是至少一个R是取代的炔烃基。
术语“杂环基羰基氨基”只是指酰基氨基-C(O)NRR，其中各个R独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基，条件是至少一个R是杂环基。
“硫代羰基氨基”指基团-C(S)NRR，其中各个R独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基，其中各个R与氮原子一起连接形成杂环或取代的杂环。其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“酰基氧基”指基团烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，链烯基-C(O)O-，取代的链烯基-C(O)O-，炔烃基-C(O)O-，取代的炔烃基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，取代的芳基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，取代的环烷基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-，取代的杂芳基-C(O)O-，杂环基-C(O)O-和取代的杂环基-C(O)O-，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“链烯基”指优选具有2-10个碳原子的并且更优选具有2-6个碳原子且具有至少一个和优选地具有1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。
“取代的链烯基”指具有1-5个选自下面的取代基的链烯基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基团的非对称二取代胺，所述的取代基团选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基，和具有用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的氨基的取代的链烯基，或者链烯基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基和R是氢或烷基的-OS2NRR取代的链烯基。
“炔烃基”指优选具有2-10个碳原子并且更优选具有3-6个碳原子且具有至少一个和优选地具有1-2个炔烃基不饱和位点的炔烃基。
“取代的炔烃基”指具有1-5个选自下面的取代基的炔烃基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基的非对称二取代胺基，所述的取代基选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基，和具有用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的氨基的取代的炔烃基，或者炔烃基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基和R是氢或烷基的OS2NRR取代的炔烃基。
“脒基”指基团H2NC(＝NH)-和术语“烷基脒基”指具有1-3个烷基的化合物(例如烷基HNC(＝NH)-)。
“硫代脒基”指基团RSC(＝NH)-，其中R是氢或烷基。
“氨基酰基”指基团-NRC(O)烷基，-NRC(O)取代的烷基，-NRC(O)环烷基，-NRC(O)取代的环烷基，-NRC(O)链烯基，-NRC(O)取代的链烯基，-NRC(O)炔烃基，-NRC(O)取代的炔烃基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)取代的芳基，-NRC(O)杂芳基，-NRC(O)取代的杂芳基，-NRC(O)杂环基，-NRC(O)取代的杂环基，其中R是氢或烷基和其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基如本文定义。
“氨基羰基氧基”指基团-NRC(O)O-烷基，-NRC(O)O-取代的烷基，-NRC(O)O-链烯基，-NRC(O)O-取代的链烯基，-NRC(O)O-炔烃基，-NRC(O)O-取代的炔烃基，-NRC(O)O-环烷基，-NRC(O)O-取代的环烷基，-NRC(O)O-芳基，-NRC(O)O-取代的芳基，-NRC(O)O-杂芳基，-NRC(O)O-取代的杂芳基，-NRC(O)O-杂环基，-NRC(O)O-取代的杂环基，其中R是氢或烷基和其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基如本文定义。
“氧基羰基氨基”指基团-OC(O)NH2，-OC(O)NRR，-OC(O)NR-烷基，-OC(O)NR-取代的烷基，-OC(O)NR-链烯基，-OC(O)NR-取代的链烯基，-OC(O)NR-炔烃基，-OC(O)NR-取代的炔烃基，-OC(O)NR-环烷基，-OC(O)NR-取代的环烷基，-OC(O)NR-芳基，-OC(O)NR-取代的芳基，-OC(O)NR-杂芳基，-OC(O)NR-取代的杂芳基，-OC(O)NR-杂环基，-OC(O)NR-取代的杂环基，其中R是氢，烷基，或者其中各个R与氮原子连接一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“氧基硫代羰基氨基”指基团-OC(S)NH2，-OC(S)NRR，-OC(S)NR-烷基，-OC(S)NR-取代的烷基，-OC(S)NR-链烯基，-OC(S)NR-取代的链烯基，-OC(S)NR-炔烃基，-OC(S)NR-取代的炔烃基，-OC(S)NR-环烷基，-OC(S)NR-取代的环烷基，-OC(S)NR-芳基，-OC(S)NR-取代的芳基，-OC(S)NR-杂芳基，-OC(S)NR-取代的杂芳基，-OC(S)NR-杂环基，-OC(S)NR-取代的杂环基，其中R是氢，烷基，或者其中各个R与氮原子连接一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“氨基羰基氨基”指基团-NRC(O)NRR，-NRC(O)NR-烷基，-NRC(O)NR-取代的烷基，-NRC(O)NR-链烯基，-NRC(O)NR-取代的链烯基，-NRC(O)NR-炔烃基，-NRC(O)NR-取代的炔烃基，-NRC(O)NR-环烷基，-NRC(O)NR-取代的环烷基，-NRC(O)NR-芳基，-NRC(O)NR-取代的芳基，-NRC(O)NR-杂芳基，-NRC(O)NR-取代的杂芳基，-NRC(O)NR-杂环基，-NRC(O)NR-取代的杂环基，其中各个R独立地是氢，烷基，或者其中各个R与氮原子连接一起形成杂环或取代的杂环，以及其中一个氨基被常规的保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护，和其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“氨基硫代羰基氨基”指基团-NRC(S)NRR，-NRC(S)NR-烷基，-NRC(S)NR-取代的烷基，-NRC(S)NR-链烯基，-NRC(S)NR-取代的链烯基，-NRC(S)NR-炔烃基，-NRC(S)NR-取代的炔烃基，-NRC(S)NR-环烷基，-NRC(S)NR-取代的环烷基，-NRC(S)NR-芳基，-NRC(S)NR-取代的芳基，-NRC(S)NR-杂芳基，-NRC(S)NR-取代的杂芳基，-NRC(S)NR-杂环基，-NRC(S)NR-取代的杂环基，其中各个R独立地是氢，烷基，或者其中各个R与氮原子连接一起形成杂环或取代的杂环，以及其中一个氨基被常规的保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护，和其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“芳基”(“Aryl”或“Ar”)指具有6-14个碳原子的具有单环(例如苯基)或者多个稠合环(例如萘基或蒽基)的不饱和的芳香碳环基团，其中稠合的环可以是或不是芳香的(例如2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7基等等)。优选的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基指被1-3个选自下面的基团取代的芳基羟基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，羧基酰氨基，氰基，硫醇基，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-SO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基的非对称二取代胺，所述的取代基选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基和用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的被取代的芳基上的氨基，或者被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代。
“芳基氧基”指基团芳基-O-，其包括例如苯氧基，萘氧基等等。
“取代的芳基氧基”指取代的芳基-O-基团。
“芳基氧基芳基”指基团芳基-O-芳基。
“取代的芳基氧基芳基”指一个或两个芳基环上被1-3个选自下面的取代基取代的芳基氧基芳基羟基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，羧基酰氨基，氰基，硫醇基，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-SO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基的非对称二取代胺，所述取代基选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基，和用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的取代芳基上的氨基，或者被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代。
“环烷基”指具有3-8个碳原子的具有单环的环烷基，包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基等等。该定义不包括多环烷基，例如金刚烷基等等。
“环烯基”指具有3-8个碳原子的具有单个或多个不饱和度但不是芳基的环烯基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”指优选具有3-8个碳原子的具有1-5个选自下面的取代基的环烷基和环烯基氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基团的非对称二取代胺，所述取代基团选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基，和具有用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的氨基的取代炔基，或者炔基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基和其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代的取代炔基的不对称的二取代的胺。
“环烷氧基”指-O-环烷基。
“取代的环烷氧基”指-O-取代的环烷基。
“胍基”指基团-NRC(＝NR)NRR，-NRC(＝NR)NR-烷基，-NRC(＝NR)NR-取代的烷基，-NRC(＝NR)NR-链烯基，-NRC(＝NR)NR-取代的链烯基，-NRC(＝NR)NR-炔烃基，-NRC(＝NR)NR-取代的炔烃基，-NRC(＝NR)NR-芳基，-NRC(＝NR)NR-取代的芳基，-NRC(＝NR)NR-环烷基，-NRC(＝NR)NR-杂芳基，-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基，-NRC(＝NR)NR-杂环基，-NRC(＝NR)NR-取代的杂环基，其中各个R独立地是氢和烷基，以及其中一个氨基被常规的保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护，和其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“胍基砜”指基团-NRC(＝NR)NRSO2-烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-链烯基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链烯基，-NRC(＝NR)NRSO2-炔烃基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔烃基，-NRC(＝NR)NRSO2-芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-环烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基，-NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基，-NRC(＝NR)NRSO2-杂环基，-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环基，其中各个R独立地是氢和烷基，和其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基如本文定义。
“卤”或“卤素”指氟，氯，溴或碘，并优选地是氯或溴。
“杂芳基”指环中具有2-10个碳原子和1-4个选自氧，氮和硫的杂原子的芳香族碳环。这样的杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或者多个稠合的环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚基和呋喃基。
“取代的杂芳基”指被1-3个选自下面的取代基取代的杂芳基羟基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，链烯基，取代的链烯基，炔烃基，取代的炔烃基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，羧基酰氨基，氰基，硫醇基，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫基羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基和二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基的非对称二取代胺，所述取代基选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基和用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的被取代的芳基上的氨基，或者被其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代。
“杂芳基氧基”指基团-O-杂芳基；“取代的杂芳基氧基”指基团-O-取代的杂芳基。
“杂环”或“杂环的”指具有单环或多个稠合环的环内具有1-10个碳原子和1-4个选自氮，硫或氧的杂原子的饱和或不饱和基团，其中在稠合环系统中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。
“饱和的杂环基”指所有的环中没有不饱和度(例如碳-碳不饱和，碳-氮不饱和，氮-氮不饱和等等)的单环或多个稠合环的杂环。
“不饱和的杂环基”指任意环中具有不饱和度(例如碳-碳不饱和，碳-氮不饱和，氮-氮不饱和等等)的单环或多个稠合环的非芳香族杂环。
