专利名称：：(e)－3－[1－正丁基－5－[2－(2－羧基苯基)甲氧基－4－氯苯基]－1h－吡唑－4－基...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及内皮素受体拮抗剂(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4基]-2[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸的一种新型一精氨酸盐形式。
背景技术：
：化合物(E)3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基[-2-[(5-甲氧基-2，3二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸属于待审查PCT申请PCT/US9612581中公开并提出专利权要求的一大类化合物。这些化合物被描述为要么以游离酸形式要么作为“药理学上可接受的盐”存在。PCT/US9612581的实例2给出了(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸这种二酸的生产方法。PCT/US9612581中描述了这种化合物作为内皮素受体拮抗剂的活性。发明概要本发明包含(E)3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸的一精氨酸盐，后者已令人惊讶地被发现，与该二酸的二钠盐或其增溶配方，即其中掺入了表面活性剂吐温80本身或其与缓冲剂N-甲基葡糖胺的组合相比，具有增大的生物利用率。本发明进一步包含(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸的一精氨酸盐的药物组合物及其作为内皮素受体拮抗剂的用途，即可用于预防或治疗各种各样的心血管疾病和肾病，包括但不限于高血压，急性和慢性肾衰竭，环孢多肽诱发的肾毒性，良性前列腺肥大，肺高血压，偏头痛，中风，蛛网膜下出血，脑血管痉挛，心肌缺血，咽峡炎，充血性心力衰竭，不稳定咽峡炎，冠状血管痉挛和心肌抢救；糖尿病后遗症，包括但不限于动脉粥样硬化，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，视网膜病，糖尿病性大血管病；和作为血管成形术中再狭窄预防用辅助药物。本发明进一步包含一种包括人类在内的动物中内皮素受体的拮抗方法，包含对需要该拮抗的动物给药某一有效量的一种式(Ⅰ)化合物。发明详细说明本发明的化合物用结构式(Ⅰ)表示式(Ⅰ)化合物的二酸的水溶解度，在酸性条件下是非常有限的。在pH＜5.34时，该溶解度小于0.1μg/mL。对于具有这种类型的pH依赖型溶解度分布的化合物来说，并非不寻常的是找到一种经口生物利用率的溶解速度限制成分。对于式(Ⅰ)的二酸来说，这个论点得到如下发现的支持式(Ⅰ)二酸的一种化合物的非水溶液经十二指肠内给药之后，狗中的经口生物利用率是大约15％，这接近于理论最大值18％(肠肝萃取比是0.82)。反之，在式(Ⅰ)二酸的一种简单胶囊配方经口给药之后，狗中的经口生物利用率仅为3.9％。在克服任何溶解速度限制、因而提高经口生物利用率的尝试中，研究了备选盐形式。现在已经意外地发现，新制备的式(Ⅰ)的一精氨酸盐，与该二酸的二钠盐或增溶配方即其中掺合了表面活性剂吐温80本身或其与缓冲剂N-甲基葡糖胺的组合相比，有增大的生物利用率。其平均百分经口生物利用率是13.3％，与二钠盐形式非水溶液的经十二指肠内给药可以相媲美。这些生物利用率研究的比较数据列于表1中。表1.利用式(Ⅰ)的配方思路和盐形式在狗中进行的生物利用率研究<tablesid="table1"num="001"><table>给药形式给药配方平均％经口生物利用率±标准偏差二钠盐二酸二酸二酸非水溶液a胶囊c有0.5％吐温80的胶囊d有0.5％吐温80和2MEqNMG的胶囊d14.5b3.9±0.52.3±3.76.3±5.3二钠盐一精氨酸盐胶囊c胶囊c6.2±4.113.8±7.6</table></tables>a溶液含有99％PEG400和1％DMSO并经十二指肠内给药。b只对两只动物给药。c配方也含有微晶纤维素作为稀释剂。d配方也含有一些微晶纤维素、乳糖、和淀粉。