阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物的制作方法

专利名称：阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物的制作方法
阿片样物质(也称作阿片样激动剂)是一组具有阿片或吗啡样性能的药物。阿片样物质主要用来缓和中度至强烈的疼痛，但同时也具有许多其他药理作用，包括催眠、呼吸抑制、情绪变化和精神模糊但不失去意识。阿片样物质起激动剂的作用，与脑和其他组织中的立体特异性的和可饱和的结合部位相互作用。内源性阿片样肽尤其存在于中枢神经系统部位中，这些肽被认为与疼痛的感知、运动、情绪和行为、神经内分泌功能的调节相关。阿片样物质包含20多种不同的生物碱，包括吗啡、可待因和罂粟碱。
到了19世纪中叶，纯生物碱(如吗啡)而不是粗的阿片制剂的使用开始在整个医学界展开。吗啡的肠胃外的使用往往产生更严重的各种不由自主的药物使用。使用阿片样物质成瘾的问题刺激了对不会成瘾的强效镇痛药的研究。到了1967年，研究者得出结论对吗啡样药物拮抗剂与当时所谓“混合激动剂-拮抗剂”之间的复杂的相互作用的最好解释是，假定阿片样物质和相关药物有一种以上类型的受体存在。随着具有吗啡样作用的新的全合成物的出现，“阿片样物质”一词一般被保留下来，作为所有与阿片样受体的若干亚型中任一亚型立体特异性结合并产生激动作用的外源性物质的总称。
随着阿片样物质的反复使用而可能出现耐受性和身体依赖性是所有阿片样药物的特征，可能出现精神依赖性(即成瘾)是在用阿片样物质治疗疼痛时的主要关心点之一，即使医原性成瘾是很少的。与阿片样物质的使用相关的另一个主要关心点是这些药物从遭受疼痛的患者转到另一些为了消遣目的的人(非患者，例如成瘾者)。
阿片样物质的各种滥用的可能性不是由任何一个单一的因素造成的。而是由于许多因素的组合，这些因素包括药物产生这种身体依赖性的能力，在这种身体依赖性中，停药会使使用者十分痛苦而产生寻药的行为；抑制由停用其他药剂而引起的停药症状的能力；引发与由吗啡和其他阿片样物质产生的类似的欣快的程度；当药物剂量超出其正常治疗范围时出现毒性的形式；药物的物理特性，如水溶性。这些物理特性可确定药物是否容易通过注射途径被滥用。
在美国，控制不由自主的药物使用者的努力包括在对不由自主的药物使用者的疼痛进行治疗时限制使用阿片样物质，以控制药物的利用。实践中，医生往往会面对使用强效阿片样镇痛药的选择，即使是对于似乎易出现精神依赖性(即，对这些药物成瘾)的人。鉴于此问题，推荐的方法是，当使用不会出现滥用的另一种药物能满足要求时，不应给予这些患者以阿片样物质；而且，不应允许这些患者自己注射这些药物，应一次仅给几日的剂量。
阿片样物质的使用和依赖性的至少3个基本类型已被确定。第一种是由于医疗而开始使用药物且最初是例如通过医生而得纠药物的人。另一种类型是从试验性地或“消遣性地”使用药物开始，而后发展成大量使用药物。第三种类型是，以前述途径的一种或另一种开始，而后转向口服阿片样物质(如美沙酮)，这些阿片样物质通过有组织的药瘾治疗计划而得到。
耐受性是指在一段时间里须增加阿片样物质剂量以得到相同的镇痛或欣快水平的需求，或者是指反复使用相同剂量但镇痛、欣快或其他阿片样物质作用下降的观察结果。已发现，阿片样物质的呼吸抑制、镇痛、镇静、催吐和欣快作用会出现显著程度的耐受性。然而，在成瘾或要求治疗疼痛的患者出现该耐受性的比率取决于使用类型。如果经常使用阿片样物质，则可能需要增加剂量。耐受性不会对于阿片样物质的所有作用相等地或以相同的比率出现，即使是对呼吸抑制作用高度耐受的使用者，也会继续出现瞳孔收缩和便秘。当停药症状结束时，对阿片样物质的耐受性大部分消失。
反复使用或长期使用阿片样物质可能会出现身体依赖性。身体依赖性在停止使用阿片样物质时逐步显现或者在使用麻醉拮抗剂(称作“突然停药”)之后突然显现(例如，在20分钟内)。根据引起依赖性的药物及其使用的持续时间和剂量，停药的症状在量和质、持续时间和严重程度上会有变化。停药综合症的最常见的症状包括厌食、体重下降、瞳孔放大、发冷与过度出汗交替出现、腹部痛性痉挛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、高度兴奋、流泪、rinorrhea、鸡皮和心率加快。停药综合征通常在最后一次给药的24-48小时后开始出现，综合征在约第3日达到其最大强度，并可能到第3周才开始消退。
对阿片样物质的精神依赖性(即，成瘾)的特征是，寻找药物的行为，目的是寻求欣快和例如从精神社会经济压力下逃避出来。成瘾者会持续为非医疗目的使用阿片样物质而不顾其自我伤害。
在药理学上，阿片样拮抗剂通常是阻断或逆转阿片样激动剂的所有作用。阿片样拮抗剂的一个用途(如纳曲酮的每日一次疗法)是阻断欣快作用，不然，这种欣快作用在给予成瘾者阿片样物质后就会产生。小量的阿片样拮抗剂被用来确定患者是否对阿片样物质有身体依赖性。最常见的是，用阿片样拮抗剂逆转阿片样物质对过量使用阿片样激动剂药物的患者的作用。
本领域的技术人员曾试图控制与阿片样镇痛药相关的滥用的可能性。通常，肠胃外给予具体剂量的阿片样镇痛药比口服的相同剂量更有效。因此，口服用药剂的一种流行的滥用方式是将阿片样物质从药剂中提取出来，然后进行注射(用“合适的”注射载体)以达到“快感”。因此，减少滥用的努力通常集中在在口服剂型中加入阿片样拮抗剂上，所述拮抗剂口服无活性，但如果将阿片样物质溶解并经肠胃外给予，则所述拮抗剂能充分地阻断阿片样物质的镇痛作用。
例如，在美国，喷他佐辛(pentazocine)和纳洛酮的组合被用于Sanofi-Winthrop公司生产的TalwinNx片剂。TalwinNx含有相当于50mg碱的盐酸喷他佐辛和相当于0.5mg碱的盐酸纳洛酮。TalwinNx标明的用途是缓解中度至重度疼痛。上述组合中的纳洛酮的量在口服时不起作用，不会干扰喷他佐辛的药理作用。然而，将该量的纳洛酮进行注射，则对麻醉性镇痛药有显著的拮抗作用。因此，加入纳洛酮的意图是，在药剂被溶解和注射时抑制口服用喷他佐辛被误用的形式。因此，该剂型被肠胃外误用的可能性比先前的口服用喷他佐辛制剂的低。然而，患者通过经口途径误用和滥用(例如，一次服用多倍剂量)的问题仍是一个课题。