“取代的杂环基”指被1-3个选自下面的取代基取代的杂环基氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，取代的芳基氧基，芳基氧基芳基，取代的芳基氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基取代的烷基，羧基环烷基，羧基取代的环烷基，羧基芳基，羧基取代的芳基，羧基杂芳基，羧基取代的杂芳基，羧基杂环基，羧基取代的杂环基，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环基，取代的硫代杂环基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳基氧基，取代的杂芳基氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，一烷基氨基，二烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-取代的芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-取代的杂芳基氨基，一-和二-杂环基氨基，一-和二-取代的杂环基氨基，具有不同取代基的非对称二取代胺，所述取代基选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，和取代的杂环基，和具有用常规保护基团例如Boc，Cbz，甲酰基等等保护的氨基取代炔基，或者炔基/被-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-链烯基，-S(O)2-取代的链烯基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基和其中R是氢或烷基的-SO2NRR取代的炔基。
杂环和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，2，3-二氮杂萘，萘基吡啶，喹噁啉，喹唑啉，1，2-二氮杂萘，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，苯邻二甲酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基等等。
“饱和的取代的杂环基”指所有环中没有不饱和度(例如碳-碳不饱和，碳-氮不饱和，氮-氮不饱和等等)的单环或多个稠合环的取代的杂环。
“不饱和的取代的杂环基”指任意环中具有不饱和度(例如碳-碳不饱和，碳-氮不饱和，氮-氮不饱和等等)的单环或多个稠合环的非芳香族取代的杂环。
“杂环基氧基”指基团-O-杂环基；“取代的杂环基氧基”指基团-O-取代的杂环基。
“硫醇”指基团-SH。
“硫代烷基”指基团-S-烷基。
“取代的硫代烷基”指基团-S-取代的烷基。
“硫代环烷基”指基团-S-环烷基。
“取代的硫代环烷基”指基团-S-取代的环烷基。
“硫代芳基”指基团-S-芳基；“取代的硫代芳基”指基团-S-取代的芳基。
“硫代杂芳基”指基团-S-杂芳基；“取代的硫代杂芳基”指基团-S-取代的杂芳基。
“硫代杂环基”指基团-S-杂环基和“取代的硫代杂环基”指基团-S-取代的杂环基。
“药学上可接受盐”指式I的化合物的药学上可接受盐，所述盐从本领域公知的各种有机和无机配对离子衍生，包括(只作为例子)钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等等；并且当分子含有碱性官能团时，是有机或无机酸的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等等。
化合物制备本发明的化合物可以使用下面的一般方法和步骤从容易获得的起始物制备。要理解，除非另有说明，给出一般或优选处理条件(即反应温度，时间，反应物的摩尔比，溶剂，压力等等)处也可以使用其它处理条件。最佳反应条件可以随着所使用的具体的反应物或溶剂而不同，而这样的条件本领域技术人员通过常规优化方法可以确定。
另外，常规保护基团可能是必须的，以防止某些官能团进行不期望的反应，这一点对于本领域技术人员来说是显而易见的。对于各种官能团的合适保护基团以及保护和去保护具体官能团的合适条件是本领域公知的。例如，很多种保护基团描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protect Group in Organic Synthesis)第二版，Wiley，纽约，1991，和其中引述的参考文献。
此外，本发明的化合物一般会含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以将这样的化合物制备或分离成纯的立体异构体，即各种对映体或非对映体，或者作为富集立体异构体的混合物。除非另有说明所有这样的立体异构体(和富集的混合物)包括在本发明的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域公知的光学活性起始物或立体选择性试剂来制备。或者，这样的化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱，手性拆分试剂等等来分离。
在一个优选的合成方法中，其中Q是-C(O)NR7-的式I和IA的化合物通过用式III的磺酰氯偶联式II的氨基酸来制备
其中R2和R3如上定义，R1-SO2-Cl III其中R1如上定义，得到式IV的N-磺酰基氨基酸
其中R1-R3如上定义。
反应一般通过在惰性溶剂例如二氯甲烷等溶剂中使式II的氨基酸与至少一当量，优选大约1.1至大约2当量的磺酰氯III反应来进行。一般情况下，反应在大约-70℃至大约40℃范围的温度下进行大约1至大约24小时。优选地，该反应在合适的碱存在下进行以清除反应过程中产生的酸。合适的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等等。或者，反应可以使用碱的水溶液，例如氢氧化钠等等作为碱，在Schotten-Baumann型条件下进行。反应完全后，得到的N-磺酰基氨基酸IV通过常规方法回收，包括中和，提取，沉淀，色谱，过滤等等。
上面反应中使用的式II的氨基酸是已知的化合物或者可以通过常规合成方法从已知化合物制备。在该反应中使用的合适的氨基酸的例子包括但不限于L-脯氨酸，反-4-羟基-L-脯氨酸，顺-4-羟基-L-脯氨酸，反-3-苯基-L-脯氨酸，顺-3-苯基-L-脯氨酸，L-(2-甲基)脯氨酸，L-2-哌啶酸，L-氮杂-2-环丁烷羧酸，L-吲哚啉-2-羧酸，L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，L-噻唑烷-4-羧酸，L-(5，5-二甲基)噻唑啉-4-羧酸，L-硫杂吗啉-3-羧酸，甘氨酸，2-叔丁基甘氨酸，D，L-苯基甘氨酸，L-丙氨酸，α-甲基丙氨酸，N-甲基-L-苯丙氨酸，L-二苯基丙氨酸，肌氨酸，D，L-苯基肌氨酸，L-天冬氨酸β-叔丁酯，L-谷氨酸γ-叔丁酯，L-(O-苄基)丝氨酸，1-氨基环丙烷羧酸，1-氨基环丁烷羧酸，1-氨基环戊烷羧酸(环亮氨酸)，1-氨基环己烷羧酸，L-丝氨酸等等。如果期望，可以使用式II的氨基酸的相应的羧酸酯例如甲酯，乙酯等等在上述反应中与磺酰氯III反应。接下来使用常规试剂和条件，即用碱金属氢氧化物在惰性稀释剂例如甲醇/水中处理，将酯基水解为羧酸，得到N-磺酰基氨基酸IV。
类似地，上面反应中使用的式III的磺酰氯是已知的化合物或者可以通过常规合成方法从已知的化合物制备。这样的化合物一般使用三氯化磷和五氯化磷从相应的磺酸，即从其中R1如上定义的式R1-SO3H的化合物制备。该反应一般通过在没有溶剂下或在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在大约0℃至大约80℃范围内的温度下，使磺酸与大约2-5摩尔当量的三氯化磷和五氯化磷接触大约1至大约48小时，得到磺酰氯。或者，式III的磺酰氯可以通过在常规反应条件下用氯气(Cl2)和水处理硫醇，从相应的硫醇化合物即从其中R1如上定义的式R1-SH的化合物制备。
适合在本发明中使用的磺酰氯的实施例包括但不限于甲磺酰氯，2-丙烷磺酰氯，1-丁烷磺酰氯，苯磺酰氯，1-萘磺酰氯，2-萘磺酰氯，对甲苯磺酰氯，α-甲苯磺酰氯，4-乙酰氨基苯磺酰氯，4-脒基苯磺酰氯，4-叔丁基苯磺酰氯，4-溴苯磺酰氯，2-羧基苯磺酰氯，4-氰基苯磺酰氯，3，4-二氯苯磺酰氯，3，5-二氯苯磺酰氯，3，4-二甲氧基苯磺酰氯，3，5-二三氟甲基苯磺酰氯，4-氟苯磺酰氯，4-甲氧基苯磺酰氯，2-甲氧基羰基苯磺酰氯，4-甲基酰氨基苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯，4-硫代氨基苯磺酰氯，4-三氟甲基苯磺酰氯，4-三氟甲氧基苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯，2-苯基乙烷磺酰氯，2-噻吩磺酰氯，5-氯-2-噻吩磺酰氯，2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯，2-噻唑磺酰氯，2-甲基-4-噻唑磺酰氯，1-甲基-4-咪唑磺酰氯，1-甲基-4-吡唑磺酰氯，5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯，3-吡啶磺酰氯，2-嘧啶磺酰氯，等等。如果需要，在上面的反应中可以使用磺酰氟，磺酰溴或磺酸酸酐代替磺酰氯生成式IV的N-磺酰基氨基酸。
式IV的中间体N-磺酰基氨基酸也可以通过式V的磺酰氨和式L(R3)CHCOOR的羧酸衍生反应物来制备R1-SO2-NH-R2V其中R1和R2如上定义，L是离去基团，例如氯，溴，碘，甲磺酰基，甲苯磺酰基等等，R3如上定义和R是氢或烷基。该反应一般在合适的碱例如三乙胺的存在下，在惰性稀释剂例如DMF中，在大约24℃至大约37℃范围内的温度下使磺酰氨V接触至少1当量，优选1.1-2当量的羧酸衍生物大约0.5至大约4小时来进行。该反应进一步描述于Zuckermann等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.，)1992，114，10646-10647。用于本发明反应的优选的羧酸衍生物是α-氯和α-溴羧酸酯，例如溴乙酸叔丁酯等等。当在该反应中使用羧酸酯时，接着使用常规方法水解酯基，得到式IV的N-磺酰基氨基酸。
然后通过式IV的中间体N-磺酰基氨基酸和式VI的氨基酸衍生物偶联来制备式I的化合物
其中R5-R7如上定义，另外R6可以是羟基。该偶联反应一般使用公知的偶联剂进行，例如碳化二亚胺，BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)等等。合适的碳化二亚胺包括例如二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)等等。如果期望，也可以使用聚合物固载形式的碳化二亚胺偶联剂，包括，例如四面体快报(Tetrahedron Letters)，34(48)，7685(1993)中描述的那些。另外，也可以使用公知的偶联促进剂例如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑等等来促进偶联反应。
偶联反应一般通过在惰性稀释剂例如二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等等中，使N-磺酰基氨基酸IV接触大约1至大约2当量的偶联剂和至少1当量，优选大约1至大约1.2当量的氨基酸衍生物VI来进行。一般情况下，该反应在大约0℃至大约37℃范围内的温度下进行大约12至大约24小时。反应完全时，式I的化合物通过常规方法回收，包括中和，提取，沉淀，色谱，过滤等等。
或者，N-磺酰基氨基酸IV可以转化为酰基卤，而酰基卤偶联氨基酸衍生物VI得到式I的化合物。式VI的酰基卤可以通过在常规条件下使VI接触无机酸卤化物来制备，例如亚硫酰氯，三氯化磷，三溴化磷或五氯化磷，或者优选地，与草酰氯接触。一般情况下，该反应在没有溶剂下或者在惰性溶剂例如二氯甲烷或四氯化碳中，在大约0℃至大约80℃范围内的温度下，使用大约1-5摩尔当量的无机酸卤化物或草酰氯进行大约1至大约48小时。该反应中也可以使用催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺。
N-磺酰基氨基酸IV的酰基卤然后在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，在大约-70℃至大约40℃范围内的温度下，偶联至少1当量，优选大约1.1至大约1.5当量的氨基酸衍生物VI大约1至大约24小时。优选地，该反应在合适的碱存在下进行，以清除反应中产生的酸。合适的碱包括例如叔胺类，例如三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等等。或者，该反应可以在Schotten-Baumann型条件下使用碱水溶液例如氢氧化钠等等进行。反应完全后，通过常规方法回收式I的化合物，包括中和，提取，沉淀，色谱，过滤等等。
或者，式I的化合物可以通过首先生成式VII的二氨基酸衍生物来制备
其中R2-R7如上定义。式VII的二氨基酸衍生物可以通过使用常规氨基酸偶联技术和试剂，例如如上所述的碳化二亚胺，BOP试剂等等，偶联式II的氨基酸和式VI的氨基酸衍生物而容易制备。二氨基酸VII然后可以使用式III的磺酰氯和使用上述合成方法磺酰化，提供式I的化合物。
上面反应中使用的式VI的氨基酸衍生物是已知的化合物或者可以通过常规合成方法从已知的化合物制备。例如，式VI的氨基酸衍生物可以通过使用烷基或取代的烷基卤化物将商业上可获得的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)进行C-烷基化而制备。该反应一般通过在回流的乙醇中用至少1当量的乙醇钠和至少1当量的烷基或取代的烷基卤化物处理2-乙酰氨基丙二酸二乙酯大约6小时至大约12小时来进行。得到的C-烷基化的丙二酸酯然后通过在回流的盐酸水溶液中加热大约6至大约12小时去乙酰化，水解并脱羧基化，得到氨基酸，一般是其盐酸盐。
适合在上面的反应中使用的式VI的氨基酸衍生物的例子包括但不限于β-叔丁基-L-天冬氨酸甲酯，L-天冬酰胺叔丁酯，ε-Boc-L-赖氨酸甲酯，ε-Cbz-L-赖氨酸甲酯，γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯，L-谷氨酰胺叔丁酯等等。如果期望，当然也可以使用上述化合物的其它酯或酰胺。
为了方便合成，式I的化合物一般制备成酯，即其中R6是烷氧基或取代的烷氧基等等。如果期望，该酯基可以使用常规条件和试剂水解，提供相应的羧酸。典型地，通过在惰性稀释剂例如甲醇或者甲醇和水的混合物中，在大约0℃至大约24℃范围的温度下，使用至少1当量的碱金属氢氧化物，例如锂，钠或钾的氢氧化物，处理酯大约1至大约12小时来进行该反应。或者，可以通过使用钯催化剂例如碳钯进行氢解来去除苯甲酯。如果期望，得到的羧酸可以使用上述常规偶联剂和条件偶联胺，例如β-丙氨酸乙酯，羟基胺类，例如羟基胺和N-羟基琥珀酰亚胺，烷氧基胺和取代的烷氧基胺，例如O-甲基羟基胺和O-苄基羟基胺等等。
式I的化合物的任何取代基上存在的其它官能团可以使用公知的合成方法在上述偶联反应之前或之后被容易地修饰或衍生物化。例如式I的化合物或其中间体的取代基上存在的硝基可以容易地通过在钯催化剂例如碳钯存在下的氢化作用而还原，得到相应的氨基。该反应一般在大约20℃至大约50℃的温度下在惰性溶剂中进行大约6至大约24小时。R3取代基上具有硝基的化合物可以例如通过使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等等在上述偶联反应中制备。
类似地，吡啶基可以在铂催化剂例如氧化铂存在下，在酸性稀释剂中氢化，提供相应的哌啶基类似物。典型地，通过在催化剂存在下，在大约20℃至大约50℃的温度下在酸性稀释剂例如甲醇和盐酸水溶液的混合物中，用压力范围是大约20psi至大约60psi，优选大约40psi的氢处理吡啶化合物来进行该反应。具有吡啶基的化合物可以通过使用例如β-(2-吡啶基)-，β-(3-吡啶基)-，或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物在上述偶联反应中容易地制备。
另外，当式I的化合物或者其中间体的R5取代基含有伯或仲氨基时，则这样的氨基可以在上述偶联反应之前或之后进一步衍生物化，提供，例如，酰胺，磺酰胺，脲，硫代脲，氨基甲酸酯，仲胺或叔胺等等。R5取代基上具有伯氨基的化合物可以例如通过如上所述还原相应的硝基化合物来制备。或者，这样的化合物可以通过使用从赖氨酸衍生的式VI的氨基酸衍生物等等在上述偶联反应中制备。