如表2中所示，一精氨酸盐是微弱吸湿的，在0～90％相对湿度范围内只吸收2.3％水分。它的吸湿性稍高于二酸形式，但大大低于无定形的二钠盐形式。对一精氨酸盐进行的加速稳定性研究显示，当贮存于50℃时，它在至少三周内是化学上稳定的。表2.式(Ⅰ)的二酸、二钠和一精氨酸盐的吸湿性研究<tablesid="table2"num="002"><table>％相对湿度25℃的％吸湿率a二酸二钠盐一精氨酸盐010203040506070809000.0770.0880.1260.1840.2450.3160.3950.5090.51801.8492.8383.8215.0136.77310.18815.91922.47233.67100.2610.3820.5260.6890.8270.9821.0921.4342.334</table></tables>a用动态蒸气吸附分析仪测定，以样品的百分率重量增益表示。包含一种含有有效但无毒量的式(Ⅰ)化合物一精氨酸盐的医药载体的、有内皮素受体拮抗活性的医药组合物，也是本发明的目的。为了使用式(Ⅰ)化合物一精氨酸盐进行人类及其它哺乳动物的治疗，通常按照标准医药实践把它配制成一种医药组合物。式(Ⅰ)的一精氨酸盐可以以标准方式给药用于治疗指定的疾病，例如，经口、非经肠、经舌下、经皮、经直肠、经吸入、经眼、或经颊给药。式(Ⅰ)的一精氨酸盐当经口给药时可以配制成一种糖浆剂、片剂、胶囊剂和锭剂。糖浆剂配方一般由该化合物在一种液体载体例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水以及矫味矫臭剂或着色剂中的悬浮液或溶液组成。在该组合物呈片剂形式的情况下，可以使用常用于制备固体配方的任何医药载体。此类载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、纤维素、甘露糖醇、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。在该组合物呈胶囊剂形式的情况下，任何常用包囊操作都是适用的，例如，在一种硬明胶胶囊壳中使用以上提到的载体。在该组合物呈软明胶壳胶囊形式的情况下，常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载体均可考虑，例如胶水、纤维素、硅酸盐或油，并灌入一种软明胶胶囊壳中。典型的非经肠组合物由该化合物在一种也可以含有非经肠可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油的无菌水基或非水基载体中的溶液或悬浮液组成。典型的吸入用组合物呈溶液、悬浮液或乳液形式，可以利用二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷等常用抛射剂以干粉或气雾剂形式给药。典型的栓剂配方包含式(Ⅰ)的一精氨酸盐，以及粘结剂和/或润滑剂，例如聚合物二醇、明胶、可可脂或者其它低熔点植物蜡或脂肪或其合成类似物。典型的经皮配方包含一种常用水基或非水基载体，例如霜剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者呈医用硬膏剂、贴剂或膜剂形式。典型的经眼配方是缓冲到6.5～7.8范围内的中性pH的等渗溶液，例如，用氯化钠使之等渗的柠檬酸盐缓冲剂。较好的是，该组合物呈单元剂量形式，例如片剂、胶囊剂或计量的气雾剂，这样，患者就可以自己给药一个单一剂量。经口给药的每一个剂量单元适当地含有0.1～500mg/kg、较好1～100mg/kg，而非经肠给药的每一个剂量单元适当地含有0.1～100mg的式(Ⅰ)的一精氨酸盐或其医药上可接受的盐，均作为游离酸计算。经鼻内给药的每一个剂量单元适当地含有1～400mg、较好10～200mg/人。局部给药配方适当地含有0.01～1.0％的式(Ⅰ)化合物一精氨酸盐。经口给药的日剂量方式，以游离酸计算，适当地是约0.01mg/kg～40mg/kg式(Ⅰ)的一精氨酸盐或其医药上可接受的盐。非经肠给药的日剂量方式，以游离酸计算，适当地是约0.001～40mg/kg式(Ⅰ)的一精氨酸盐或其医药上可接受的盐。经鼻内给药和经口吸入的日剂量方式适当地是约10～约500mg/人。有效成分可以一天给药1～6次，足以显示所希望的活性。