Sunshine等在“口服后喷他佐辛与喷他佐辛-纳洛酮组合的镇痛效果的比较”，Clin.J.Pain,1988,4,p35-40中报道了加入0.5mg纳洛酮对50mg喷他佐辛的镇痛效果的影响。就疼痛强度差异之和(SPID)、第4小时的疼痛缓解和疼痛强度差异(PID)而言，上述组合明显不如喷他佐辛有效。对于中度基线疼痛的患者，上述组合在SPID、第3小时和第4小时的疼痛减轻和PID方面效果明显不如喷他佐辛。对于重度基线疼痛的患者，喷他佐辛与喷他佐辛和纳洛酮的组合之间无明显差异。
Wang等在“口服用镇痛药的交叉和平行研究”，J.Clin.Pharmacol,1981,21,p162-8中报道了在慢性疼痛患者的交叉研究中对0.25mg纳洛酮和Percodan(由4.5mg盐酸羟考酮、0.28mg对苯二甲酸羟考酮、224mg阿司匹林、160mg非那西丁和32mg咖啡因组成)的组合、单独的Percodan和安慰剂进行的比较。在实验的后面的时间里，就大多数的每小时的镇痛参数而言，上述组合的平均得分低于单独的Percodan。然而，在累计变量方面，上述组合与安慰剂或Percodan无明显差异。
1991年，在新西兰，丁丙诺啡与纳洛酮的固定组合(TemgesicNx,Reckitt &Colman公司产品)被引入疼痛的治疗。
从1978年起，在德国，包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合治疗(ValoronN,Goedecke公司产品)被用于治疗重度疼痛。这些药物组合的基本原理是通过在吗啡受体上的纳洛酮诱导的拮抗作用，有效缓解疼痛和防止替利定成瘾。
美国专利No.3,773,955(Pachter等)描述了口服有效的镇痛组合物，它在肠胃外给药后不会产生痛觉丧失、欣快或身体依赖性，从而可防止镇痛药的肠胃外滥用。这些组合物的每份镇痛口服药剂中含有约0.1-10mg纳洛酮。该文献不涉及阿片样物质的经口滥用。
美国专利No.3,493,657(Lewenstein等)描述了包含纳洛酮和吗啡或羟吗啡酮的组合物，该组合物据说具有很强的镇痛作用但不会出现不希望的副作用(如幻觉) 。
美国专利No.4,457,933(Gordon等)描述了一种通过将镇痛剂量的阿片样物质与特定的、较窄范围的纳洛酮组合而减少强效镇痛药(如羟考酮、丙氧芬和喷他佐辛)经口和肠胃外滥用的可能性的方法。优选重量比为2.5-5∶1的羟考酮-纳洛酮组合物和重量比为16-50∶1的喷他佐辛-纳洛酮组合物。与阿片样物质组合的纳洛酮的剂量据说可基本上消除阿片样物质经口或肠胃外滥用的可能性而基本上不会影响其经口镇痛活性。
美国专利No.4,582,835(Lewis)描述了一种通过给予舌下有效剂量的丁丙诺啡和纳洛酮而治疗疼痛的方法。Lewis描述了肠胃外给药用的纳洛酮与丁丙诺啡之剂量比为1∶3至1∶1，舌下给药用的剂量比为1∶2至2∶1。
本领域的技术人员已逐渐认识到，口服用阿片样物质制剂不仅通过肠胃外途径被滥用，而且在任何服药间隔期间患者或成瘾者超出处方的口服剂量自我经口给药时还通过经口途径被滥用。因此，需要开发一种可口服的并能降低被口服滥用可能性的治疗疼痛的制剂。
据本发明者所知，目前尚未有经过证明的能在口服时有效镇痛但会使身体依赖性使用者厌恶的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂之比例。
本发明的目的和概要本发明的目的是提供一种口服剂型的阿片样镇痛药，该镇痛药通过口服给药途径被滥用的可能性比先前的市售剂型小。
本发明的另一个目的是提供这样一种口服剂型的阿片样镇痛药和方法能有效镇痛并能在身体依赖性使用者大剂量(例如是通常处方剂量的2-3倍)服用阿片样物质时使其至少产生负面的、“令其厌恶的”体验。
本发明的又一个目的是提供一种口服剂型的阿片样镇痛药和能有效镇痛的方法，该方法在非身体依赖性患者服用大于通常处方量(如为通常处方量的阿片样物质的约2-3倍)时，与服用不含拮抗剂的同一数量阿片样物质相比，不产生正面强化作用。
本发明的又一个目的是提供一种用口服剂型的阿片样镇痛药治疗患者疼痛而同时又能减少药剂被口服滥用可能性的方法。
本发明的再一个目的是提供一种制造不易被口服滥用的口服剂型的阿片样镇痛药的方法。
这些目的和其他目的是通过本发明而实现的，本发明部分地涉及令人惊奇的发现，即，发现这样的阿片样拮抗剂与阿片样激动剂(镇痛药)之比，它在口服时能有效镇痛，但也会使身体依赖性使用者厌恶。据本发明者所知，这是本领域的技术人员(如癖嗜学者、镇痛学者、临床药理学者)未曾想过的。令人惊奇的是，一种(拮抗剂/激动剂)组合产物可对一群人(遭受疼痛的患者)有实质性治疗效果，而对另一群人(例如，身体依赖性使用者)而言，在以相同剂量或比通常处方剂量更大的剂量(例如，约为阿片样物质的通常处方剂量的约2-3倍)口服时是无法接受的(令其厌恶的) 。
本发明部分地涉及一种包含口服镇痛有效量的阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的口服剂型，在该口服剂型中，阿片样激动剂与阿片样拮抗剂之比能保持阿片样镇痛药的镇痛效力，但会使镇痛效力稍微减少，这种减少可通过对患者进行直接测定或通过使用一种或多种阿片样效力(镇痛)的替代测定法加以评估。阿片样效力(镇痛)的替代测定包括镇静、呼吸率和/或瞳孔大小(通过瞳孔测定仪)和“药效”的直观类比尺度法(“VAS”)测定。与没有伴随阿片样拮抗剂的相同剂量的阿片样物质相比，这些替代测定值显示阿片样效果有减小的趋势。
在阿片样物质为氢可酮、拮抗剂为纳曲酮的一些优选实例中，口服剂型包含酒石酸氢盐形式的氢可酮和盐酸盐形式的纳曲酮。
在阿片样物质为氢可酮、拮抗剂为纳曲酮的一些优选实例中，纳曲酮与氢可酮之重量比宜约为0.03-0.27∶1，更好的约为0.05-0.20∶1。
本发明涉及一种防止口服用阿片样物质制剂被口服滥用的方法，它包括制备这样一种口服剂型，它包含口服镇痛有效量的阿片样激动剂和阿片样拮抗剂，在该口服剂型中，阿片样激动剂与阿片样拮抗剂之比能保持阿片样镇痛药的镇痛效力，但会使镇痛效力稍微减少，这种减少可通过对患者进行直接测定或通过使用一种或多种阿片样效力的替代测定法加以评估。当身体依赖性使用者较大剂量(例如是通常处方剂量的约2-3倍)服用该药剂时，它会使身体依赖性使用者厌恶，最好对非身体依赖性使用者不会像阿片样物质(单独摄入时)一样产生正面强化作用。