举例来说，具有包含伯或仲氨基的取代基例如其中R5是4-氨基丁基的式I的化合物或其中间体可以使用常规酰化试剂和条件容易地N-酰化，得到相应的酰胺。该酰化反应一般通过在偶联剂例如碳化二亚胺，BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)等等存在下，在惰性稀释剂例如二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等等中，在大约0℃至大约37℃范围的温度下，用至少1当量，优选大约1.1至大约1.2当量的羧酸处理氨基化合物大约4至大约24小时来进行。优选地，使用促进剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑等等来促进酰化反应。适合在该反应中使用的羧酸的例子包括但不限于N-叔丁基氧基羰基甘氨酸，N-叔丁基氧基羰基-L-苯丙氨酸，N-叔丁基氧基羰基天冬氨酸苯甲酯，苯甲酸，N-叔丁基氧基羰基异3-吡啶甲酸，N-甲基异3-吡啶甲酸，N-叔丁基氧基羰基3-吡啶甲酸，N-叔丁基氧基羰基-L-四氢异喹啉-3-羧酸，N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸等等。
或者，包含伯或仲氨基的式I的化合物或其中间体可以使用酰基卤或羧酸酸酐N-酰化生成相应的酰胺。该反应一般通过在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，在大约-70℃至大约40℃的温度下，使氨基化合物接触至少1当量，优选大约1.1至大约1.2当量的酰基卤或羧酸酸酐大约1至大约24小时来进行。如果期望，可以使用酰化作用催化剂例如4-(N，N-二甲基氨基吡啶来促进酰化反应)。该酰化反应优选在合适的碱存在下进行，以清除反应中产生的酸。合适的碱包括例如叔胺类，例如三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等等。或者，该反应可以在Schotten-Baumann型条件下使用碱水溶液例如氢氧化钠等等进行。
适合在该反应中使用的酰基卤或羧酸酸酐的例子包括但不限于2-甲基丙酰氯，三甲基乙酰氯，苯基乙酰氯，苯甲酰氯，2-溴苯甲酰氯，2-甲基苯甲酰氯，2-三氟甲基苯甲酰氯，异烟酸酰氯，烟酸酰氯，吡啶甲酰氯，乙酸酸酐，琥珀酸酸酐等等。氨基甲酰氯，例如N，N-二甲基氨基甲酰氯，N，N-二乙基氨基甲酰氯等等也可以在该反应中使用，得到脲。类似地，也可以使用碳酸氢酯，例如碳酸氢二叔丁酯，提供氨基甲酸酯。
在类似的方法中，包含伯或仲氨基的式I的化合物或其中间体可以使用磺酰卤或磺酸酸酐N-磺酰化，生成磺酰胺。适合在该反应中使用的磺酰卤或磺酸酸酐包括但不限于甲磺酰氯，氯甲基磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟甲磺酸酐等等。类似地，可以使用氨磺酰氯，例如二甲基氨磺酰氯，得到磺酰胺(例如＞N-SO2-N＜)。
另外，式I/IA的化合物或者其中间体的取代基上存在的伯或仲氨基可以分别与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，得到脲或硫脲。该反应一般通过在惰性稀释剂例如甲苯等中，在大约24℃至大约37℃的温度下，使氨基化合物接触至少1当量，优选大约1.1至大约1.2当量的异氰酸酯或硫代异氰酸酯大约12至大约24小时来进行。该反应中使用的异氰酸酯和硫代异氰酸酯是商业上可获得的或者可以使用公知的合成方法从商业上可获得的化合物制备。例如异氰酸酯和硫代异氰酸酯容易通过合适的胺和光气或硫光气反应来制备。适合在该反应中使用的异氰酸酯和硫代异氰酸酯的例子包括但不限于异氰酸乙酯，异氰酸正丙酯，异氰酸4-氰基苯酯，异氰酸3-甲氧基苯酯，异氰酸2-苯基乙酯，硫代异氰酸甲酯，硫代异氰酸乙酯，硫代异氰酸2-苯基乙酯，硫代异氰酸3-苯基丙酯，硫代异氰酸3-(N，N-二乙基氨基)丙酯，硫代异氰酸苯酯，硫代异氰酸苯甲酯，硫代异氰酸3-吡啶酯，荧光素异硫代氰酸酯(异构体I)等等。
此外，当式I/IA的化合物或者其中间体含有伯或仲氨基时，氨基可以被使用醛或酮还原性烷基化，生成仲或叔氨基。该反应一般通过在惰性稀释剂例如甲醇，四氢呋喃及其混合物等中在大约0℃至大约50℃的温度下，使氨基化合物接触至少1当量，优选大约1.1至大约1.5当量的醛或酮和至少以氨基化合物为基础的1当量金属氢化物还原剂例如氰基硼氢化钠大约1至大约72小时来进行。适合在该反应中使用的醛和酮包括例如苯甲醛，4-氯代苯甲醛，戊醛等等。
在类似的方法中，当式I/IA的化合物或者其中间体具有含有羟基的取代基时，该羟基可以在上述偶联反应之前或之后进一步被修饰或衍生物化以提供例如醚类，氨基甲酸酯类等等。例如R3上具有羟基的化合物，例如可以使用在上述反应中从酪氨酸等衍生的式VI的氨基酸衍生物制备。
举例来说，具有含有羟基的取代基例如其中R3是(4-羟基苯基)甲基的式I/IA的化合物或者其中间体可以容易地O-烷基化，生成醚类。该O-烷基化一般通过在惰性稀释剂例如丙酮，2-丁酮等等中，使羟基化合物接触合适的碱金属或碱土金属碱，例如碳酸钾来进行，生成羟基的碱金属或碱土金属盐。通常不分离该盐，而是就地与至少1当量的烷基或取代的烷基卤化物或磺酸酯例如烷基氯，烷基溴，烷基碘，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反应，得到醚。一般情况下，该反应在大约60℃至大约150℃范围的温度下进行大约24小时至大约72小时。优选地，当在反应中使用烷基氯或烷基溴时，向反应混合物中加入催化剂量的碘化钠或碘化钾。
适合在该反应中使用的烷基或取代的烷基卤化物和磺酸酯的例子包括但不限于溴乙酸叔丁酯，N-叔丁基氯乙酰胺，1-溴乙基苯，α-溴苯基乙酸乙酯，2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯，2-(N，N-乙基氨基)乙基氯，2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯，2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯，3-(N，N-乙基氨基)丙基氯，3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯，N-(2-氯乙基)吗啉，2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯，3-(N-甲基哌嗪)丙基氯，1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪，2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯，甲苯磺酸N-叔丁基氧基羰基-3-哌啶甲酯等等。
或者，式I的化合物或者其中间体的取代基上存在的羟基可以使用Mitsunobu反应来进行O-烷基化。在该反应中，醇类化合物例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等等，在惰性稀释剂例如四氢呋喃中，在大约-10℃至大约5℃范围的温度下，与大约1.0至大约1.3当量的三苯基膦和大约1.0至大约1.3当量的偶氮二羧酸二乙酯反应大约0.25至大约1小时。然后加入大约1.0至大约1.3当量的羟基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，反应混合物在大约0℃至大约30℃的温度下搅拌大约2至大约48小时，得到O-烷基化产物。
在类似的方法中，含有芳基羟基的式I的化合物或其中间体可以与芳基碘化物反应得到二芳基醚。一般情况下，该反应通过在惰性稀释剂例如二甲苯中，在大约-25℃至大约10℃的温度下，使用合适的碱例如氢化钠生成羟基的碱金属盐来进行。然后在大约10℃至大约30℃范围的温度下用大约1.1至大约1.5当量的溴化亚铜二甲硫配合物处理该盐大约0.5至大约2.0小时，接着用大约1.1至大约1.5当量的芳基碘化物，例如2-碘代苯甲酸钠等处理。该反应然后加热到大约70℃至大约150℃大约2至大约24小时，得到二芳基醚。
另外，含有羟基的化合物也可以容易地衍生生成氨基甲酸酯。在制备这样的氨基甲酸酯的一个方法中，式I的羟基化合物或其中间体在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，在大约-25℃至大约0℃的温度下，接触大约1.0至大约1.2当量的氯甲酸4-硝基苯酯大约0.5至大约2.0小时。用过量的，优选大约2至大约5当量的三烷基胺，例如三乙胺，处理得到的碳酸酯大约0.5至大约2小时，接着接触大约1.0至大约1.5当量的伯或仲胺，得到氨基甲酸酯。适合在该反应中使用的胺的例子包括但不限于哌嗪，1-甲基哌嗪，1-乙酰基哌嗪，吗啉，硫代吗啉，吡咯烷，哌啶等等。
或者，在制备氨基甲酸酯的另一个方法中，含有羟基的化合物在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，在大约25℃至大约70℃范围的温度下，接触大约1.0至大约1.5当量的氨基甲酰氯大约2至大约72小时。一般情况下，该反应在合适的碱存在下进行，以清除反应中产生的酸。合适的碱包括例如叔胺类，例如三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等等。另外，优选向反应混合物中加入至少1当量(以羟基化合物为基础)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶有利于反应的进行。适合在该反应中使用的氨基甲酰氯的例子包括例如二甲基氨基甲酰氯，二乙基氨基甲酰氯等等。
类似地，当式I/IA的化合物或其中间体含有伯或仲羟基时，这样的羟基可以容易地转化为离去基团并被置换成例如胺类，硫化物和氟化物。例如4-羟基-L-脯氨酸的衍生物可以通过衍生的羟基的亲核置换转化为相应的4-氨基，4-硫代或4-氟-L-脯氨酸衍生物。一般情况下，当在这些反应中使用手性化合物时，与衍生的羟基连接的碳原子的立体化学一般被转化。
这些反应一般通过首先通过在吡啶中使用至少1当量的磺酰卤例如对甲苯磺酰氯等处理羟基化合物，将羟基转化为离去基团例如甲苯磺酸酯来进行。该反应一般在大约0℃至大约70℃的温度下进行大约1至大约48小时。得到的甲苯磺酸酯然后可以容易地用叠氮化钠置换例如通过在惰性稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中，在大约0℃至大约37℃的温度下，使甲苯磺酸酯接触至少1当量的叠氮化钠大约1至大约12小时，得到相应的叠氮基化合物。叠氮基然后可以通过例如使用碳钯催化剂氢化而还原，得到氨基(-NH2)化合物。
类似地，甲苯磺酸酯基可以容易地被硫醇置换，生成硫化物。该反应一般通过在合适的碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)存在下，在惰性稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在大约0℃至大约37℃的温度下，使甲苯磺酸酯接触至少1当量的硫醇大约1至大约12小时，得到硫化物来进行。另外，在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，在大约0℃至大约37℃的温度下，用吗啉基硫三氟化物处理甲苯磺酸酯大约12至大约24小时，得到相应的氟代化合物。
此外，具有包含碘代芳基的取代基的，例如，当R3是(4-碘苯基)甲基时的式I/IA的化合物或其中间体在上述偶联反应之前或之后可以容易地转化为二芳基化合物。一般情况下，通过在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，在惰性稀释剂例如四氢呋喃中，在大约24℃至大约30℃范围的温度下，用大约1.1至大约2当量的芳基碘化锌例如2-(甲氧羰基)苯基碘化锌约处理碘代芳基化合物直到反应完全来进行该反应。该反应进一步描述于例如Rieke，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1991，56，1445。
在某些情况下，式I/IA的化合物或其中间体可以含有具有一个或多个硫原子的取代基。例如，当在上面反应中使用的式II的氨基酸是从L-噻唑烷-4-羧酸，L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸，L-硫代吗啉-3-羧酸等衍生的时，将存在这样的硫原子。当存在时，这样的硫原子可以在偶联反应之前或之后使用常规的试剂和反应条件氧化，得到亚砜或砜化合物。用于氧化硫化物成为亚砜的合适的试剂包括，例如，过氧化氢，3-氯代过氧苯甲酸(MCPBA)，高碘酸钠等等。一般通过在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，在大约-50℃至大约75℃范围的温度下，使硫化物接触大约0.95至大约1.1当量的氧化剂大约1至大约24小时来进行该氧化反应。得到的亚砜然后可以通过使亚砜接触至少另外1当量的氧化剂，例如过氧化氢，MCPBA，高锰酸钾等等而进一步氧化为相应的砜。或者，可以通过直接使硫化物接触至少2当量，优选过量的氧化剂，来制备砜。这样的反应进一步描述于“高等有机化学”(Advanced OrganicChemistry)，第4版，pp.1201-1202，Wiley publisher，1992。
如上所述，R2取代基不是氢的式I的化合物可以使用式II的N-取代的氨基酸，例如肌氨酸，N-甲基-L-苯丙氨酸等等在上述偶联反应中制备。或者这样的化合物可以通过使用常规合成方法将式I或IV的磺酰胺(其中R2是氢)N-烷基化来制备。典型地，通过在合适的碱例如碳酸钾存在下，在惰性稀释剂例如丙酮，2-丁酮等物质中，在大约25℃至大约70℃范围的温度下，使磺酰胺接触至少1当量，优选1.1至2当量的烷基或取代的烷基卤化物大约2至大约48小时来进行N-烷基化反应。适合在该反应中使用的烷基或取代的烷基卤化物的例子包括但不限于碘甲烷等等。
另外，其中R2是氢和R1是2-烷氧羰基芳基的式I或IV的磺酰胺可以被分子内环化，生成1，2-苯并异噻唑-3-酮衍生物或者其类似物。该反应一般通过在惰性稀释剂例如四氢呋喃中，在大约0℃至大约30℃范围的温度下，用大约1.0至1.5当量的合适的碱例如碱金属氢化物处理磺酰胺，例如N-(2-甲氧羰基苯基磺酰基)甘氨酸-L-苯丙氨酸苯甲酯大约2至大约48小时来进行，得到环化的1，2-苯并异噻唑-3-酮衍生物。
最后，其中Q是C(S)NR7-的式I的化合物可以使用氨基硫羰酸衍生物代替在上述合成方法中使用的氨基酸II来制备。这样的氨基硫羰酸衍生物可以通过描述于Shalaky等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，619045-9048(1996)和Brain等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，623808-3809(1997)及其引用的参考文献中的方法制备。
药物制剂当用作药物时，式I和IA的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过多种途径给药，包括口服，直肠，经皮，皮下，静脉内，肌内和鼻内给药。这些化合物作为注射用和口服组合物是有效的。这样的组合物以药学领域公知的方法制备并且包括至少一种活性化合物。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种上述式I和IA的化合物和药学可接受载体。在制备本发明的组合物中，活性成分通常与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或者封装在这样的载体中，可以是胶囊，小药囊，纸或其它贮存器形式。当赋形剂作为一种稀释剂起作用时，其可以是作为活性成分的赋形剂，载体或基质起作用的固体，半固体，或液体物质。因此，组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，小药囊，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，乳剂，溶液，糖浆剂，气雾剂(作为固体或者在液体基质中)，含有例如最多10％重量的活性化合物的软膏，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装的粉剂。
