专利名称：抑制胃酸分泌的杂环化合物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物及其治疗学适宜的盐，它抑制外原性和内源性刺激引起的胃酸分泌并因此可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。另一方面，本发明涉及治疗用本发明化合物；这些新化合物的制备方法；至少包含一种本发明化合物或治疗学适宜的盐作为活性组分的药物组合物；及所述活性化合物在制备上述医疗用药物中的应用。
背景技术：
EP-A-0068378，US4，507，294和EP-A-0204285中公开了取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪。WO 91/17164，WO 92/06979，WO 93/08190和W0 95/19980中公开了吡咯并[2，3-d]哒嗪。US 5，041，442中公开了吡咯并[1，2-a]吡嗪。
在国际专利申请PCT/SE97/00991(编档日期1997年6月5日)和瑞典专利中请9700661-3(编档日期1997年2月25日)中分公开了苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物，其中苯基部分在2-和6-位被低级烷基取代，并且它们是有效的胃肠道H+，K+-ATP酶抑制剂。
关于胃酸泵(H+，K+-ATP酶)的药理学综述，参见Sachs等人(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35277-305。
发明公开意外地发现，式Ⅰ化合物，即其中苯基部分在2-和6-位被低级烷基(C1-C6)取代的取代杂环化合物是特别有效的胃肠道H+，K+-ATP酶抑制剂并因此用作胃酸分泌抑制剂。
因此，一方面，本发明涉及通式Ⅰ化合物 其中R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是氢或卤素；并且 是取代的杂环，它选自 (咪唑并[1，2-a]吡嗪) (吡咯并[2，3-d]哒嗪) (吡咯并[2，3-b]吡啶) (吡咯并[1，2-a]吡嗪) (咪唑并[1，2-b]哒嗪) (咪唑并[1，2-c]嘧啶)其中R4是H、CH3、CH2OH或CH2CN；R5是H或C1-C6烷基；R6是氢、C1-C6烷基、芳基、在烷基部分含1-2个碳原子的芳烷基、C2-C6链烯基、卤代(C2-C6)链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或卤代(C1-C6烷基)；R7是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基硫代或硫代氰基；n是0或1；并且X是NH或O。
优选的本发明化合物是那些化合物，其中R1是CH3或CH2CH3；R2是CH3或CH2CH3；并且R3是H、Br、Cl或F。
其它优选的本发明化合物是 其中R4是CH3或CH2OH；并且X、n、R1、R2、R3、R5、R6和R7如式Ⅰ定义。特别优选的是那些化合物，其中R1、R2和R3是上述优选的取代基。
本文所使用的术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链-和支链-戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
两种纯对映体、外消旋混合物和不同的两种对映体的混合物都包含在本发明范围内。应该认为，所有可能的非对映异构体形式(纯对映体、外消旋混合物和不同的两种对映体的混合物)都包含在本发明范围内。本发明也包括具有式Ⅰ化合物生物功能的式Ⅰ化合物的衍生物。
根据方法的条件得到中性或盐形式的式Ⅰ终产品。这些终产品的游离碱和盐都包含在本发明范围内。
通过使用碱性试剂如碱或通过离子交换，可将新化合物的酸加成盐以原本已知的方法转化为游离碱。所包含的游离碱也可以与有机酸或无机酸形成盐。
在酸加成盐制剂中，优选地，使用可形成治疗学适宜盐的酸。所述酸的实例是氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪酸、脂环酸、芳香族或杂环羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。制备本发明也提供制备通式Ⅰ化合物的下列方法A和B。方法A用于制备通式Ⅰ化合物的方法A包括下列步骤将通式Ⅱ化合物 其中X1是OH或NH2，与通式Ⅲ化合物反应， 其中R1、R3和R4如式Ⅰ定义并且Y1是离去基团如卤素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，得到通式Ⅰ化合物。
在含或不合碱的惰性溶剂如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、二甲苯或二甲基甲酰胺中进行该反应是适宜的。例如，所述碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；醇化钠如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱土金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠；或有机胺如三乙胺。方法B用于制备通式Ⅰ化合物的方法B包括下列步骤将通式Ⅳ化合物 其中X2是离去基团如卤化物，与通式Ⅴ化合物反应， 其中R1、R3和R4如式Ⅰ定义并且Y2是NH2或OH，得到通式Ⅰ化合物。
在含或不含碱的惰性溶剂如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷，甲醇、乙醇、二甲苯或二甲基甲酰胺中进行该反应是适宜的。例如，所述碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；醇化钠如甲醇钠和乙醇钠；碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；碱土金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠；或有机胺如三乙胺。药物制剂另一方面，本发明涉及包含至少一种本发明化合物或其治疗学适宜的盐作为活性组分的药物组合物。