本发明还涉及一种治疗方法，它包括经口给予口服镇痛有效量的阿片样激动剂和阿片样拮抗剂，阿片样激动剂与阿片样拮抗剂之比能保持阿片样镇痛药的镇痛效力，但会使镇痛效力稍微减少，这种减少可通过对患者进行直接测定或通过使用一种或多种阿片样效力的替代测定法加以评估。
本发明还部分地涉及口服剂型，它包含口服镇痛有效量的阿片样激动剂和口服有活性的阿片样拮抗剂的组合物，与没有阿片样拮抗剂存在的同等剂量的阿片样物质相比，阿片样拮抗剂的加入量(ⅰ)不会在口服后使药剂中释出的镇痛药浓度下降至非治疗水平和(ⅱ)能在身体依赖性使用者试图一次服用通常处方剂量的至少2倍(往往是2-3倍或更多)时使其至少产生适度负面的、“令其厌恶的”体验(例如，突然停药综合症)。较好的是，口服剂型中的纳曲酮的量对于非身体依赖性的阿片样物质成瘾者的正面强化作用比不含拮抗剂的同等的口服剂型小，例如，较少“被喜欢”。制剂最好在口服时能产生有效的镇痛效果。
在本发明中，“可使镇痛效力稍微减少，而这种减少可通过对患者进行直接测定或通过使用一种或多种阿片样镇痛效力的替代测定法加以评估”一语是指，遭受疼痛的患者可能注意到也可能一点也未注意到按本发明给予的制剂(例如，阿片样激动剂/阿片样拮抗剂的组合物)与包含相同剂量的阿片样激动剂而没有阿片样拮抗剂的类似制剂之间的差异，但会由这些组合物得到镇痛效果。按本发明给予的制剂的药效(镇痛)例如可通过用药后连续多次对患者进行镇痛问卷调查等计分方式进行描述。镇痛的总的测定包括疼痛强度差异之和(SPID)和总的疼痛缓解(TOTPAR)。
在一些优选实例中，剂型中的阿片样拮抗剂的量可使口服后从药剂中释出的镇痛药的浓度临床上有意义的减少，这种减少例如可用“药效”的直观类比尺度法(“VAS”)等替代测定法测定。在另一些实例中，剂型中的阿片样拮抗剂的量可使口服后从药剂中释出的镇痛药的浓度出现看得见的减少，但不会使镇痛药浓度减少至亚治疗水平。
较好的是，口服剂型中的拮抗剂的量对于阿片样物质非身体依赖性患者的正面强化作用比不含拮抗剂的同等的口服剂型小，例如，较少“被喜欢” 。
本发明还涉及一种用以下方式制备口服剂型的拟用于治疗患者疼痛的阿片样镇痛药通过将口服镇痛有效量的阿片样激动剂与阿片样拮抗剂组合使该药剂被口服滥用的可能性最小化，在该剂型中，阿片样激动剂与阿片样拮抗剂之比能保持阿片样镇痛药的镇痛效力，但会使镇痛效力稍微减少，这种减少可通过对患者进行直接测定或通过使用一种或多种镇痛效力的替代测定法加以评估。在一些实例中，这种组合物可使口服后从药剂中释出的镇痛药的浓度临床上有意义的减少(与单独口服相同剂量的阿片样物质相比)，并在身体依赖性使用者多于通常处方剂量或以通常剂量服用阿片样物质时使其至少产生适度负面的、“令其厌恶的”体验(例如，突然停药综合征)。使用者例如可以是试图通过一次超过通常处方剂量(例如，至少2-3倍)服用而获得欣快(快感)的成瘾者。剂型中的阿片样拮抗剂的量可能会、也可能不会使口服后从药剂中释出的镇痛药的浓度出现看得见的减少而最好仍能使剂型具有有效的镇痛作用，上述减少例如可用药效学参数〔例如，药效的直观类比尺度法(“VAS”)〕测定。在本发明方法的一些优选实例中，阿片样拮抗剂的剂量对阿片样物质的镇痛作用的替代测定值有看得见的影响。在一些优选实例中，口服剂型中的拮抗剂的量对于非身体依赖性的使用者的正面强化作用比不含拮抗剂的同等的口服剂型小，例如，较少“被喜欢” 。
含有本发明药物组合的口服用药学组合物可以是片剂、液剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂，包括可分散的粉剂、颗粒剂、骨架球粒剂或包衣惰性珠粒剂在内的多颗粒制剂，乳剂、硬的或软的胶囊或糖浆或酏剂、微粒(例如，微囊、微球等)、口含片剂等。本发明的剂型还可包含本领域技术人员已知的任何所需药用赋形剂。本发明的剂型还可使阿片样激动剂和阿片样拮抗剂即释。在一些优选实例中，本发明的剂型使阿片样激动剂缓释，使部分或全部剂量的阿片样拮抗剂以(ⅰ)即释的形式、(ⅱ)缓释的形式、或(ⅲ)即释和缓释二种形式释放。这些实例的剂型还可包含一部分即释形式的阿片样激动剂。缓释可根据药剂领域的技术人员已知的制剂/制造方法实施，例如，通过将缓释载体掺入含有阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的骨架中的方法；或者通过对含有阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的骨架包以缓释包衣的方法。
本发明可提供更安全的产品(例如，较少呼吸抑制)及阿片样物质的耐受性和身体依赖性出现较慢的产品。
在其他一些优选实例中，剂型中的阿片样物质是氢可酮以外的口服有活性的阿片样激动剂。这些制剂中的纳曲酮的比率可容易地根据简单的计算并考虑各种阿片样镇痛药的与氢可酮的同等镇痛剂量后加以确定。下面示出各种阿片样镇痛药的一些同等镇痛剂量，其他的一些是本领域技术人员已知的，例如，可参见K.Foley，“癌疼痛的治疗”，N.Engl.J.Med.1985,313,p84-95(该文在此引作参考)。在该实例的另一些方面，用同等拮抗剂量的不同阿片样拮抗剂代替纳曲酮。
在一些实例中，制剂中包含二种阿片样镇痛药的组合。在另一些实例中，除了阿片样拮抗剂和一种或多种阿片样镇痛药之外，还包含非阿片样药物。这些非阿片样药物最好能产生附加的镇痛效果，例如包括阿司匹林；对乙酰氨基酚；非甾族消炎药(“NSAIDS”)；NMDA拮抗剂和环氧合酶-Ⅱ抑制剂(“COX-Ⅱ抑制剂”)。在又一些实例中，可包含能产生镇痛以外的所需效果的非阿片样药物，如止咳药、化痰药、减充血药或抗组胺药等。
在本文中，“肠胃外”一词包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
在本发明中，“有效镇痛”一词的定义是，患者的疼痛得到令人满意的减轻或消失，且其副作用处于可耐受的水平。
在本发明中，“缓释”一词的定义是，在每日2次或每日1次服药的时间里，药物(阿片样镇痛药)以使血(例如，血浆)浓度(水平)保持在治疗范围(超过最小有效镇痛浓度，简称“MEAC”)内但低于毒性水平的速率从口服制剂中释放。