在制备制剂中，可能需要磨细活性化合物，在与其它成分混合之前提供合适的颗粒度。如果活性化合物是基本上不溶解的，则通常磨细成小于200目的颗粒度。如果活性化合物基本上是溶解于水的，则通常通过研磨提供基本上在制剂中均匀分布的颗粒度，例如40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄耆胶，明胶，硅酸钙.微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；保鲜剂，例如甲基-和丙基羟基苯甲酸盐；甜味剂；和矫味剂。本发明的组合物可以这样配制，以便在通过使用本领域公知的方法对患者给药后提供活性成分的快速释放，缓释和延迟释放。
组合物优选配制成单位剂量形式，每一剂量含有大约5至大约100mg，更通常大约10至大约30mg的活性成分。术语“单位剂量形式”指适合用于人受者和其它动物的单位剂量的物理分离单位，各剂量含有计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性物质和合适的药学赋形剂。
活性化合物在宽的剂量范围有效，并且一般以药学有效量给药。但是，一般明白，化合物的实际给药量将由医生决定，要考虑相关的条件，包括要治疗的症状，选择的给药途径，实际给药的化合物，各个患者的年龄，体重和反应，患者症状的严重程度等等。
对于制备固体组合物例如片剂，主要活性成分与药学赋形剂混合，形成含有均匀的本发明化合物的混合物的固体预制剂组合物。当指这些预制剂组合物是均匀的时，意思是活性成分均匀地分布于组合物中，使得组合物可以容易地再分成相等的有效剂量形式，例如片剂，丸剂和胶囊。该固体预制剂然后再分成上述类型的单位剂量形式，含有例如0.1至大约500mg的本发明的活性成分。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或者另外调配以提供具有延时作用的优点的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者是前者的外壳形式。这两种形式可以通过肠溶层分隔，该肠溶层在胃中抵抗崩解，并且允许内部成分完整进入十二指肠或者延迟释放。多种材料可以用于这样的肠溶层或包衣，例如这样的材料，包括多种聚合物酸以及聚合物酸与虫胶，十六烷基醇和乙酸纤维素这样的材料的混合物。
其中可以掺入本发明新组合物的用于口服或者通过注射给药的液体形式包括适当矫味糖浆的水溶液，含水或油的悬浮液，和用食用油例如棉花籽油，芝麻油，椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。
用于吸入或吹入的组合物包括药学可接受的在水或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，和粉剂。该液体和固体组合物可以含有合适的药学可接受的上面描述的赋形剂。优选地，组合物可以通过口服或鼻呼吸途径给药用于局部或全身作用。优选地在药学可接受溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体喷雾。喷雾的溶液可以直接从喷雾装置吸入或者喷雾装置可以连接面罩盖，或者间歇性正压力呼吸器。溶液，悬浮液或粉剂组合物可以从以合适的方式送递制剂的装置中给药，优选地口服或鼻腔给药。
下面的制剂实施例详细说明了本发明的药物组合物。
制剂实施例1制备含有如下成分的硬明胶胶囊成分 量(mg/胶囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0
上述成分被混合并以340mg的量装填到硬明胶胶囊中。
制剂实施例2使用如下成分制备片剂成分量(mg/片剂)活性成分 25.0微晶纤维素 200.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0混合这些成分并压制成每片240mg重的片剂。
制剂实施例3制备含有如下成分的干粉末吸入剂成分 量％活性成分 5乳糖 95活性混合物与乳糖混合并将混合物装入干粉末吸入装置中。
制剂实施例4如下制备每片含有30mg活性成分的片剂成分 量(mg/片剂)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg(作为10％水溶液)羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1.0mg总计 120mg活性成分，淀粉和纤维素通过No.20目U.S.筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，其然后通过16目U.S.筛。这样制备的颗粒在50℃至60℃下干燥并通过16目U.S.筛。羧甲基淀粉钠，淀粉，硬脂酸镁和滑石预先通过No.30目U.S.筛，然后加入颗粒中，其混合后在制片机上压制成片，得到每片重150mg的片剂。
制剂实施例5如下制备每个含有40mg药物的胶囊成分 量(mg/胶囊)活性成分 40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸镁 1.0mg总计 150.0mg混合活性成分，纤维素，淀粉，硬脂酸镁，并通过No.20目U.S.筛，并以150mg的量装填到硬明胶胶囊中。
制剂实施例6如下制备每个含有25mg活性成分的栓剂成分量活性成分 25mg饱和的脂肪酸甘油酯 加至2000mg活性成分通过No.60目U.S.筛，并悬浮于使用必需的最小加热预先溶化的饱和的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标有2.0g容积的栓剂模中并且使冷却。
制剂实施例7如下制备每剂每5.0ml剂量含有50mg药物的悬浮剂成分 量活性成分50.0mg黄耆胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)50.0mg微晶纤维素(89％)蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg矫味剂和颜料适量纯水至5.0ml混合活性成分，蔗糖和黄耆胶，并通过No.10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。苯甲酸钠，矫味剂和颜料用一些水稀释并且在搅拌下加入。然后加入足量的水，产生要求的体积。
制剂实施例8成分 量(mg/胶囊)活性成分 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸镁 3.0mg总计 425.0mg混合活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁，并通过No.20目U.S.筛，并以560mg的量装填到硬明胶胶囊中。
制剂实施例9如下可以制备静脉内用制剂成分 量活性成分 250.0mg等渗盐水 1000ml制剂实施例10如下可以制备局部用制剂成分 量活性成分 1-10g乳化蜡 30g液体石蜡 20g白色软石蜡 至100g加热白色软石蜡直至溶化。掺入液体石蜡和乳化蜡并且搅拌直至溶解。加入活性成分并且持续搅拌直到分散。然后冷却混合物直到固化。
本发明的方法中使用的另一种优选的制剂使用经皮送递装置(“贴片”)。这样的经皮贴片可以用来提供本发明的化合物以控制的量连续或不连续输入。送递药物制剂的经皮贴片的构造和使用是本领域公知的。参见，例如1991年6月11日申请的美国专利5023252，这里引作参考。这样的贴片可以制备成连续，不连续的或者根据要求送递药物制剂的贴片。
当期望或需要时，直接或间接向脑引入药物组合物。直接技术通常包括将药物送递导管放置到受者的脑室系统以穿越血脑屏障。向身体的具体解剖区域运输生物因子所使用的一种这样的可移植送递系统描述于美国专利5011472，其在这里引作参考。
通常优选的间接技术通常包括通过亲水性药物向脂质可溶性药物转化来配制组合物以提供药物潜伏化。潜伏化通常通过保护药物上存在的羟基，羰基，硫酸根和伯胺基团来实现，使得药物脂溶性更强并且能够穿越血脑屏障。或者，亲水性药物的送递可以通过动脉内输注高渗溶液而增强，所述高渗溶液能瞬时打开血脑屏障。
用途本发明的化合物可以用来结合生物试样中的VLA-4(α4β1整联蛋白)，因此，例如，在对这样的试样测定VLA-4中具有用途。在这样的测试中，该化合物可以结合固体载体并向其中加入VLA-4试样。试样中VLA-4的量可以通过常规方法测定，例如使用夹层ELISA测试。或者，标记的VLA-4可以在竞争测试中用于测定试样中VLA-4的存在。其它合适的测试是本领域公知的。
另外，本发明的一些化合物体内抑制VLA-4介导的白细胞对内皮细胞的粘附，因此可以用于治疗VLA-4介导的疾病。这样的疾病包括哺乳动物患者的炎症疾病，例如哮喘，早老性痴呆，动脉粥样硬化，爱滋病痴呆，糖尿病(包括急性青少年发生的糖尿病)，肠炎(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)，多发性硬化，类风湿性关节炎，组织移植，肿瘤转移，脑膜炎，大脑炎，中风和其它脑损伤，肾炎，视网膜炎，特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如成年人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损伤。
上面鉴定的化合物的生物活性可以在多种系统中测定。例如，一种化合物可以固定在固体表面，并且可以测定表达VLA-4的细胞的粘附。使用这样的方式，可以筛选大量的化合物。适合这种测定的细胞包括已知表达VLA-4的所有白细胞，例如T细胞，B细胞，单核细胞，嗜曙红细胞和嗜碱细胞。还可以使用大量白细胞细胞系，例子包括Jurkat和U937。
试验化合物还可以测定VLA-4和VCAM-1之间，或者VLA-4和已知结合VLA-4的标记化合物例如本发明的化合物或者VLA-4的抗体之间竞争性抑制结合的能力。在这些测定中，VCAM-1可以固定在固体表面。VCAM-1还可以表达为具有Ig尾部(例如IgG)的重组融合蛋白，这样可以在免疫测定中检测对于VLA-4的结合。或者，可以使用VCAM-1表达细胞，例如激活的内皮细胞或者VCAM-1转染的成纤维细胞。关于测定阻断粘附脑内皮细胞的能力的测试，描述于国际专利申请公开No.WO91/05038的测试是特别优选的。该申请在此全文引作参考。
很多测试方式使用了标记的测试成分。这样的标记系统可以是很多形式。标记物可以根据本领域公知的方法直接或间接偶联于期望的测试成分。可以使用多种标记物。可以通过任何一种方法标记该成分。最常用的测定方法是使用用3H，125I，35S，14C，或32P标记的化合物等的放射自显影术。非放射性标记包括结合标记抗体的配体，荧光团，化学发光试剂，酶和作为标记配体的特异性结合对成员的抗体。标记物的选择取决于所要求的灵敏性，与化合物结合的难易，稳定性要求和可获得的仪器。
用于证明治疗炎症反应的药效的合适体内模型包括小鼠，大鼠，豚鼠或灵长类的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)，以及取决于α4整联蛋白的其它炎症模型。
具有期望的生物活性的化合物可以根据需要加以修饰，提供期望的性质，例如改进的药理性质(例如体内稳定性，生物利用度)，或者在诊断应用中被检测的能力。例如，本发明磺酰胺中一种或几种D-氨基酸的内含物一般提高体内稳定性。可以以多种方法测定稳定性，例如通过测定与肽酶或人血浆或血清温育期间蛋白质的半衰期。已经描述过多种这样的蛋白质稳定性测定(参见，例如Verhoef，等，欧洲药物代谢药物动力学杂志(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.)，1990，15(2)83-93)。
为了诊断目的，化合物可以连接多种标记物，其可以直接或间接提供可检测信号。为了多种最终目的，因此，本发明的化合物可以用多种方法修饰，同时仍然保留生物活性。另外，多种反应位点可以在连接颗粒，固体底物，大分子等等的末端引入。
标记的化合物可以在多种体内或体外应用中使用。可以使用多种标记物，例如放射性核素(例如发射γ射线的放射性同位素，例如锝-99或铟-111)，荧光团(荧光素)，酶，酶底物，酶辅因子，酶抑制剂，化学发光化合物，生物发光化合物等等。本领域技术人员公知结合配合物的其它标记物，或者能够确定使用常规的试验。使用本领域技术人员公知的标准技术实现这些标记物的结合。
体外应用包括诊断应用，例如通过检测表达VLA-4的白细胞的存在来监测炎症反应。本发明的化合物还可以用来分离或标记这样的细胞。另外，如上所述，本发明的化合物可以用于VLA-4/VCAM-1相互作用的潜在抑制剂的测定。
关于鉴定例如炎症位点的诊断成像，一般根据公知的技术使用放射性同位素。放射性同位素可以使用中间体官能团直接或间接结合肽。例如，可以使用螯合剂例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)和类似的分子来将蛋白质与金属离子放射性同位素结合。
配合物可以使用用于体内诊断目的的顺磁性同位素标记，作为磁共振成像(MRI)或电子自旋共振(ESR)，两者都是公知的。一般情况下，可以使用用于可见诊断成像的任何常规方法。通常发射γ-或正电子的放射性同位素用于照相成像，而顺磁性同位素用于MRI。因此化合物可以用来监测个体炎症反应的转佳的过程。通过测定表达VLA-4的淋巴细胞的增加或减少，可能确定用于使疾病转佳的具体治疗方案是否有效。
本发明的药物组合物可以用来阻断或抑制与多种疾病和失调相关的细胞粘附。例如多种炎症症状和整联蛋白或白细胞相关。可治疗的疾病包括例如移植排异(例如同种移植物排斥)，早老性痴呆，动脉粥样硬化，爱滋病痴呆，糖尿病(包括急性青少年发生的糖尿病)，视网膜炎，肿瘤转移，类风湿性关节炎，急性白细胞介导的肺损伤(例如成年人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损伤)，哮喘，肾炎，和急性和慢性炎症，包括特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血，和肠炎(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)。在优选的实施方案中，药物组合物用来治疗炎症脑疾病，例如多发性硬化(MS)，病毒性脑膜炎和大脑炎。
肠炎是称为溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的两种类似疾病的总称。溃疡性结肠炎是自发性慢性溃疡性炎症，特征在于肉芽肿炎症反应对于肠壁各层的鲜明地定界和典型地跨壁。胃肠道的所有区段，从嘴至肛门，都可能包括在内，但是该疾病最通常影响末端回肠和/或结肠。节段性回肠炎是主要局限于结肠粘膜和粘膜下层的炎症反应。肠炎的损伤中有大量淋巴细胞和巨噬细胞，并且可以引起炎症伤害。
哮喘是一种疾病，特征在于气管支气管树对于呼吸道多种刺激增强的阵发性狭窄有增强的应答性。该刺激引起IgE包被的肥大细胞释放出多种炎症包括组胺，嗜酸性和嗜中性粒细胞趋化因子，白三烯，前列腺素和血小板激活因子。这些因子的释放募集嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞，引起炎症损伤。
粥样硬化是一种动脉疾病(例如冠状的，颈动脉的，主动脉和髁骨的)。基础损伤，动脉粥样硬化，由内膜中增加的病灶斑块组成，具有脂质核和覆盖的纤维性盖。动脉粥样硬化危及动脉血流并且削弱影响的动脉。心肌和脑梗塞是该疾病的主要结果。巨噬细胞和白细胞被补充给动脉粥样硬化并引起炎症。
类风湿性关节炎是一种慢性复发性炎症，其主要引起关节的损伤和破坏。类风湿性关节炎通常首先影响手和脚的小关节，之后可能涉及腕，肘，裸关节和膝关节。关节炎产生于滑液与从循环中渗入到关节的滑液衬里中的白细胞的相互作用。参见，例如Paul，免疫学(Immunology)(第3版，Raven Press，1993)。