当本发明化合物按照本发明给药时，可望无任何不可接受的毒理学效应。以下试验证实了式(Ⅰ)的一精氨酸盐的生物活性。生物利用率研究使用4只比哥猎狗(体重大约10～15kg)。该研究是在三个各自独立的研究日按交换型设计进行的，并在每一腿实验之间让这些动物恢复一周。每个研究日之前都对这些动物进行ABC筛选，以获得基线值和确保血液学恢复。每个研究日都把一根导管置于头静脉中用于采集血样。第三研究日也把一根导管置于隐静脉中用于静脉内给药。处理前让这些动物禁食过夜，并在取240分钟血样之后准备食品。在第一和第二研究日(经口给药)，这些狗用吊索限制约1小时，然后转移到代谢笼中。在第三研究日，这些狗在研究期间用吊索限制约2小时，然后转移到代谢笼中。这些动物关在各个体笼中，置于有受控温度(22±2℃)和相对湿度(50±10％)以及12小时亮/暗周期(0600～1800)的单向空气流通房间内。这些狗实验前要服水土至少5天，而且除给药前的过夜期外都提供食品。经过滤的自来水随意供给。这些动物在该化合物给药前禁食过夜。在抽240分钟血样之后提供食品。剂量溶液制备和给药程序对于第一经口给药，固体的式(Ⅰ)一精氨酸盐用玻璃研钵和杵研制，得到一种均匀粒度。该化合物和AvicelPH102以50∶50之比混合，装进一种白色不透明明胶胶囊(00号尺码)中。对于第二经口给药，固体的式(Ⅰ)二酸用玻璃研钵和杵研制，得到一种均匀粒度。该化合物和AvicelPH102以50∶50之比混合，装进一种白色不透明明胶胶囊(00号尺码)中。经静脉内给药用剂量溶液配制成含有不足3％乙醇的可注射食盐水溶液。第一研究日，两只动物得到装在一个明胶胶囊中的式(Ⅰ)一精氨酸盐(16.2μmol[10mg]/kg目标剂量)，另两只动物得到装在一个明胶胶囊中的式(Ⅰ)二酸(16.2μmol[10mg]/kg目标剂量)。第二研究日，使用相同配方，但研究动物进行交换，以得到与第一天给它们的相反的配方。第三研究日，这些狗以90分钟静脉内输注(2.43μmol[1.5mg]/kg目标剂量，2mL/kg/h，3mL／kg总体积)方式得到式(Ⅰ)化合物(0.5mg/mL可注射食盐水溶液)。血样采集用1mL注射器从头静脉导管中以以下表中所示的大致时间和体积采集血样(约0.25mL)，并转移到加肝素的1.5mLEppendorf管中。用离心分离法从血样中分离出血浆(50μL)，转移到新的Eppendorf管中并在干冰上快速冷冻。多余的血浆也冷冻和保存起来。所有样品都存放在-70℃或其左右，直至分析。经口给药后的大致采样时间<tablesid="table3"num="003"><table>时间(分钟)051530456090120180240360480</table></tables>经口给药后采样时间(续)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="388">6007201440</table></tables>总抽血量大约11.5mL(包括预抽部分)静脉输注开始后的大致采样时间静脉输注采样时间(续)<tablesnum="005"><tablecellspacing="0"cellpadding="0"border="1"width="100%">1802403604806007201440</table></tables>总抽血量大约13.5mL(包括预抽部分)式(Ⅰ)化合物在血浆样品中的浓度是利用HPLC/MS/MS方法定量的。实例1(E)3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸一精氨酸盐的制备边搅拌边把L-精氨酸(152.25g，0.87mol)添加到已经加热到约40℃的甲醇(4L)和水(40mL)的混合液中。然后，把温度升到50℃，并将悬浮液搅拌15分钟。然后添加SB247083(525g，0.85mol)，并将悬浮液加热到约55℃。固体全部溶解后，将溶液过滤。滤液搅拌并慢慢冷却到室温。达到室温时，滤液再搅拌约1小时。得到的结晶滤出、然后用约200mL甲醇洗涤。然后，结晶风干约30分钟，然后在50～60℃真空干燥。DSC(差示扫描量热法)的尖锐吸热始于214.4℃(ΔH=85J/g)。