“稳态”一词是指药物消除的速率与药物被吸收入体内的速率相同的时候。
在本发明中，“阿片样激动剂”一词可与“阿片样物质”或“阿片样镇痛药”互通，应包括阿片样物质的碱、混合激动剂-拮抗剂、部分激动剂、其药用盐、立体异构体、醚和酯以及它们的混合物。
附图的简单描述下面的附图是对本发明实例的举例说明，而非是对权利要求书所表示的本发明范围的限定。


图1示出实施例1中纳曲酮对氢可酮诱导的VAS(直观类比尺度法)“药放”的拮抗作用。
图2示出实施例1中纳曲酮对氢可酮诱导的瞳孔收缩的拮抗作用。
图3示出实施例2的各治疗中平均“药效”VAS得分与时间的关系。
图4示出实施例2的各治疗中平均“药效”瞳孔直径与时间的关系。
图5和图6示出实施例2中各纳曲酮剂量的对数与相应的平均最大“药效”VAS得分(±95％CI)和平均最小瞳孔直径(±95％CI)的关系。
图7A示出实施例3中在各种量的纳曲酮的存在下受验者感受氢可酮作用的能力。
图7B和7C分别示出实施例3中在各种量的纳曲酮的存在下受验者对氢可酮的满意的或不满意的主观体验。
图8A示出实施例3中在各种量的纳曲酮的存在下受验者对停用氢可酮的感觉。
图8B示出实施例3中在各种量的纳曲酮的存在下生病的主观体验。
图9A示出实施例3中在各种量的纳曲酮的存在下氢可酮对瞳孔大小的影响。
图9B示出实施例3中观察者观察到的在各种量的纳曲酮的存在下停用氢可酮所产生的作用的明显程度。
图10A-C示出图7A-C的曲线下面积，它由6小时观察期积分而得，作为纳曲酮剂量的函数，以及纳曲酮安慰剂效应的95％置信水平(30mg氢可酮、0mg纳曲酮)。
图11A-C示出图8A-B和图9A的曲线下面积，它由6小时观察期积分而得，作为纳曲酮剂量的函数，以及纳曲酮安慰剂效应的95％置信水平(30mg氢可酮、0mg纳曲酮)。
本发明的详细描述现假定，阿片样受体至少有3种亚型，分别被命名为μ受体、κ受体和δ受体。在这个框架内，μ受体被认为与脊髓上水平(superspinal)痛觉丧失、呼吸抑制、欣快和身体依赖性有关。κ受体被认为与引发脊髓痛觉丧失、瞳孔收缩和镇静有关。γ受体的活化可引起烦躁不安和幻觉以及呼吸和血管刺激效果。与μ受体不同的被命名为γ的受体已在小鼠输精管(vas deferns) 中有描述。参见Lord等，Nature,1977,267,p495-99。阿片样激动剂被认为主要对μ受体显示其激动剂作用，对κ受体的作用较小。有几个药物似乎对一种或另一种受体类型起部分激动剂作用。这些药物具有升限作用(ceiling)。这些药物包括烯丙吗啡、丙吡兰和丁丙诺啡。另一些药物对μ受体起竞争性拮抗剂作用，通过对κ受体和ω受体起激动剂作用，阻断吗啡样药物的作用。“激动剂-拮抗剂”一词演化成描述这样的作用机制。对阿片样物质作用进行拮抗这一概念被认为是复杂的。
在给予阿片样激动剂-拮抗剂和部分激动剂时发现，药物的激动剂作用出现耐受性，但拮抗剂作用未出现。即使在长期高剂量用药后，纳洛酮的停药没有任何公认的停药综合征的特征，停用纳曲酮(另一种较纯的阿片样拮抗剂)而产生的征兆和症状很少。但长期高剂量用药后，突然停用阿片样激动剂-拮抗剂烯丙吗啡或环佐辛会引起特征性的停药综合征。这二种药物的停药综合症类似。
纳洛酮是一种几乎没有激动剂作用的阿片样拮抗剂。高达12mg的皮下剂量的纳洛酮不会产生可辨别的主观效果，24mg纳洛酮仅引起轻微的睡意。肌内或静脉内注射小剂量(0.4-0.8mg)纳洛酮可防止或迅速逆转象吗啡之类的阿片样激动剂的作用。据报道，静脉内注射1mg纳洛酮可完全阻断25mg海洛因的作用。纳洛酮的作用在静脉内注射后几乎立即显现。口服后药物被吸收，但据报道，在其首次通过肝时被迅速代谢成非活性形式，这样，据说其效力已仅是肠胃外给药时的1/50。1g以上的口服剂量据说在24小时以内几乎完全被代谢。
其他阿片样拮抗剂(例如，环佐辛和纳曲酮，它们均在氮上有环丙基甲基取代基)通过口服途径保持其许多效力，它们的作用持续时间更长，接近24小时(口服)。最佳的阿片样拮抗剂是纳曲酮。但同等拮抗的口服剂量的其他阿片样拮抗剂(包括但不限于纳洛酮、纳美芬、环佐辛和左洛啡烷)也可用于本发明。其他这些拮抗剂与特定阿片样激动剂的比率可容易地由希望使用纳曲酮以外的阿片样拮抗剂的本领域的技术人员加以确定而无需过多的实验，该拮抗剂与阿片样激动剂的比率在此举例说明并进行讨论。本发明的技术人员通过例如与下面的实施例中所述的相同的或类似的临床研究，可确定其他拮抗剂与阿片样激动剂的上述比率。因此，以例如与此处所述的纳曲酮与羟考酮之比相当的比率经口给予的阿片样拮抗剂/阿片样激动剂的组合被认为属于本发明的范围之内并在所附权利要求书的范围之内。例如，在本发明的一些实例中，纳洛酮被用作阿片样拮抗剂，药剂中所含的纳洛酮的量足够地大，可产生与组合物含有纳曲酮时同等拮抗作用。
在治疗先前对阿片样物质成瘾的患者时，以大的口服剂量(100mg以上)使用纳曲酮，以防止阿片样激动剂的欣快作用。据报道，相对于δ部位，纳曲酮优先对μ部位显示很强的阻断作用。已知纳曲酮是羟吗啡酮的合成同源物，没有阿片样激动剂的特性，与羟吗啡酮在结构上的区别是，羟吗啡酮的氮原子上的甲基被环丙基甲基取代了。纳曲酮的盐酸盐在水中的溶解度可达到约100mg/cc。纳曲酮的药理学和药物动力学特性已在多种动物和临床研究中得到评估。例如可参见J.P.Gonzalez等，“纳曲酮在阿片样物质依赖性的治疗中的药效学和药物动力学特性及疗效的综述”，Drugs,1988,35,p192-213，该文在此引作参考。口服后，纳曲酮被迅速(1小时内)吸收，其经口生物利用度为5-40％。纳曲酮的蛋白结合约为21％，单剂给药后的分布容积为16.1L/kg。
纳曲酮在市场上以片剂形式(Revia,DuPont公司产品)有售，用于治疗酒精依赖性和阻断外源性给予的阿片样物质。例如，可参见Revia(盐酸纳曲酮片剂)。Physician′s Desk Reference第51版，Medical Economics于1997年在纽约州Montvale市出版，51,p957-959。50mg剂量的Revia可阻断25mg静脉内注射的海洛因的药理作用达24小时。