本发明的化合物的另一个指征是治疗VLA-4介导的器官或移植物的排斥。最近几年，外科移植组织和器官例如皮肤，肾脏，肝脏，心脏，肺，胰腺和骨髓的技术的效率有可观的提高。主要突出问题可能是缺少引起宿主对于移植的同种移植物或器官产生免疫相容性的令人满意的试剂。当同种异体细胞或器官被移植给宿主(即供者和宿主是来自相同物种的不同个体)时，宿主免疫系统可能会对移植物中的外来抗原设置免疫应答(宿主对移植物疾病)，导致被移植组织的破坏。CD8+细胞，CD4细胞和单核细胞都在移植组织排斥中涉及。结合α-4整联蛋白的本发明化合物对于阻断同种抗原诱导的宿主体内的免疫应答是特别有用的，从而防止这样的细胞参与被移植组织或器官的破坏。参见，Paul等，Transplant International，9，420-425(1996)；Georczynski等，免疫学(Immunology)87，573-580(1996)；Georczynski等，移植免疫学(Transplant.Immunology)3，55-61(1995)；Yang等，移植(Transplantation)60，71-76(1995)；Anderson等，APMIS102，23-27(1994)。
结合VLA-4的本发明的化合物的相关应用是调节“移植物对宿主”疾病(GVHD)中所涉及的免疫应答。参见，例如，Schlegel等，免疫学杂志(J.Immunol.)155，3856-3865(1995)。GVHD是潜在的致命疾病，当免疫学活性细胞被转移给同种异体受者时发生。在这种情况下，供者的免疫活性细胞可能侵袭受者的组织。皮肤，内脏上皮和肝的组织常常是目标，并且可能在GVHD期间被破坏。当免疫组织被移植时，例如骨髓移植，该疾病存在特别严重的问题；但是较不严重的GVHD也在其它情况中报道，包括心脏和肝脏移植。本发明的治疗剂特别用于阻断供者T-细胞的激活，从而干扰它们溶解宿主内靶细胞的能力。
本发明的化合物的另一个用途是抑制肿瘤转移。据报道几种肿瘤细胞表达VLA-4，结合VLA-4的化合物阻断这样的细胞粘附于内皮细胞。Steinback等，泌尿学研究(Urol.Res)，23，175-83(1995)；Orosz等，国际肿瘤杂志(Int.J.Cancer60)，867-71(1995)；Freedman等，白细胞淋巴瘤(Leuk.Lymphoma)13，47-52(1994)；Okahara等，癌症研究(Cancer Res.)54，3233-6(1994)。
本发明的化合物的另一个用途是治疗多发性硬化。多发性硬化是进行性神经自身免疫疾病，其在美国影响大约250000至350000人口。多发性硬化被认为是一种特异性自身免疫反应的结果，在该反应中某些白细胞侵袭和引发髓磷脂，隔离梢覆盖神经纤维的破坏。在多发性硬化的动物模型中，抗VLA-4的鼠单克隆抗体表现出阻断白细胞对于内皮细胞的粘附，因此防止动物中枢神经系统的炎症和接下来的麻痹16。
本发明的药物组合物适合在多种药物送递系统中使用。在本发明中使用的合适的制剂见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
为了提高血浆半衰期，可以将化合物制成胶囊，加入到脂质体的腔中，制备成胶体，或者可以使用延长化合物半衰期的其它常规技术。制备脂质体可以使用多种方法，如描述于，例如Szoka等，美国专利No.4235871，4501728和4837028，其各自在此引作参考。
对患者给药的量将取决于药的物质，给药的目的，例如预防或治疗，患者的状态，给药方式等等。在治疗应用中，以足以治愈或者至少部分减轻疾病及其综合症症状的用量对已经患有疾病的患者给药组合物。完成此目的适合的量称之为“治疗有效剂量”。该应用的有效量将取决于治疗的疾病症状以及临床医生对一些因素的判断，例如炎症的严重程度，患者的年龄，体重和一般状况等等。
对患者给药的组合物是上述药物组合物形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者被无菌过滤。得到的水溶液可以包装备用或冻干，或者在给药之前与灭菌含水载体合并成冻干的制剂。化合物制剂的pH一般为3-11，更优选5-9，最优选7-8。要明白使用某些上述赋形剂，载体或稳定剂将导致药学盐的形成。
本发明的治疗剂量将根据例如治疗所针对的具体用途，化合物的给药方式，患者的健康和状况和处方医生的判断而不同。例如，对于静脉内给药，剂量一般是每千克体重大约20μg至大约500μg，优选每千克体重大约100μg至大约300μg。对于鼻内给药的合适的剂量范围一般是每千克体重大约0.1pg至1mg。有效剂量可以从体外或动物模型试验系统产生的剂量-反应曲线外推出。
提供下面的合成和生物实施例来举例说明本发明，但不是在任何方面限制本发明的范围。除非另有说明，所有的温度是摄氏度。
实施例在下面的实施例中，下面的缩写具有下面的意义。如果一个缩写没有被定义，则其具有其通常接受的意义。
aq或aq.＝水溶液AcOH ＝乙酸bd ＝宽双峰bm ＝宽多峰bs ＝宽单峰Bn ＝苄基Boc＝叔丁氧羰基Boc2O ＝碳酸氢二叔丁酯BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐Cbz＝苄氧羰基CHCl3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草酰氯d ＝双峰dd ＝双重双峰dt ＝双重三峰DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯DCC＝1，3-二环己基碳化二亚胺DMAP ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲基醚
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EDC ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐Et3N ＝三乙胺Et2O ＝乙醚EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq. ＝当量Fmoc＝N-(9-芴基甲氧羰基)FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀酰亚胺g ＝克h ＝小时H2O＝水HBr ＝氢溴酸HCl ＝盐酸HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物hr ＝小时K2CO3＝碳酸钾L ＝升m ＝多峰MeOH＝甲醇mg ＝毫克MgSO4＝硫酸镁mL ＝毫升mm ＝毫米mM ＝毫摩尔浓度mmol＝毫摩尔mp ＝熔点N ＝当量NaCl＝氯化钠Na2CO3＝碳酸钠NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOEt ＝乙醇钠NaOH＝氢氧化钠NH4Cl ＝氯化铵NMM ＝N-甲基吗啉Phe ＝L-苯丙氨酸Pro ＝L-脯氨酸psi ＝磅/英寸2PtO2＝氧化铂q ＝四重峰quint. ＝五重峰rt ＝室温s ＝单峰sat ＝饱和的t ＝三重峰t-BuOH ＝叔丁醇TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氢呋喃TLC或tlc＝薄层色谱Ts ＝甲苯磺酰基TsCl＝甲苯磺酰基氯TsOH＝甲苯磺酸酯μL ＝微升在下面的实施例中，所有的温度是摄氏度(除非另有说明)。下面的方法用来制备如所指出的下面提出的化合物。
方法1N-甲苯磺酰化方法合适的氨基酸的N-甲苯磺酰化作用按照Cupps，Boutin和Rapoport的有机化学杂志(J.Org.Chem.)1985，50，3972的方法进行。
方法2甲酯制备方法使用Brenner和Huber的Helv.Chim.Acta1953，36，1109的方法制备氨基酸甲酯。
方法3BOP偶联方法通过合适的N-保护的氨基酸(1当量)与合适的氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐(1当量)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐[BOP](2.0当量)，三乙胺(1.1当量)和DMF反应制备期望的二肽酯。反应混合物在室温下搅拌过夜。粗产物经快速层析而纯化，得到二肽酯。
方法4氢化方法I使用10％碳钯(10％重量)在甲醇中在30psi下进行氢化作用过夜。混合物经硅藻土垫过滤，浓缩滤液，得到期望的氨基化合物。
方法5水解方法I向合适酯的冷却(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(或NaOH)(0.95当量)。温度保持在0℃，在1-3小时内反应完成。反应混合物用乙酸乙酯萃取，并冻干水相，得到期望的羧酸盐。
方法6酯水解方法II向合适酯冷却的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(1.1当量)。温度保持在0℃并且在1-3小时内反应完全。浓缩反应混合物，残余物溶解于水，并且用盐酸水溶液调节pH至2-3。产物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到期望的酸。
方法7酯水解方法III将合适的酯溶解于二噁烷/H2O(1∶1)中并加入0.9当量的0.5N氢氧化钠。将反应搅拌3-16小时后浓缩。残余物溶解于水，并且用乙酸乙酯萃取，冻干水相，得到期望的羧酸钠盐。
方法8磺酰化方法I向溶解于二氯甲烷(25ml)并冷却到-78℃的合适的保护的氨基苯基丙氨酸类似物(11.2mmol)加入期望的磺酰氯(12mmol)后滴加吡啶(2ml)。使溶液温热至室温并搅拌48小时。反应溶液用二氯甲烷(100ml)转移到250ml分液漏斗中并且用1N盐酸(50ml×3)，盐水(50ml)和水(100ml)萃取。干燥有机相(硫酸镁)，浓缩溶剂得到期望的产物。
方法9还原性胺化作用方法使用乙酸，三乙酸硼氢化钠，二氯甲烷进行用合适的醛对Tos-Pro-p-NH2-Phe的还原性胺化作用，并且合并的混合物在室温下搅拌过夜。粗产物通过快速层析纯化。
方法10BOC去除方法0℃下，向合适的Boc-氨基酸酯的甲醇溶液中通入干燥的氯化氢气体(HCl)15分钟，并且将反应混合物搅拌3小时。将溶液浓缩成浆液并且溶解于Et2O并再次浓缩。重复该方法，并且将得到的固体放置于高真空下过夜。
方法11叔丁酯水解方法I用TFA处理溶解于二氯甲烷的叔丁酯。1-3小时内反应完全，此时浓缩反应混合物，残余物溶解于水并冻干，得到期望的酸。
方法12EDC偶联方法I向N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸(1当量)的二氯甲烷溶液(5-20ml)混合合适的氨基酸酯盐酸盐(1当量)，N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.1当量)。使反应升至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，有机相用饱和的碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化。
方法13EDC偶联方法II向合适的N-保护的氨基酸(1当量)的DMF溶液(5-20ml)中混合合适的氨基酸酯盐酸盐(1当量)，Et3N(1.1当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴中，并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.1当量)。使反应升至室温并搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间，有机相用0.2N柠檬酸，水，饱和的碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱或者制备TLC纯化。
方法14磺酰化方法II合适的磺酰氯溶解于二氯甲烷并置于冰浴中。加入L-Pro-L-Phe-OMe.HCl(1当量)和Et3N(1.1当量)，使反应在氮气下升至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物分配在EtOAc和H2O之间，有机相用饱和的碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱或者制备TLC纯化。
方法15磺酰化方法III向L-Pro-L-4-(3-二甲基氨基丙基氧基)-Phe-OMe(使用方法10描述的方法制备)(1当量)的二氯甲烷溶液加入Et3N(5当量)后加入合适的磺酰氯(1.1当量)，使反应在氮气下升至室温并搅拌过夜。浓缩混合物，溶解于EtOAc，用饱和的碳酸氢钠，0.2N柠檬酸洗涤，用固体碳酸氢钠使水相呈碱性，并且用EtOAc萃取产物。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物甲酯通过制备TLC纯化。使用方法7中描述的方法制备相应的酸。
方法16氢化方法II向吖内酯的甲醇溶液(10-15ml)加入NaOAc(1当量)和10％Pd/C。将混合物置于40psiH2的氢化器上。8-16小时后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液，得到脱氢二肽甲酯。将该酯溶解于二噁烷/水(5-10ml)，向其中加入0.5N氢氧化钠(1.05当量)。搅拌1-3小时后，浓缩反应混合物，并且残余物溶解于水，并用EtOAc洗涤。使用0.2N盐酸使水相呈酸性，并且产物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水(1×5ml)洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤并浓缩，得到作为大约1∶1非对映体的混合物的酸。
方法17叔丁酯水解方法II叔丁酯溶解于二氯甲烷(5ml)并用TFA(5ml)处理。1-3小时内反应完全，此时浓缩反应混合物，残余物溶解于水并浓缩，残余物再次溶解于水并冻干，得到期望的酸。
实施例1合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬氨酸4-叔丁酯使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联β-叔丁基L-天冬氨酸甲酯盐酸盐。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物，为固体，mp＝153-155℃。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，4.82(m，1H)，4.14(m，1H)，3.52(m，1H)，3.21(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝4.8，16.9Hz)，2.84(dd，1H，J＝5.0，16.9Hz)，2.45(s，3H)，2.14(m，1H)，1.77-1.50(3H)，1.47(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.5，172.3，170.2，145.0，133.5，130.6，128.5，82.8，62.7，50.3，49.7，37.9，30.7，28.6，25.0，22.2.
质谱FAB m/e 441(M+H).
实施例2合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬酰胺使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联L-天冬酰胺叔丁酯盐酸盐。通过使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解该叔丁酯制备标题化合物，得到固体，mp＝178-180℃。
NMR数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.6(s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.0Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(bs，1H)，6.95(bs，1H)，4.50(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝2.8，8.5Hz)，3.34(m，1H)，3.12(m，1H)，2.53(m，2H)，2.41(s，3H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝172.8，171.7，171.2，144.0，134.3，130.2，127.9，61.7，49.3，49.1，36.9，30.8，24.2，21.4.