实例2(E)-3-[1-正丁基-5-]2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯]-1H-吡唑-4基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸一精氨酸盐药物组合物的制备包含本发明化合物的医药用途配方可以用众多赋形剂以各种不同形式制备。以下给出此类配方的实例。吸入配方一种式(Ⅰ)化合物(1mg～100mg)用一个计量剂量吸入器气雾剂化，以便每次使用时输送预期数量的药物。成分每片数量1．有效成分(式(Ⅰ)化合物)40.0mg2．乳糖40.0mg3．微晶纤维素16.0mg4．甘醇酸淀粉酯钠4.0mg5．吡咯烷酮5.3mg6．微晶纤维素89.2mg7．甘醇酸淀粉酯钠4.0mg8．硬脂酸镁1.5mg合计200.0mg片剂制作程序步骤1在一台适用混合机/掺合机中掺合第1、2、3、4和5种成分。步骤2边混合，边向该掺合物中加水，以产生一种湿物料，然后继续造粒，直至得到一种适用湿粒料。步骤3让该湿物料通过一台配备适当筛网的碾磨机。步骤4使这些颗粒在一台处于适当入口温度的流态床干燥机中干燥。步骤5使该颗粒通过一台配备适当筛网的碾磨机筛选。步骤6使这些颗粒与第6、7和8种成分掺合。步骤7该配方在一台适当压片机上压片。非经肠配方非经肠给药用医药配方是通过使适量的式(Ⅰ)化合物溶解在加热的聚乙二醇中制备的。然后，此溶液用水稀释(到100mL)，配成欧洲药典注射液。然后，此溶液通过用一种0.22μm膜过滤器过滤灭菌，封存于无菌容器中。权利要求1．(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸一精氨酸盐。2．一种药物组合物，其中包含权利要求1的化合物和一种药物上可接受的载体。3．按照权利要求2的组合物，它用于经口给药。4．权利要求1的化合物，该化合物用作内皮素受体拮抗剂。5．内皮素过量引起的疾病的治疗方法，包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的内皮素受体拮抗剂。6．高血压、肾衰竭或脑血管疾病的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。7．慢性肾衰竭的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。8．良性前列腺肥大的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。9．充血性心力衰竭的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。10．不稳定咽峡炎、冠状血管痉挛和心肌抢救的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。11．(心瓣)再狭窄的预防或治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。12．肺高血压的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。13．动脉粥样硬化的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。14．糖尿病后遗症的预防和治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。15．中风或蛛网膜下出血的治疗方法，该方法包含对需要该治疗的对象给药某一有效量的权利要求1的化合物。16．权利要求1的化合物的制备方法，包括将L-精氨酸添加到(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸中。全文摘要本发明涉及内皮素受体拮抗剂(E)－3－[1－正丁基－5[2－(2－羧基苯基)甲氧基－4－氯苯基]－1H－吡唑－4－基]－2－[(5－甲氧基－2,3－二氢苯并呋喃－6－基)甲基]丙－2－烯酸的一种新型一精氨酸盐形式。文档编号A61P9/12GK1281447SQ98811945公开日2001年1月24日申请日期1998年12月7日优先权日1997年12月8日发明者J·R·弗利萨克,A·S·克尔尼,N·帕莱普,C·Y·佩恩申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司