已知当与吗啡、海洛因或其他阿片样物质一起长期给予时，纳曲酮可阻断对阿片样物质的身体依赖性的出现。据信，纳曲酮阻断海洛因的作用的方式是与阿片样受体竞争结合。通过完全阻断阿片样物质的作用，纳曲酮已被用来治疗麻醉药成瘾。业已发现，纳曲酮对于麻醉药成瘾的最成功的应用是对预后良好的麻醉药成瘾者进行的，它是包括行为控制或其他顺应性增强方法在内的综合职业或康复计划的一部分。在用纳曲酮治疗麻醉药依赖性时，患者最好远离阿片样物质至少7-10日。在用于上述目的时，纳曲酮的最初剂量通常约为25mg，如果没有停药体征出现，可将剂量增加至每日50mg。50mg的日剂量被认为可在临床上足够地阻断肠胃外给予的阿片样物质的作用。作为社会和心理治疗的辅助方法，纳曲酮还被用于治疗酒精中毒。
在本发明的剂型和方法中，所含纳曲酮的量明显小于先前市售的剂型。这部分地是因为纳曲酮在本发明中的使用与先前的不同在本发明中，目标不是阻断阿片样物质的作用，而是在身体依赖性使用者获得或服用大量(例如为通常处方剂量的约2-3倍)的上述组合物时，能使其产生负面的、“令其厌恶的”体验。
因此，例如，在阿片样物质为15mg氢可酮酒石酸氢盐的本发明的制剂中，所含盐酸纳曲酮的量约为0.5-4mg(最好约为0.75-3mg)/15mg氢可酮。
可用于本发明的阿片类镇痛剂包括所有的阿片样激动剂或混合激动剂-拮抗剂、部分激动剂，包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼嗪、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺啶、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、普罗麦多(promedol)、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵，它们的任意的混合物、盐等。
在一些优选实例中，阿片样激动剂或镇痛药选自氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、可待因、左啡诺、哌替啶、美沙酮或它们的盐或混合物。在一些优选实例中，阿片样激动剂是氢可酮。同等镇痛剂量的这些阿片样物质与15mg剂量的氢可酮的比较结果见下面的表1。
表1 同等镇痛剂量的阿片样物质
根据约0.5-4mg纳曲酮比15mg氢可酮这一较佳比率，对于1mg的各阿片样物质，纳曲酮的合适比率见下面的表2。
表2 纳曲酮与阿片样物质的重量比
根据约0.75-3mg纳曲酮比15mg氢可酮这一更佳比率，对于1mg的各阿片样物质，纳曲酮的合适比率见下面的表3。
表3 纳曲酮与阿片样物质的重量比
虽然氢可酮可有效地缓解疼痛，但被对阿片样物质有精神依赖性的人或由于非治疗的原因而误用的人滥用的情况在增加。在阿片样物质与麻醉拮抗剂组合给药时(尤其是对于前成瘾者)，先前的对于其他阿片样物质的体验使阿片样物质被滥用的可能性减少了。参见L.L.Weinhold等，对非依赖性患者单用丁丙诺啡和与纳曲酮并用，Drug and Alcohol Dependence,1992,30:263-274；J.Mendelson等，丁丙诺啡和纳洛酮在阿片制剂依赖性志愿者中的相互作用，Clin.Pharm.Ther.,1996,60:105-114。该二篇文献在此引作参考。
氢可酮是具有多重中枢神经系统和肠胃作用的半合成的麻醉性镇痛药和止咳药。化学上，氢可酮是4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，也称作二氢可待因酮。与其他阿片样物质一样，氢可酮会成瘾，可产生吗啡类药物依赖性。过量使用氢可酮时，与其他阿片衍生物一样，会抑制呼吸。
口服用氢可酮在欧洲还可作为止咳药而购得(比利时、德国、希腊、意大利、卢森堡、挪威和瑞士)。在德国还可作为肠胃外制剂而购得，用作止咳药。氢可酮酒石酸氢盐在美国仅可作为镇痛药用于缓解中度或偏重的疼痛的与非阿片药(如布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林等)的固定组合的形式得到。
氢可酮的常见剂型是与对乙酰氨基酚的组合物，例如在美国，可从UCBPharma,Inc.购得商品名为Lortab的2.5/500mg、5/500mg、7.5/500mg和10/500mg氢可酮/对乙酰氨基酚片剂。市售的片剂还有氢可酮酒石酸氢盐与对乙酰氨基酚之比为7.5mg/650mg和7.5mg/750mg的。氢可酮与阿司匹林的组合为成人用口服剂型，视需要，每4-6小时1-2片，以缓解疼痛。片剂型是5mg氢可酮酒石酸氢盐和224mg阿司匹林及32mg咖啡因，或者5mg氢可酮酒石酸氢盐和500mg阿司匹林。较新的制剂为氢可酮酒石酸氢盐和布洛芬。由美国Knoll Laboratories生产的Vicoprofen是一种含有7.5mg氢可酮酒石酸氢盐和200mg布洛芬的片剂。本发明拟包括含有在本文所述量的范围内的口服有活性的阿片样拮抗剂的所有这些制剂。
本发明的组合物令人惊奇地减小了阿片样镇痛药(如氢可酮)被滥用的可能性。更具体地说，业已发现，将阿片样镇痛药与少量的阿片样拮抗剂组合成口服用单剂，可仍然产生镇痛效果，但大大减少了身体依赖性患者继续滥用药物(一次服用1片以上，例如是比通常处方剂量大2-3倍)的可能性。
本发明的口服剂型包含口服治疗有效量的阿片样激动剂和下述量的阿片样拮抗剂(如纳曲酮)(ⅰ)所述量不会在口服后使药剂中释出的镇痛药浓度下降至非治疗水平和(ⅱ)所述量能在身体依赖性使用者(例如，身体依赖性成瘾者)超过通常处方剂量一次服用时使其至少产生适度负面的、“令其厌恶的”体验(例如，突然停药综合征)。较好的是，口服剂型中的拮抗剂的量是(ⅲ)对于非身体依赖性使用者(如，阿片样物质成瘾者)的正面强化作用比不含拮抗剂的同等的口服剂型小，例如，较少“被喜欢”。
可用于得到前面段落中所述的参量(ⅰ)-(ⅲ)的拮抗剂的量可至少部分地例如通过使用“替代”试验(如，受验者就其对剂型效果的感受进行评分的VAS标度法)和/或通过测定(如用瞳孔测定仅测得的瞳孔大小)加以确定。这些测定使本领域的技术人员可确定能使激动剂的阿片样作用减小的拮抗剂与激动剂剂量之比。然后，本领域的技术人员可确定使身体依赖性使用者产生令其厌恶的效果的阿片样拮抗剂的水平和使非身体依赖性成瘾者的“喜欢评分”或阿片样物质强化性能最小化的阿片样拮抗剂的水平。一旦阿片样拮抗剂的这些水平确定，接着可确定该水平或该水平之下对得到前面段落中所述的参量(ⅰ)-(ⅲ)有用的拮抗剂剂量的范围。
阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的组合可用于与常用赋形剂的混合物。所述赋形剂是本领域已知的适合口服的药用有机或无机载体物质。合适的药用载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可将药剂灭菌，并视需要与辅剂混合，辅剂的例子有润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。它们也可以根据需要与其它活性物质(如其它镇痛药)混合。对于口服，特别适合的是片剂、糖衣丸剂、液剂、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶囊剂。拟用于口服的组合物可按照本领域已知的任何方法加以制备，这些组合物可包含一种或多种选出的适合制造片剂的惰性的无毒性药用赋形剂。这类赋形剂例如包括惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术包衣，以改善外观或延迟活性成分的释放。口服制剂还可以是硬的明胶胶囊，内含活性成分与惰性稀释剂的混合物。
水悬浮液含有上述药物组合物，该混合物含有一种或多种适合用作悬浮剂的赋形剂，例如药用合成树胶(如羟丙基甲基纤维素)和天然树胶。可将上述药物组合物悬浮在植物油或矿物油中，配制成油性混悬剂。该油性混悬剂可含有蜂蜡或鲸蜡醇等增稠剂。还可使用加有增甜赋形剂的糖浆或酏剂等。还可制备注射用混悬剂，此时可使用合适的液体载体和悬浮剂等。
本发明的治疗方法和药剂除了阿片样镇痛药和阿片样拮抗剂之外，还包含一种或多种其他药物，所述其他药物可以与阿片样镇痛药和阿片样拮抗剂协同作用，也可以不协同作用。因此，在一些实例中，除了阿片样拮抗剂之外，在药剂中还可含有二种阿片样镇痛药的组合。例如，药剂可包含具有不同特性(如半衰期、溶解性、药效)的二种阿片样镇痛药和它们的组合。在另一些实例中，除了阿片样拮抗剂和一种或多种阿片样镇痛药之外，还包含非阿片样药物。这些非阿片样药物最好能产生附加镇痛效果，例如包括阿司匹林；对乙酰氨基酚；非甾族消炎药(“NSAIDS”)，如布洛芬、酮洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如右美沙芬或右啡烷等吗啡喃，或氯胺酮；环氧合酶-Ⅱ抑制剂(“COX-Ⅱ抑制剂”) ；和/或甘氨酸受体拮抗剂。
在本发明的一些优选实例中，本发明通过加入另外的非阿片样激动剂(如NSAID或COX-Ⅱ抑制剂)，得以使用较低剂量的阿片样镇痛药。通过使用较低量的二种药物中的一种或两者，减少了与有效治疗患者疼痛相关的副作用。
合适的非甾族消炎药包括布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛芬、丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、匹罗昔康、舒多昔康或伊索昔康等。这些药物的有用剂量同样是本领域的技术人员已知的。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂是本领域已知的，例如包括右美沙芬或右啡烷等吗啡喃，氯胺酮、d-美沙酮或它们的药用盐。在本发明中，“NMDA拮抗剂”一词还被认为包括阻断NMDA-受体激活的主要细胞内影响的药物，如GM1或GT1b等神经节苷脂、三氟拉嗪等吩噻嗪或N-(6-氨基噻吩甲基)-5-氯-1-萘磺酰胺(N-(6-aminothexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide)等萘磺酰胺。在以下文献中描述了这些药物的作用抑制对成瘾性药物(如吗啡、可待因等麻醉性镇痛药)的耐受性及/或依赖性的发展，Mayer等的美国专利No.5,321,012和5,556,838；治疗慢性疼痛，Mayer等的美国专利No.5,502,058。所述专利在此引作参考。如在Mayer等的这些美国专利中所述，NMDA拮抗剂可单独地或与局部麻醉药(如利多卡因)一起包含。
用甘氨酸受体拮抗剂治疗慢性疼痛和这些药物的鉴定在美国专利No.5,514,680(Weber等)中有描述，该专利在此引作参考。
COX-Ⅱ抑制剂在本领域已有报道，已知许多化学结构能抑制环氧合酶-2。在例如美国专利5,616,601、5,604,260、5,593,994、5,550,142、5,536,752、5,521,213、5,475,995、5,639,780、5,604,253、5,552,422、5,510,368、5,436,265、5,409,944和5,130,311(所有这些专利在此引作参考)中有关于COX-Ⅱ抑制剂的描述。一些较佳COX-Ⅱ抑制剂包括celecoxib(SC-58635)、DUP-697、fiosulide(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)、MK-966、萘丁美酮(6-MNA的前药)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614或它们的组合。剂量水平在约0.005-140mg/kg体重/日之数量级的COX-Ⅱ抑制剂与阿片样镇痛药的组合在治疗上是有效的。或者，将约0.25mg-7g/日的COX-Ⅱ抑制剂与阿片样镇痛药一起给予患者。
在又一些实例中，可包含能产生镇痛以外的所需效果的非阿片样药物，如止咳药、化痰药、减充血药、抗组胺药、局部麻醉药等。
本发明的口服剂型例如可以是颗粒剂、球粒剂、珠粒剂、丸粒剂(以下总称为“多颗粒剂”)。可在胶囊或其它合适的口服固体剂型中装入一定量的多颗粒，这样的量可逐渐提供所需剂量的阿片样物质。或者，口服剂型可以是片剂。控释剂型阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物可配制成本领域技术人员已知的各种合适的控释或缓释的口服用片剂、包衣片剂或多颗粒剂。缓释剂型可任意地包含缓释载体，所述缓释载体可以与阿片样激动剂和阿片样拮抗剂一起掺入基质中，也可以用作缓释包衣。