质谱FAB m/e 384(M+H).
实施例3合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联NE-Boc-赖氨酸甲酯盐酸盐。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56(m，1H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz)，4.77(bs，1H)，4.57(m，1H)，4.15(m，1H)，3.57(m，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，2H)，2.44(s，3H)，2.13(m，1H)，1.99(m，1H)，1.83(m，2H)，1.77-1.44(6H)，1.41(s，9H)，13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，172.3，156.8，145.0，133.5，128.5，79.8，62.9，53.0，50.3，40.8，32.1，32.0，30.6，29.9，29.0，25.1，23.1，22.2.
质谱FAB m/e 498(M+H).
实施例4合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酸γ叔丁酯使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联γ-叔丁基L-谷氨酸甲酯盐酸盐。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物，为固体，mp＝164-166℃。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.71(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，4.56(dd，1H，J＝1.8，7.0Hz)，4.12(dd.
1H，J＝3.2，8.5Hz)，3.59(m，1H)，3.23(m，1H)，2.45(s，3H)，2.43(m，2H)，2.25-2.07(3H)，1.79(m，1H)，1.68(m，2H)，1.46(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.6，173.1，172.8，145.0，133.4，130.6，128.5，81.7，62.8，52.7，50.4，32.1，30.8，28.6，27.6，25.1，22.2.
质谱FAB m/e 455(M+H).
实施例5合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联L-谷氨酰胺叔丁酯盐酸盐。通过使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液裂解叔丁酯制备标题化合物，回收为固体，mp＝45-55℃。
NMR数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.22(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(bs，1H)，6.81(bs，1H)，4.15(m，2H)，3.38(m，1H)，3.12(m，1H)，2.41(s，3H)，2.15(m，2H)，1.96(m，1H)，1.78(m，1H)，1.64(m，4H)，1.47(m，1H).
13C NMR(CD3OD)δ＝178，3，175，3，174，9，146.3，135.7，131.6，129.5，63.7，53.8，51.2，33.1，32.5，29.0，26.2，22.1.
质谱FAB m/e 398(M+H).
实施例6合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(苄氧羰基)-L-赖氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联NE-Cbz-L-赖氨酸甲酯盐酸盐。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(m，1H)，7.32(7H)，5.14(m，1H)，5.07(s，2H)，4.57(m，1H)，4.13(m，1H)，3.55(m，1H)，3.18(m，3H)，2.43(s，3H)，2.14(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，1H)，1.79(m，1H)，1.57(m，4H)，1.41(m，2H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.0，172.4，157.3，145.0，137.2，133.4，130.6，129.0，128.6，128.5，128.4，67.2，62.8，53.0，50.4，41.3，32.0，30.6，29.7，25.1，23.0，22.2.
质谱FAB m/e 532(M+H).
实施例7合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-O-苄基-L-丝氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联O-苄基丝氨酸甲酯盐酸盐。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.75(m，3H)，7.32(6H)，4.73(m，1H)，4.60(d，1H，J＝12.3Hz)，4.51(d，1H，J＝12.3Hz)，4.19(dd，1H，J＝3.0，8.5Hz)，3.95(dd，1H，J＝3.7，9.6Hz)，3.78(m，1H)，3.50(m，1H)，3.20(m，1H)，2.43(s，3H)，2.11(m，1H)，1.64(3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝173.0，171.8，144.4，137.3，132.9，130.0，128.5，128.4，127.9，127.7，73.2，69.0，62.1，52.8，49.7，30.0，24.4，21.5.
质谱FAB m/e 447(M+H).
实施例8合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-β-环己基-L-丙氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联β-环己基丙氨酸甲酯盐酸盐。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(bs，1H)，4.60(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz).3.77(m，1H)，3.54(m，1H)，3.21(m，1H)，2.45(s，3H)，2.21(m，1H)，1.89-0.90(15H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.8，171.5，144.4，132.8，130.0，127.8，62.2，50.6，49.7，39.1，34.3，33.4，32.3，29.6，26.3，26.1，26.0，24.4，21.6.
质谱FAB m/e 423(M+H).
制备实施例A合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-D-谷氨酸γ-叔丁酯使用方法2中描述的方法将N-苄基氧基羰基-D-谷氨酸5-叔丁酯转化为甲酯。使用方法4中描述的方法从上一步的产物制备γ-叔丁基D-谷氨酸甲酯。使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联得到的γ-叔丁基D-谷氨酸甲酯。通过使用方法6中描述的方法水解甲酯制备标题化合物。分离产物，为白色固体，mp＝50℃。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.73(d，2H，J＝10.1Hz)；7.58(d，1H，J＝8.3Hz)；7.35(d，2H，J＝8.2Hz)；6.05(bs，1H)；4.63(m，1H)；4.10(m，1H)；3.62(m，1H)；2.44(m，5H)，2.30(m，1H)；2.05(m，2H)；1.80(m，1H)；1.61(m，2H)；1.45(s，9H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝175.1，173.1，172.8，145.1，133.1，130.6，128.5，81.7，62.9，52.3，50.6，31.9，31.2，28.6，27.6，24.8，22.2.
质谱(PI-FAB)455(M+H)+.
制备实施例B合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-D-天冬氨酸β-叔丁酯使用方法2中描述的方法将N-苄基氧基羰基-D-天冬氨酸4-叔丁酯转化为甲酯。使用方法4中描述的方法从上一步的产物制备β-叔丁基D-天冬氨酸甲酯。使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物偶联得到的β-叔丁基D-天冬氨酸甲酯。通过使用方法6中描述的方法水解甲酯制备标题化合物。分离产物，为白色固体，mp＝55℃。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.82(d，1H，J＝9.1Hz)；7.72(d，2H，J＝8.2Hz)；7.35(d，2H.，J＝7.0Hz)；4.90(m，1H)；4.15(m，1H)；3.61(m，1H)；3.15(m，1H)；2.75(m，1H)；2.44(s.3H)；2.15(m，1H)；1.80(m，1H)；1.65(m，2H)；1.48(s，9H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝144.9，13175.3，172.4，170.4，0.6，128.5，83.14，63.0，50.5，48.9，37 8，31.2，28.6，24.8，22.2.
质谱(PI-FAB)441(M+H)+.
制备实施例C合成N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苄基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸在该反应中使用N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(吡啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯并且如下制备。金属钠(2eq.)溶解于含有乙酰氨基丙二酸二乙酯(1eq.)和4-吡啶甲基氯盐酸盐(1eq.)的乙醇中。混合物加热至回流6小时，然后冷却并过滤去除氯化钠(用乙醇洗涤)。真空去除溶剂，混合物溶解于饱和的碳酸氢钠并用乙酸乙酯萃取。去除溶剂并且通过硅胶快速层析纯化残余物(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到2-(4-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯。
2-(4-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解于6N盐酸并且加热回流大约19小时，此时冷却到室温，并且通过真空蒸发去除HCl溶液。中间体氨基酸二盐酸盐溶解于用HCl气体饱和的甲醇中并搅拌3.5小时。通过真空蒸发去除MeOH/HCl，得到β-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二盐酸盐(2.235g，100％)。
使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酸偶联3-(4-吡啶基)丙氨酸甲酯二盐酸盐，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(4-吡啶基)丙氨酸。
N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-D，L-β-(4-吡啶基)丙氨酸甲酯(266mg，0.656mmol)溶解于甲醇(6ml)和12N HCl(273μL)，并加入PtO2(25mg)。混合物在40psi H2下氢化4小时。过滤混合物，真空去除溶剂，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-D，L-β-(4-哌啶基)-丙氨酸甲酯盐酸盐(260mg，88％)。
N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(180mg，0.402mmol)溶解于甲醇(3ml)。加入三乙胺(56μL)，苯甲醛(53mg，0.502mmol)和1.0M NaBH3CN的THF溶液(400μL)，并且将混合物搅拌5小时。加入1N盐酸(3ml)，并且在用饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释之前将混合物搅拌5分钟。混合物用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，干燥合并的萃取液(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，得到残余物，其通过硅胶快速层析(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/NH4OH)纯化，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苄基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯(105mg，52％)。通过使用0.5N的THF/水中的氢氧化钠水溶液水解甲酯制备标题化合物，为吸湿性非常高的固体。
NMR数据如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.73(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(m，5H)，4.34(m，1H)，3.74(d，1H，J＝16.5Hz)，3.62(s，2H)，3.58(d，1H，J＝16.5Hz)，2.94(m，2H)，2.79(s，3H)，2 44(s，3H)，2.17(m，1H)，1.90-1.26(8H).
13C NMR(CD3OD)δ＝179.6，170.0，146.1，137.6，135.7，131.8，131.6，130.0，129.4，64.4，55.0，54.6，41.3，37.8，34.0，33.5，32.4，22.1.
质谱FAB m/e 488(M+H).
实施例9合成N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(4-哌啶基)-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(参见上文制备实施例C(109))(0.257mmol)溶解于三氯甲烷(3ml)。加入三乙胺(43μL)和碳酸氢二叔丁酯(67mg，0.309mmol)，并且将混合物搅拌1小时。混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(20ml)稀释，并用三氯甲烷萃取(2×20ml)，干燥萃取液(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，得到残余物，其通过硅胶快速层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯(121mg，92％)。通过使用THF/水中的氢氧化锂(70mg，99％)水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.69(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，6.60(bs，1H)，4.69(m，1H)，4.09(m，2H)，3.91(d，1H，J＝16.7Hz)，3.42(d，1H，J＝16.5Hz)，2.81(s，3H)，2.68(m，2H)，2.45(s，3H)，1.89-1.08(7H)，1.45(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝175.1，168.3，155.0，144.5，132.7，130.0，127.6，79.7，77.2，54.0，49.6，38.5，37.0，32.5，32.1，31.1，28.4，21.6.
质谱FAB m/e 504(M+Li).
实施例10合成N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苯甲酰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸
N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(哌啶-4基)-D，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(参见上文制备实施例C(109))(65mg，0.15mmol)溶解于三氯甲烷(3ml)然后在冰浴上冷却。加入三乙胺(61μL)和苯甲酰氯(21mg，0.15mmol)，然后将混合物搅拌1小时。混合物用1N盐酸(20ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，干燥萃取液(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，得到残余物，其通过硅胶快速层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苯甲酰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸甲酯(67mg，89％)。通过使用THF/水中的氢氧化锂(71mg，100％)水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(m，7H)，7.17(d，1H，J＝8.3Hz)，6.55(bs，1H)，4.68(m，2H)，3.92(d，1H，J＝16.5Hz)，3.72(m，1H)，3.37(d，1H，J＝16.7 Hz)，3.00(m，1H)，2.78(m，1H)，2.80(s，3H)，2.45(s，3H)，2.90-1.60(5H)，1.20(m，2H).
13C NMR(CDCl3)δ＝174.4，170.7，168.2，144.5，135.6，132.7，130.0，129.7，128.4，127.6，126.8，77.3，77.2，54.0，49.6，42.5，37.0，32.5，21.6，质谱FAB m/e 502(M+H).
实施例11合成N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-NE-叔丁氧羰基-L-赖氨酸使用方法3中描述的方法使N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酸偶联NE-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐，得到N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-NE-Boc-L-赖氨酸甲酯。通过使用THF/水中的LiOH水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.21(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(d，2H，J＝7.7Hz)，7.43(d，2H，J＝8.2Hz)，6.76(m，1H)，4.13(m，1H)，3.69(s，2H)，3.34(bs，1H)，2.88(m，2H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(m，1H)，1.58(m，1H)，1.37(s，9H)，1.27(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6)δ＝173.7，167.4，155.9，143.7，134.4，130.1，127.7，77.7，52.3，52.2，39.8，36.1，31.0，29.4，28.6，23.1，21.4.
质谱FAB m/e 478(M+Li).
实施例12合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-叔丁氧羰基-D-赖氨酸将Nα-Cbz-NE-Boc-D-赖氨酸的二氯甲烷溶液冷却到-15℃(干冰/乙腈浴)，向其中加入二乙基异丙基胺(1.5eq.)，甲醇(3.0eq.)，和BOP(1.1eq.)，生成甲酯。使反应升至温热并搅拌过夜。然后将反应混合物倒入0.1M盐酸中，使用水，饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机相后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物甲酯通过柱色谱纯化。在40psiH2下用10％Pd(C)的甲醇溶液进行脱保护，得到游离的胺，其使用方法3中描述的方法偶联Tos-Pro-OH。使用方法6描述的方法将酯水解。分离产物，为白色固体。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.74(d，2H，J＝8.0Hz)；7.40-7.34(m，3H)；4.91(bs，1H)；4.60(m，1H)；4.06(m，1H)；3.63(m，1H)；3.15(m，3H)，2.44(s，3H)；2.22-1.90(m，2H)；1.80(m，2H)；1.70-1.30(bm，15H).
13C NMR(CDCl3，75 MHz)δ＝175.3，172.3，156.9，145.1，133.1，130.6，128.5，79.7，63.1，52.6，50.6，40.7，32.1，31.2，29.7，28.9，24.8，22.9，22.2.
质谱(PI-FAB)498(M+H)+.