本发明化合物也可以在与其它活性组分，例如抗生素如羟氨苄青霉素的制剂中使用。
为了临床应用，将本发明化合物配制成口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物制剂。所述药物制剂包含本发明化合物和一种或多种可药用组分。载体可以是固体、半固体或液体稀释剂或胶囊。这些药物制剂是本发明的另一目的。通常，活性化合物的量为该制剂重量的0.1-95％，在非肠道应用的制剂中，优选该制剂重量的0.1-20％并且在口服制剂中，优选该制剂重量的0.1-50％。
在制备用于口服给药的、以剂量单位形式的存在的、包含本发明化合物的药物制剂中，可将所选择的化合物与固体粉末组分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一适宜的组分以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰延胡索酸钠和聚乙二醇蜡状物混合。然后将该混合物加工成颗粒或压制成片剂。
可制备软胶囊剂，所述胶囊中包含活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪或其它适用于软胶囊剂的载体。硬胶囊剂可包含活性化合物颗粒。硬胶囊剂也可以包含活性化合物和固体粉末组分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
用于直肠给药的剂量单位可制备成(ⅰ)包含与中性脂肪碱混合的活性物质的栓剂(ⅱ)在与植物油、石蜡油或适用于明胶直肠胶囊剂的载体的混合物中包含活性物质的明胶直肠胶囊剂(ⅲ)预先制好的微量灌肠剂；或(ⅳ)仅在给药前重新溶解在适宜的溶剂中的干燥微量灌肠剂。
用于口服给药的液体制剂可制备成糖浆或悬浮液形式，例如含0.1％-20％(重量)活性组分并且剩余部分由糖或糖醇与乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物构成的溶液或悬浮液。如果需要，该液体制剂可包含着色剂、矫味剂、糖精、羧甲基纤维素钠或其它增稠剂。口服液体制剂也可以制备成在使用前用适宜的溶剂重新溶解的干燥粉末形式。
用于非肠道给药的溶液可制备成本发明化合物在可药用溶剂中的溶液，优选地，其浓度为0.1％-10％(重量)。这些溶液中也可以包含稳定组分和/或缓冲组分并且分散成安瓿或小瓶形式的单位剂量。
用于非肠道给药的溶液也可以制备成使用前用适宜的溶剂临时配制的干燥制剂。
典型地，活性物质的每日剂量可在较宽的范围内变化并且依赖于各种因素如各病人的个体需要量、给药途径和疾病。通常，口服和非肠道剂量为每天5-1000mg活性物质。
本发明化合物也可以在与其它活性组分的制剂中使用，例如用于治疗或预防与人胃粘膜幽门螺旋杆菌感染有关的疾病，所述其它活性组分可以是抗菌剂，特别是-β-内酰胺类抗生素如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢克肟；-大环内酯类如红霉素或克拉霉素；-四环素类如四环素或多西环素；-氨基糖甙类如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；-喹诺酮类如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；-其它如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或-包含铋盐如碱式枸橼酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋或碱式没食子酸铋的制剂。
实施例1化合物的IC50值为0.16μM并且实施例2化合物的IC50值为2.78μM。2、体内试验对雌性大鼠酸分泌的抑制作用使用Sprague-Dawly特种雌性大鼠。在这些大鼠的胃(腔)和十二指肠上部做一瘘，分别用于收集胃分泌物和给予试验物质。在手术后至开始试验前经过14天的恢复期。
分泌试验前，将动物禁食但不禁水20小时。将胃通过胃管用自来水(+37℃)反复冲洗，通过皮下给予6ml林格-葡萄糖溶液。通过在2.5-4小时内输入(1.2ml/h，皮下)五肽胃泌素和碳酰胆碱(分别为20和110nmmol/kg.h)来刺激酸分泌，在此期间，每30分钟收集一个胃分泌物馏分。在开始刺激(静脉内或十二指肠内给药，1ml/kg)后60分钟或开始刺激(口服给药，5ml/kg，胃插管关闭)前2小时给予试验物质或载体。给药和刺激的时间间隔可以增大以便于研究作用的持续时间。将胃液样品用0.1MNaOH滴定至pH7.0，并且以滴定用标准液的体积和浓度的乘积来计算酸的排出量。
以4-6只大鼠的组平均反应进行其它计算。在刺激过程中给药时，在给予试验物质或载体后这段时间内酸排出量以馏分的反应表示，将给药前30分钟内酸排出量调整为1.0。百分抑制率可用由试验化合物和载体引起的馏分反应来计算。刺激前给药的情况下，百分抑制率可直接由在给予试验化合物和载体之后的酸排出量计算得出。大鼠的生物利用度使用成年Sprague-Dawly特种大鼠。在试验前1-3天，将所有大鼠在麻醉下施行左颈动脉套管插入术。用于静脉内试验的大鼠也在颈静脉插套管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。将套管外置在颈背部。
在给药后间隔每5.5小时从颈动脉重复采集血样(01.-0.4g)。将血样冷冻至分析试验化合物。
通过分别计算大鼠或狗(ⅰ)十二指肠(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ⅱ)静脉内(i.v.)给药时血/血浆浓度曲线下面积(AUC)的商来估计生物利用度。