在阿片样镇痛药为氢可酮的实例中，每剂量单位的缓释口服药剂中可包含约8-50mg的镇痛剂量的氢可酮。在治疗活性阿片样物质为氢吗啡酮的缓释口服剂型中，氢吗啡酮的含量约为2-64mg盐酸氢吗啡酮。在另一实例中，阿片样镇痛药包括吗啡，本发明的缓释口服药剂包含约2.5-800mg吗啡。在又一实例中，阿片样镇痛药为羟考酮，缓释口服药剂包含约2.5-800mg羟考酮。阿片样镇痛药可以是曲马朵，每剂量单位的缓释口服药剂可包含约25-800mg曲马朵。药剂可包含一种以上的阿片样镇痛药，以提供基本上同等的治疗效果。或者，药剂可含有摩尔当量的可用于本发明的阿片样物质的其他盐。
在本发明的一个优选实例中，缓释剂型包含这样的微粒，它含有或者是活性成分，其直径约为0.1-2.5mm，最好约为0.5-2mm。
最好用能使阿片样激动剂/阿片样拮抗剂组合物在水性介质中缓慢释放的材料对微粒进行膜包衣。选择膜农时，除了其它已知的性能之外，它还要有所需的体外释放速率。本发明的缓释包衣制剂必须能够形成牢固、连续的薄膜，该薄膜光滑而美观，能够载荷着色剂和其它包衣添加剂，无毒，惰性，而且不粘手。
在一些实例中，微粒为含有阿片样镇痛药和阿片样拮抗剂的普通释放基质。包农本发明的药剂可任意地用一种或多种适合调节释放速率或保护制剂的材料进行包衣。在一个实例中，包衣用于提供pH-依存性或非pH-依存性释放，例如在与胃肠液接触时。pH依存性包衣的作用是在胃肠道(GI)所需部位(例如胃或小肠)释放阿片样物质，这样，吸收特性能够使患者镇痛至少约8小时，最好是约12至24小时。当需要pH非依存性包农时，包衣被设计成无论环境液体(例如GI道)的pH如何改变，总能获得最佳释放。还可以配制这样的组合物，它在GI道的一个所需部位(如胃部)释放部分剂量，在胃肠道另一部位(如小肠)释放其余剂量。
使用pH依存性包农的本发明制剂还可以具有重复作用效果，因此，未被保护的药物包在肠溶包衣外，在胃部释放，而被肠溶包衣保护的药物则在沿胃肠道下移过程中释放。可用于本发明的pH依存性包衣包括虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等。
在一些优选实例中，含有阿片样镇痛药(有或没有COX-Ⅱ抑制剂)的基质(如片芯粒、基质微粒)被包以疏水性材料，这样的材料选自(ⅰ)烷基纤维素；(ⅱ)丙烯酸聚合物；或(ⅲ)它们的混合物。包衣可以用有机或水性溶液或分散液的形式进行。为得到所需的缓释特性，所加的包农可占基质重量的约2-25％。已转让于本发明受让人的美国专利5,273,760和5,286,493(这二个专利在此引作参考)详细描述了得自水分散液的包衣。
可用于本发明的缓释制剂和包衣的其它例子还有本发明受让人拥有的美国专利5,324,351、5,356,467和5,472,712，这些专利在此引作参考。烷基纤维素聚合物纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)是十分适合对本发明珠粒剂进行包衣的疏水性材料。简单的说，例如乙基纤维素就是一种较佳的烷基纤维素聚合物，但是，本领域技术人员知道，其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物也可以容易地单独或以各种组合形式用作本发明疏水性包衣的一部分或全部。
乙基纤维素水分散液商品之一是Aquacoat(美国宾夕法尼亚州费城FMC公司产品)。Aquacoat的制备方法是将乙基纤维素溶于与水不相混溶的有机溶剂，然后在表面活性剂和稳定剂的存在下，在水中将其乳化。经均质化形成亚微米的液滴后，真空下蒸去有机溶剂，形成假胶乳。在制造阶段，假胶乳中不加增塑剂。这样，在将假胶乳用作包衣前，需要将Aquacoat与合适的增塑剂充分混合。
另一个乙基纤维素水分散液商品是Surelease(美国宾夕法尼亚州西点Colorcon公司产品)。该产品的制备方法是在制造阶段将增塑剂加入分散液中。将聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔融物制备成均匀的混合物，然后用碱性溶液稀释成水分散液，再将其直接包被在基质上。丙烯酸聚合物在本发明的其他优选实例中，控释包衣的疏水性材料是药用丙烯酸聚合物，它们包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在一些优选实例中，丙烯酸聚合物包含一种或多种氨溶甲基丙烯酸酯类共聚物。氨溶甲基丙烯酸酯类共聚物是本领域熟知的，在NF ⅩⅦ中有描述，是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物，具有少量季铵基团。
为得到所需溶出特性，可能需要掺入二种或更多种具有不同物理特性(例如具有不同的季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比)的氨溶甲基丙烯酸酯类共聚物。
某些甲基丙烯酸酯类聚合物可用于制备本发明的pH依存性包衣。例如，有一类由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它们又称甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯聚合物，其商品有Rohm TechInc.生产的Eudragit。有若干不同类型的Eudragit。例如，EudragitE是一种在酸性介质中溶胀和溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitL是一种在约pH＜5.7时不溶胀、在pH＞6时溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在约pH＜6.5时不溶胀，在pH＞7时溶解。EudragitRL和EudragitRS是水溶胀性的，它们吸收水的量取决于pH，但是，用EudragitRL和RS包被的剂型是非pH依赖性的。