实施例13合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-(2，3-脱氢)苯丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-β-羟基-D，L-苯丙氨酸甲酯(501mg，1.12mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)并且在冰浴上冷却。加入三乙胺(195μL)，接着加入甲磺酰氯(135mg，1.13mmol)，在加入另外的三乙胺(313μL)之前将混合物搅拌45分钟。混合物温热至室温并搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×30ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，得到残余物，其通过硅胶快速层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到脱氢酯(453mg，94％)。通过使用氢氧化钠的甲醇溶液水解甲酯并且通过硅胶快速层析(95∶1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色固体的标题化合物(120mg，62％)。
NMR数据如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.92-7.68(m，4H)，7.52-7.27(m，6H)，4.28(m，1H)，3.68(m，1H)，3.31(m，3H)，2.44(s，3H)，2.09-1.46(4H).
13C NMR(CD3OD)δ＝174.6，146.4，135.6，135.3，132.0，131.7，131.1，130.3，130.0，129.9，129.6，64.4，51.5，32.4，26.1，22.2.
质谱FAB m/e 439(M+Li).
实施例14合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸甲酯使用方法13中描述的方法，使用合适的起始物，制备标题化合物，得到固体，mp＝51-53℃。
NMR数据如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.14(s，3H)，1.36(s，3H)，1.42(s，9H)，1.43(m，4H)，1.80(m，2H)，2.45(s，3H)，3.08(m，2H)，3.78(s，3H)，3.87(s，1H)，4.42(d，1H，J＝9.7Hz)，4.57(m，1H)，4.65(d，1H，J＝9.7Hz)，7.09(d，1H，J＝7.7Hz)，7.35(d，2H，8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.2，23.0，24.9，29.0，30.0，32.5，40.8，51.7，52.8，53.1，55.2，74.1，128.7，130.6，133.3，145.4，156.5，169.1，172.5.
质谱(FAB+)558(M+H).
实施例15合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸使用方法7中描述的方法，从实施例14的产物(348)制备标题化合物，得到固体，mp＝＞150℃(分解)。NMR数据如下1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.15(s，3H)，1.37(s，3H)，1.42(s，9H)，1.49(m，4H)，2.05(m，2H)，2.45(s，3H)，3.10(br s，2H)，3.92(s，1H)，4.47-4.73(m，3H)，7.37(d，2H，J＝8.2Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ＝22.3，25.1，28.9，29.5，30.0，30.9，40.9，51.1，54.6，54.7，55.3，74.2，79.2，128.5，128.6，130.6，133.3，145.4，156.77，156.81.质谱(FAB+)544(M+H).实施例16合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-L-天冬酰胺通过方法3和方法11，从合适的起始物制备产物，分离得到固体。NMR数据如下1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.39(d，1H，J＝7.6Hz)；7.73(d，2H，J＝8.2Hz)；7.42(d，2H，J＝8.0Hz)；6.96(br s，1H)；4.60-4.51(br m，1H)；4.6(m，1H)；4.13(s，1H)；2.56(m，1H)；2.43(m，1h)；2.40(s，3H)；1.28(s，3H)；1.18(s，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ＝172.8，171.6，167.8，144.2，134.3，130.2，127.9，72.03，54.9，50.5，48.9，30.1，24.9，21.4.质谱(PI-FAB)430，(M+H)+.通过上述方法制备的其它化合物包括下面表II中列出的那些
Q＝-C(O)NR7-<
<
实施例79测定候选化合物结合VLA-4的体外测试使用体外测试评价候选化合物与α4β1整联蛋白的结合。在该测试中结合的化合物被用来通过常规测试(例如竞争测试)评价生物试样中的VCAM-1水平。该测试对少至1nm的IC50值是敏感的。
通过可溶性VCAM-1与Jurkat细胞(例如美国典型培养物中心Nos.TIB152，TIB153和CRL8163)，表达高水平α4β1整联蛋白人T-细胞系的相互作用测定α4β1整联蛋白的活性。VCAM-1以α4β1整联蛋白依赖方式与细胞表面相互作用(Yednock等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1995，27028740)。
重组可溶性VCAM-1被表达为含有在N-末端上VCAM-1的7个胞外区和C-末端的人IgG1重链恒定区的嵌合蛋白。通过上文Yednock描述的方法制备和纯化VCAM-1融合蛋白。
根据上文Yednock所描述的，在补加有10％胎牛血清，青霉素，链霉素和谷氨酰胺的RPMI1640中培养Jurkat细胞。
冰浴上，Jurkat细胞用1.5mM MnCl2和5μg/ml15/7抗体培养30分钟。Mn+2激活受体增强配体结合，15/7是单克隆抗体，其识别激活的/配体占据的α4β1整联蛋白的构象，并且阻断分子进入该构象，从而稳定VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。上文Yednock等。类似于15/7抗体的抗体已经由其它研究人员制备出来(Luque等，1996，生物化学杂志(J.biol.Chem.)27111067)，可以在该测试中使用。
然后，应用标准5-点系列稀释的66μM-0.01μM不同浓度的候选化合物，室温下培养细胞30分钟。然后向Jurkat细胞加入15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白并在冰上培养30分钟(上文Yednock等)。
然后细胞被冲洗两次，并且以1∶200重新悬浮于PE结合的山羊F(ab’)2抗小鼠IgG Fc免疫技术((Immunotech)，Westbrook，ME)，然后在冰上在黑暗中培养30分钟。细胞被冲洗两次，根据上文Yednock等所述，用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析进行分析。
具有小于大约15μM的IC50的化合物具有对于α4β1的结合亲和性。
当在该测试中测试时，实施例1-78的每一种化合物具有15μM或更小的IC50。
实施例80
测定候选化合物对于α4β1结合的体外饱和度测试下面描述体外测定以确定化合物在实验性自身免疫脑脊髓炎(“EAE”)模型中具有活性时所需要的血浆水平，所述模型在下一个实施例或者在其它体内模型中描述。
冲洗对数生长的Jurkat细胞再重新悬浮于含有20μg/ml 15/7抗体(上面实施例中描述的)的正常动物血浆中。
Jurkat细胞在含有使用标准12点系列稀释标准曲线的66μM至0.01μM各种浓度量的已知候选化合物的正常动物血浆中稀释2倍，或者在从候选化合物处理的动物的外周血中获得的血浆样品中稀释2倍。
细胞然后在室温下培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM各氯化钙和氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(测试培养基)冲洗两次以去除未结合的15/7抗体。
细胞然后暴露给藻红蛋白结合的山羊F(ab’)2抗小鼠IgG Fc(免疫技术)((Immunotech)，Westbrook，ME)，已经以1∶200的比例通过与来自正在研究的动物物种的5％的血清共同培养该IgG用于所有非特异性交叉反应进行了吸附，并且在黑暗中4℃下培养30分钟。
细胞被测试培养基冲洗两次，并且重新悬浮于同样的测试培养基中。然后根据Yednock等，生物化学杂志(J.biol.Chem.)1995，27028740所述，用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析进行分析。
例如以正常剂量-反应方式，以荧光量对剂量将数据作图。导致曲线上部平稳段的剂量水平代表体内模型中获得药效所需要的水平。
该测试还可以用来测定饱和其它整联蛋白例如α9β1整联蛋白的结合位点所需要的血浆水平，所述α9β1整联蛋白是与α4β1整联蛋白最密切相关的整联蛋白(Palmer等，1993，细胞生物学杂志(J.Cell Bio.)，1231289)。这样的结合预示了α9β1整联蛋白介导的炎症疾病的体内用途，例如包括伴随哮喘发生的气道过度反应性和闭塞，动脉粥样硬化中平滑肌细胞增生，血管成形术后发生的血管闭塞，作为肾病结果的纤维变性和肾小球创伤，主动脉瓣狭窄，类风湿性关节炎中滑液膜的肥大，和伴随溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的发展而发生的炎症和创伤。
因此，上述测试可以用编码α9整联蛋白的cDNA转染的人结肠癌细胞系SW480(ATCC#CCL228)(Yokosaki等，1994，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)26926691)代替Jurkat细胞来进行，以测定α9β1整联蛋白的结合。作为对照，可以使用表达其它α和β、亚单位的SW480细胞。
因此，本发明的另一方面涉及治疗哺乳动物患者的α9β1介导的疾病的方法，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的本发明的化合物。这样的化合物优选以本文描述药物组合物形式给药。日有效剂量将取决于患者的年龄，体重和状况，这些因素治疗医生可容易判断。但是，在优选的实施方案中，每天给药化合物大约20-500μg/kg。
实施例81体内评价使用标准多发性硬化模型，实验性自身免疫(或变应性)脑脊髓炎(“EAE”)来测定候选化合物在大鼠或豚鼠中减轻运动原损伤的效果。运动原损伤的减轻的基础在于阻断白细胞和内皮细胞之间的粘附并且运动原损伤的减轻与候选化合物的抗炎活性有相关性。该模型事先描述于Keszthelyi等，神经学(Neurology)，1996，471053-1059，并且测定疾病发生的延迟。
成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等体积的磷酸盐缓冲盐水中均化。向匀浆中加入等体积的弗氏完全佐剂(100mg结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)加10ml弗氏不完全佐剂)。通过20ml注射器用蠕动泵反复将其循环乳化该混合物大约20分钟。
用异氟烷麻醉雌性Lewis大鼠(2-3月龄，170-220g)或Hartley豚鼠(20天龄，180-200g)，各胁腹注射三次乳化液，每次0.1ml。在大约9天观察到发生运动原损伤。
在第8天，仅在症状发生之前，开始用候选化合物治疗。皮下(“SC”)，口服(“PO”)或腹膜内(“IP”)给药化合物。给药剂量为10mg/kg至200mg/kg，每日给药2次，共给药5天，典型的剂量是10mg/kg至100mg/kgSC，10mg/kg至50mg/kgPO，和10mg/kg至100mg/kgIP。
使用延迟症状发生的抗α4β1整联蛋白的抗体GG5/3(Keszthelyi等，神经学(Neurology)，1996，471053-1059)作为阳性对照，在第8和11天以3mg/kg皮下注射。
每天测定体重和运动原损伤。运动原损伤用下面的临床计分方法测定0 没有变化1 尾部无力或麻痹2 后腿无力3 后腿麻痹4 濒死或死亡如果其延迟了症状的发生，例如产生不大于2的临床分数或者与对照相比减缓了体重的减轻，则认为候选化合物是有活性的。
实施例82哮喘模型α4β1整联蛋白介导的炎症疾病包括例如伴随慢性哮喘发生的气道过度反应性和闭塞。下面描述哮喘模型，其可以用来研究本发明的化合物用于治疗哮喘的体内效果。
下面的方法描述于Abraham等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)93776-787(1994)和Abraham等，Am.J.Respir Crit Care Med，156696-703(1997)，这两篇文献全文引作参考，本发明的化合物配制成气雾剂然后给药至对Ascaris suum抗原高度敏感的绵羊。减轻早期抗原诱导的气管反应和/或阻断晚期气道反应的化合物例如对抗抗原诱导的晚期反应和气道过度反应性(“AHR”)有保护效果的化合物，被认为在该模型中是有活性的。
使用表现出对于吸入Ascaris suum抗原发生早期和晚期气管反应的变应性绵羊来研究候选化合物的气道效果。用2％利多卡因局部麻醉鼻道，气球导管通过一个鼻孔插入下面的食管。然后用柔软的纤维光学支气管镜为指导，通过另一个鼻孔对动物插入翻边的气管内导管。
根据Abraham(1994)估计胸压。使用提供质量正中空气动力学直径用Andersen级联冲击器测定为3.2μm的气雾剂的一次性药用喷雾器产生气雾剂(参见下面的制剂)。喷雾器连接由电磁阀和压缩空气源(20psi)组成的剂量器系统。喷雾器的出口直接接入塑料T-片，其一端连接活塞呼吸器的吸入器部分。电磁阀在呼吸器的吸气周期开始时被激活1秒种。气雾剂以VT为500ml和20次呼吸/分钟的速度送递。使用纯的0.5％碳酸氢钠作为对照。
为了评价支气管反应性，可以根据Abraham(1994)作出对于卡巴胆碱的累计的浓度-反应曲线。在开始处理之前或之后和抗原攻击后24小时可以取支气管活组织检查试样。可以根据Abraham(1994)进行支气管活组织检查。
可以根据Abraham(1994)进行肺泡巨噬细胞的体外粘附研究，并且计算粘附细胞的百分比。
气雾剂制剂用下面的方法制备30.0mg/ml浓度的在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的候选化合物的溶液A.制备0.5％碳酸氢钠/盐水贮存溶液100.0ml
方法1.0.5g碳酸氢钠加入到100ml容量瓶中。2.加入大约90.0ml盐水并超声处理直到溶解。3.用盐水补充至100.00ml，并充分混合。B.制备30.0mg/ml候选化合物10.0ml
方法1.0.300g候选化合物加入到10.0ml容量瓶中。2.加入大约9.7ml 0.5％碳酸氢钠/盐水贮存液。3.超声处理直到候选化合物完全溶解。4.用0.5％碳酸氢钠/盐水贮存液补充至10.0ml，并充分混合。使用常规的口服制剂，本发明的化合物在该模型中将是有活性的。
权利要求
1.式(I)的化合物
其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基团一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R3选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R2不与R1形成杂环基时，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通过亚甲基(-CH2-)与它所连接的碳原子连接的1-10个碳原子的烷基；X选自取代的烷基羰基氨基，取代的链烯基羰基氨基，取代的炔烃基羰基氨基，杂环基羰基氨基，取代的杂环基羰基氨基，酰基，酰氧基，氨基羰基氧基，酰基氨基，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，环烷氧羰基，取代的环烷氧羰基，杂芳基氧基羰基，取代的杂芳基氧基羰基，杂环基氧基羰基，取代的杂环基氧基羰基，环烷基，取代的环烷基，饱和的杂环基，取代的饱和的杂环基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代链烯基，取代的硫代炔烃基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，卤素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-环烷基，-NRS(O)2-取代的环烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-环烷基，-NRS(O)2-NR-取代的环烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂环基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的杂环基，取代的烷基)氨基，一-和二-(杂环基)氨基，一-和二-(取代的杂环基)氨基，N，N-(烷基，杂环基)氨基，N，N-(烷基，取代的杂环基)氨基，N，N-(芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，杂环基)氨基，N，N-(芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的杂环基)氨基；和Y选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基；和X选自氧和硫；和其药学上可接受盐，条件是A.当R1是对-甲基苯基，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起连接形成吡咯烷基环以及Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2C(O)-O-叔丁基或-CH2CH2C(O)-O-叔丁基；和B.当R1是对-甲基苯基，R2是甲基，R3是氢和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2(N-苄基胡椒碱-4-基)。
2.式IA的化合物
其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基团一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R3选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R2不与R1形成杂环基时，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通过亚甲基(-CH2-)与它所连接的碳原子连接的1-10个碳原子的烷基；X选自取代的烷基羰基氨基，取代的链烯基羰基氨基，取代的炔烃基羰基氨基，杂环基羰基氨基，取代的杂环基羰基氨基，酰基，酰氧基，氨基羰基氧基，酰基氨基，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，环烷氧羰基，取代的环烷氧羰基，杂芳基氧基羰基，取代的杂芳基氧基羰基，杂环基氧基羰基，取代的杂环基氧基羰基，环烷基，取代的环烷基，饱和的杂环基，取代的饱和的杂环基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代链烯基，取代的硫代炔烃基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，卤素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-环烷基，-NRS(O)2-取代的环烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-环烷基，-NRS(O)2-NR-取代的环烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂环基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的杂环基，取代的烷基)氨基，一-和二-(杂环基)氨基，一-和二-(取代的杂环基)氨基，N，N-(烷基，杂环基)氨基，N，N-(烷基，取代的杂环基)氨基，N，N-(芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，杂环基)氨基，N，N-(芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，杂环基)氨基，和N，N-(取代的杂芳基，取代的杂环基)氨基；和Y选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；R6选自2，4-二氧代-四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，-O-(N-琥珀酰亚胺基)，-NH-金刚烷基，-O-胆甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氢，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，-NH(CH2)pCOOY其中p是1-8的整数和Y如上定义，-OCH2NR9R10，其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10选自氢和-CH2COOR11，其中R11是烷基，和NHSO2Z，其中Z是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；Q是-C(X)NR7，其中R7选自氢和烷基；和X选自氧和硫；和其药学上可接受盐，条件是A.当R1是对-甲基苯基，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起连接形成吡咯烷基环，R6是甲氧基，和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2CH2COO-叔丁基或-CH2COO-叔丁基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自4-甲基苯基，甲基，苄基，正丁基，4-氯代苯基，1-萘基，2-萘基，4-甲氧基苯基，苯基，2，4，6-三甲基苯基，2-(甲氧羰基)苯基，2-羧基苯基，3，5-二氯苯基，4-三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-(CH3C(O)NH-)苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-氰基苯基，异丙基，3，5-二-(三氟甲基)苯基，4-叔丁基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-硝基苯基，2-噻吩基，1-N-甲基-3-甲基-5-氯代吡唑-4-基，苯乙基，1-N-甲基咪唑-4-基，4-溴苯基，4-脒基苯基，4-甲基脒基苯基，4-[CH3SC(＝NH)]苯基，5-氯-2-噻吩基，2，5-二氯-4-噻吩基，1-N-甲基-4-吡唑基，2-噻唑基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，4-[H2NC(S)]苯基，4-氨基苯基，4-氟代苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，3，5-二氟苯基，吡啶-3-基，嘧啶-2-基，4-(3’-二甲基氨基-正丙氧基)-苯基，和1-甲基吡唑-4-基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2选自氢，甲基，苯基，苄基，-(CH2)2-2-噻吩基，和-(CH2)2-φ。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基一起形成杂环基团或取代的杂环基团。