通过对数/线性梯形规律测定血浓度-时间曲线下面积AUC并通过用最后测定的血浓度除以末端消除速率常数将AUC外推至无限大。该系统通过十二指肠或口服给药的生物利用度(F％)如下计算F(％)=(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))×100。清醒狗的胃酸分泌的抑制作用和生物利用度使用Labrador retriever或Harrier狗，雌雄兼用。给它们做一个用于给予试验化合物或载体的十二指肠瘘和用于收集胃分泌物的管状胃瘘。
在分泌试验前，将动物禁食大约18小时，但可随意饮水。以产生大约80％个体最大分泌反应的剂量输入二盐酸组胺(12ml/h)6.5小时来刺激胃酸的分泌，在连续30分钟内收集胃液馏分。以0.5ml/kg体重的体积开始输入组胺后1或1.5小时，口服、i.d.或i.v.给予试验物质或载体。应该指出，当口服给药时，应该将试验化合物给予到酸分泌的主要部位，即Heidenham-pouch狗的胃部。
通过滴定至pH7.0来测定胃液样品的酸性并计算酸排出量。给予试验物质或载体后收集期酸的排出量以馏分的反应表示，通过试验物质和载体引起的馏分反应进行计算，将给药前馏分中酸排出量调整为1.0％。百分抑制率可从由试验化合物和载体引起的馏分反应计算而得。
在给药后每间隔4小时采集用于分析血浆中试验化合物浓度的血样。分离出血浆并在采集后30分钟内冷冻和在以后进行分析。口服或i.d.给药后该系统的生物利用度(F％)如上在大鼠模型中所描述的那样计算。
权利要求
1．通式Ⅰ化合物或其可药用盐 其中R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是氢或卤素；并且 是取代的杂环，它选自 或 其中R4是H、CH3、CH2OH或CH2CN；R5是H或C1-C6烷基；R6是氢、C1-C6烷基、芳基、在烷基部分含1-2个碳原子的芳烷基、C2-C6烯基、卤代(C2-C6)烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或卤代(C1-C6烷基)；R7是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或硫代氰基；n是0或1；并且X是NH或O。
2．权利要求1化合物或其可药用盐，其中 是 其中R4、R5和X如权利要求1的定义。
3．权利要求1化合物或其可药用盐，其中 是 其中R4、R6和X如权利要求1的定义。
4．权利要求1化合物或其可药用盐，其中 是 其中R4、R5、R6和X如权利要求1的定义。
5．权利要求1化合物或其可药用盐，其中 是 其中R4、R5、R7和X如权利要求1的定义。
6．权利要求1化合物或其可药用盐，其中 是 其中R4、R5和X如权利要求1的定义。
7．权利要求1化合物或其可药用盐，其中 是 其中R4和X如权利要求1的定义。
8．权利要求1化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地为CH3或CH2CH3。
9．权利要求2化合物，它是化合物2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪或其可药用盐。
10．权利要求2化合物，它是化合物2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氧基)咪唑并[1，2-a]吡嗪或其可药用盐。
11．制备权利要求1-1O任一化合物的方法，它包括将通式Ⅱ化合物 其中X1是OH或NH2，与通式Ⅲ化合物反应， 其中R1、R3和R4如式Ⅰ定义并且Y1是离去基团。
12．制备权利要求1-10任一化合物的方法，它包括将通式Ⅳ化合物 其中X2是离去基团，与通式Ⅴ化合物反应， 其中R1、R3和R4如式Ⅰ定义并且Y2是NH2或OH。
13．权利要求1-10任一化合物用于治疗。
14．包含权利要求1-10任一化合物作为活性组分和可药用稀释剂或载体的药物制剂。
15．权利要求1-10任一化合物在制备用于抑制胃酸分泌的药物中的应用。
16．权利要求1-10任一化合物在制备用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的应用。
17．权利要求1-10任一化合物在制备用于治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺旋杆菌感染有关的疾病中的应用，其中将所述盐与至少一种抗菌剂一起给予。
18．抑制胃酸分泌的方法，它包括给予需要该抑制作用的哺乳动物包括人有效量权利要求1-10任一化合物。
19．治疗胃肠道炎性疾病的方法，它包括给予需要该治疗作用的哺乳动物包括人有效量权利要求1-10任一化合物。
20．治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺旋杆菌感染有关的疾病的方法，它包括给予需要该治疗作用的哺乳动物包括人有效量权利要求1-10任一化合物，其中将所述盐与至少一种抗菌剂一起给予。
21．用于抑制胃酸分泌的药物制剂，其中所述活性组分是权利要求1-10任一化合物。
22．用于治疗胃肠道炎性疾病的药物制剂，其中所述活性组分是权利要求1-10任一化合物。
23．用于治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺旋杆菌感染有关的疾病的药物制剂，其中所述活性组分是权利要求1-10任一化合物和至少一种抗菌剂。
全文摘要
本发明涉及其中苯基部分在2－和6－位被低级烷基取代的式(Ⅰ)杂环化合物,它抑制外原性和内源性刺激引起的胃酸分泌并因此可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。
文档编号A61K31/495GK1284078SQ9881334
公开日2001年2月14日 申请日期1998年11月18日 优先权日1997年11月28日
发明者K·阿明, M·达尔斯特伦, P·诺尔贝里, I·斯塔克 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司