7.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成杂环基或取代的杂环基。
8.权利要求1或2的化合物，其中R3选自甲基，苯基，苄基，二苯基甲基，-CH2CH2-COOH，-CH2-COOH，2-酰胺乙基，异丁基，叔丁基，-CH2O-苄基和羟基甲基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R5选自t-叔丁基-OC(O)CH2-，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2C(O)NH2，t-叔丁基-OC(O)CH2CH2-，BocNH-(CH2)4-，(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-，苄基氧基-CH2-，环己基-CH2-，N-苄基哌啶-4-基-CH2-，N-Boc-哌啶-4-基-CH2-，N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-，烯丙基氧基-C(O)NH-(CH2)4-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)3-，烯丙基氧基-C(O)NH(CH2)2-，φ-CH＝，4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-，CH2C(O)NH(CH2)4φ，-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟代苯基，-CH2C(O)NHCH(CH3)φ，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ，-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基，-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]，-CH2C(O)NH-4-吡啶基，-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]，-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O))NH-4-氯苯基，-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基，-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基，-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基，-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3，-(CH2)4NHC(O)NH-苯基，-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2，[BocNHCH2C(O)NH-]丁基，2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2基)哌啶1-基]乙基，4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基，4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]丁基，4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]丁基，N-Cbz-NHCH2-，(CH3)2NC(O)CH2-，和N-Boc-2-氨基乙基
10.权利要求2的化合物，其中R6选自2，4-二氧代-四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)，甲氧基，乙氧基，异-丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，环戊氧基，新戊氧基，2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基，2-β-异丙基-4-β-甲基环己氧基，-NH2，苄基氧基，-NHCH2COOH，-NHCH2CH2COOH，-NH-金刚烷基，-NHCH2CH2COOCH2CH3，-NHSO2-对-CH3-φ，-NHOR8，其中R8是氢，甲基，异丙基或苄基，O-(N-琥珀酰亚胺基)，-O-胆甾-5-烯-3-β-基，-OCH2-OC(O)C(CH3)3，-O(CH2)2NHC(O)W，其中z是1或2和W选自吡啶-3-基，-N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶-3-基，-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基，杂芳基或杂环基和R”是氢或-CH2C(O)OCH2CH3。
11.权利要求1或2的化合物，其中Q优选是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
12.选自下面的化合物N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬氨酸4-叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酸5-叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(苄酯基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-O-苄基-L-丝氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-β-环己基-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-β-(N-苯甲酰基哌啶-4-基)-D，L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-NE-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-叔丁氧羰基-D-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(3，5-二三氟甲基苯磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-5-(烯丙基氧羰基氨基)戊酸N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(烯丙基氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-4-(烯丙基氧羰基氨基)丁酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-谷氨酰胺酰基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰]-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-(2，3-二氢)苯丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-苯基)丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(吲哚-3-基乙酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[3-(吲哚-3-基)丙酰基]-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(5-甲氧基吲哚-3-羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-氟苯氧基乙酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-R-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-S-(1-苯基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-苄基-Nδ-甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-苄基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-正丁基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nγ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)肌氨酰-Nδ-(4-硝基苯基)甲基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-S-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-(4-硝基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nγ-苄基-Nγ-甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-正丁基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-2-(吲哚-3-基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-N-2-(噻吩-2-基)甘氨酰基-Nδ-R-(1-苯基)乙基-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-乙酰氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(吡啶-4-基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(3-甲氧基苯基)-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(4-氯代苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-2-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(4-甲氧基苯基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nδ-(吡啶-3-基)-L-谷氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nω-(甲苯-4-磺酰基)-L-精氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(苯基氨基羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-NE-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫杂脯氨酰-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲基-L-天冬氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ-2-(N，N-二甲基氨基)乙基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(乙基氨基羰基)-L-赖氨酸468N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(N-叔丁氧羰基甘氨酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-[N-(苄酯基)异3-哌啶甲酰基]-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(N-甲苯-4-磺酰基-L-脯氨酰)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-NE-(异3-哌啶甲酰基)-L-赖氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-3-[N-(苄酯基)氨基]丙酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-Nγ，Nγ-二甲基-L-天冬酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰-3-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2S-丙酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨酰基-L-天冬酰胺和其药学上可接受盐以及上述所有酯化合物，其中一个酯基被另一个选自甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，异丁酯，仲丁酯和叔丁酯的酯基置换。
13.结合生物试样中VLA-4的方法，该方法包括在其中所述化合物结合VLA-4的条件下使生物试样接触式A的化合物
其中R1选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R2选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R1和R2与键合R2的氮原子和键合R1的SO2基团一起可以形成杂环或取代的杂环基；R3选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R2不与R1形成杂环基时，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起可以形成杂环基或取代的杂环基；R5是-ALK-X或＝CH-Y，其中ALK是通过亚甲基(-CH2-)与它所连接的碳原子连接的1-10个碳原子的烷基；X选自取代的烷基羰基氨基，取代的链烯基羰基氨基，取代的炔烃基羰基氨基，杂环基羰基氨基，取代的杂环基羰基氨基，酰基，酰氧基，氨基羰基氧基，酰基氨基，氧基羰基氨基，烷氧羰基，取代的烷氧羰基，芳基氧基羰基，取代的芳基氧基羰基，环烷氧羰基，取代的环烷氧羰基，杂芳基氧基羰基，取代的杂芳基氧基羰基，杂环基氧基羰基，取代的杂环基氧基羰基，环烷基，取代的环烷基，饱和的杂环基，取代的饱和的杂环基，取代的烷氧基，取代的烯氧基，取代的炔氧基，杂环基氧基，取代的杂环基氧基，取代的硫代烷基，取代的硫代链烯基，取代的硫代炔烃基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，胍基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，卤素，氰基，硝基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-环烷基，-OS(O)2-取代的环烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环基，-OS(O)2-取代的杂环基，-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-环烷基，-NRS(O)2-取代的环烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环基，-NRS(O)2-取代的杂环基，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-环烷基，-NRS(O)2-NR-取代的环烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环基，-NRS(O)2-NR-取代的杂环基，其中R是氢或烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环基，-S(O)2-取代的杂环基，一-和二-(取代的烷基)氨基，N，N-(烷基，取代的烷基)氨基，N，N-(芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，取代的烷基)氨基，N，N-(杂环基，取代的烷基)氨基，N，N-N，N-(取代的杂环基，取代的烷基)氨基，一-和二-(杂环基)氨基，一-和二-(取代的杂环基)氨基，N，N-(烷基，杂环基)氨基，N，N-(烷基，取代的杂环基)氨基，N，N-(芳基，杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，杂环基)氨基，N，N-(芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，杂环基)氨基，N，N-(杂芳基，取代的杂环基)氨基，N，N-(取代的杂芳基，杂环基)氨基，和N，N-(取代的杂芳基，取代的杂环基)氨基；和Y选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基，条件是当R5是＝CH-Y时，则从结构式中去除(H)；R6’选自2，4-二氧代-四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇)，羟基，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，-O-(N-琥珀酰亚胺基)，-NH-金刚烷基，-O-胆甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氢，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，-NH(CH2)pCOOY其中p是1-8的整数和Y如上定义，-OCH2NR9R10，其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10选自氢和CH2COOR11，其中R11是烷基，和NHSO2Z，其中Z是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；Q是-C(X)NR7，其中R7选自氢和烷基；和X选自氧和硫；和其药学上可接受盐，条件是A.当R1是对-甲基苯基，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起连接形成吡咯烷基环，R6’是羟基，和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2C(O)-O-叔丁基或-CH2CH2C(O)-O-叔丁基；B.当R1是对-甲基苯基，R2是甲基，R3是氢，R6’是羟基和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2(N-苄基胡椒碱-4-基)；和C.当R1是对-甲基苯基，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起连接形成吡咯烷基环，R6’是甲氧基，和Q是-C(O)NH-时，则R5不是-CH2CH2COO-叔丁基或-CH2COO-叔丁基。
14.含有药学上可接受载体和治疗有效量的一种或多种权利要求13的化合物的药物组合物。
15.治疗哺乳动物患者VLA-4介导的疾病的炎症疾病的方法，该方法包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求14的药物组合物。
16.权利要求15的方法，其中所述炎症疾病选自哮喘，早老性痴呆，动脉粥样硬化，爱滋病痴呆，糖尿病(包括急性青少年发生的糖尿病)，肠炎(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)，多发性硬化，类风湿性关节炎，组织移植，肿瘤转移，脑膜炎，大脑炎，中风和其它脑损伤，肾炎，视网膜炎，特应性皮炎，牛皮癣，心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如成年人呼吸窘迫综合症中所发生的肺损伤。
全文摘要
本发明公开了结合VLA－4的化合物。这些化合物中的一些还抑制白细胞粘附,特别是VLA－4介导的白细胞粘附。这样的化合物用于治疗哺乳动物患者例如人的炎症疾病,例如哮喘,早老性痴呆,动脉粥样硬化,爱滋病痴呆,糖尿病,肠炎,类风湿性关节炎,组织移植,肿瘤转移和心肌缺血。本发明化合物还可以给药来治疗炎症脑疾病例如多发性硬化。
文档编号A61P25/28GK1265670SQ98807807
公开日2000年9月6日 申请日期1998年7月31日 优先权日1997年7月31日
发明者E·D·索尔塞特, C·M·塞姆科, M·A·普雷斯, L·J·隆巴尔多, F·S·格兰特, D·B·德雷森, M·S·达普恩 申请人:伊兰药品公司, 美国家用产品公司