在一些优选实例中，丙烯酸类包衣是二种Rohm Pharma公司生产的商品名分别为EudragitRL30D和EudragitRS30D的丙烯酸树脂漆的混合物。EudragitRL30D和EudragitRS30D是含少量季铵基团的丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，铵基与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯之摩尔比在EudragitRL30D中为1∶20，在EudragitRS30D中为1∶40。平均分子量约为150,000。代码名称RL(高渗透率)和RS(低渗透率)是指这些物质的渗透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由其形成的包衣可在水溶液和消化液中溶胀并具有渗透性。
为最终得到具有所需溶出特性的缓释制剂，本发明的EudragitRL/RS分散液可以任何所需比例混合。所需缓释制剂例如可由得自下述Eudragit的阻滞型包衣获得100％EudragitRL；50％EudragitRL和50％EudragitRS；10％EudragitRL:90％EudragitRS。当然，本领域技术人员知道，也可以使用其它丙烯酸类聚合物，如EudragitL。增塑剂在包衣为疏水性材料水分散液的本发明实例中，在疏水性材料水分散液中加入有效量的增塑剂将进一步改善缓释包衣的物理特性。例如，由于乙基纤维素具有较高的玻璃转化温度而且在一般包被条件下不形成柔韧的膜，因此，在将其用作包衣材料前，宜在含有乙基纤维素的缓释包农中加入增塑剂。通常，包农溶液中增塑剂的量取决于成膜剂的浓度，例如，最常见的是为成膜剂的约1-50重量％。但是，只有在用具体包衣溶液和包衣方法进行仔细实验后才能正确确定增塑剂的浓度。
适合乙基纤维素的增塑剂的例子包括水不溶性增塑剂，如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，但也可使用其它水不溶性增塑剂，如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯和蓖麻油等。柠檬酸三乙酯尤其适合用作本发明的乙基纤维素水分散液的增塑剂。
适合用作本发明的丙烯酸类聚合物的增塑剂的例子包括但不限于柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯FN ⅩⅥ、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯，还可包括1,2-丙二醇。已被证实的适合增强由EudragitRL/RS漆溶液等形成的丙烯酸类薄膜的弹性的其他增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。柠檬酸三乙酯尤其适合用作本发明的乙基纤维素水分散液的增塑剂。
此外，业已发现，加入少量滑石粉可使水分散液不易在加工过程中粘结，并可作为上光剂。制备包衣珠粒剂的方法在惰性药物珠粒(例如nu pariel18/20珠粒)上包以疏水性材料的水分散液后，可将大量的所得固体控释珠粒装入明胶胶囊中，其量足以在被摄入和与环境液(如胃液或溶出介质)接触时提供有效的控释剂量。
例如，当被摄入并与胃液接触和随后与肠液接触时，本发明的控释珠粒剂缓慢释放出药效成分。本发明制剂的控释特性例如可用以下方法加以改变改变疏水性材料外包衣的用量；改变增塑剂加入疏水性材料的方式；改变增塑剂相对于疏水材料的量；加入其它成分或赋形剂；改变制造方法等。最终产品的溶出特性也可以例如通过增加或减小阻滞性包衣的厚度而加以改变。
用药效成分包被的球粒剂或珠粒剂例如用以下方法制得将药效成分溶于水中，然后用Wuster喷头将溶液喷在基质(例如nu pariel 18/20珠粒)上。为有助于阿片样物质与珠粒粘合和/或给溶液着色等，在对珠粒进行包衣之前还可任意地加入其它成分。例如，可在溶液中加入包含羟丙基甲基纤维素等以及有或没有着色剂(例如Opadry,Colorcon公司产品)的产品，将溶液混合(例如1小时)，然后包被于珠粒上。然后可任意地在所得的包衣基质(在此例中是包衣珠粒)上用屏障剂形成外包衣，以将药效成分与疏水性控释包衣隔开。合适的屏障剂的例子有包含羟丙基甲基纤维素的物质。然而，可使用本领域熟知的各种成膜剂。以屏障剂不影响最终产品的溶出速率为宜。
然后可在珠粒上用疏水性材料的水分散液形成外包衣。疏水性材料的水分散液最好还含有有效量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯。可使用预配制的乙基纤维素水分散液，例如Aquacoat或Surelease。如果使用Surelease，则无需另外加入增塑剂。或者，可使用预配制的丙烯酸类聚合物的水分散液，例如Eugragit。
除了成膜剂、增塑剂和溶剂系统(即水)之外，本发明的包衣溶液最好还含有着色剂，以使产品美观和便于识别。着色剂可加入药效成分的溶液中，或者加入疏水性材料的水分散液中。例如可用以下方法将着色剂加入Aquacoat中用着色剂的醇或丙二醇分散液、磨细的铝色淀和遮光剂(如二氧化钛)，通过剪切搅拌将着色剂加入水溶性聚合物溶液，然后低剪切搅拌加入塑化的Aquacoat中。或者，可用其他合适的方法使本发明的制剂着色。使用丙烯酸聚合物水分散液时，适合使制剂着色的成分包括二氧化钛和颜料(如氧化铁颜料)。但是，着色剂的加入可能会增加包衣的阻滞效应。
可用各种本领域已知的任何合适的喷涂设备将塑化的疏水性材料喷涂至包含药效成分的基质上。在一个较佳方法中，使用Wurster流化床系统，该系统有一个空气喷口，从下向上喷射，将芯材流化，并在喷涂丙烯酸类聚合物包衣的同时进行干燥。最好用足量的疏水性材料水分散液包被，以使药效成分在与水溶液(如胃液)接触时能进行预定的控释，包被时须考虑到药效成分的物理特性、增塑剂的加入方式等。在用疏水性材料包被后，可任意地在珠粒上再包以一层成膜剂(如Opadry)的外包衣。有了该外包农，就可大大减少珠粒之间的聚结。
通过添加一种或多种释放调节剂或通过提供一条或多条通过包衣的通道，还可进一步影响药效成分从本发明控释剂中的释放，即，调节至所需的速度。除其它因素外，疏水性材料与水溶性材料之比还取决于所需的释放速度和所选材料的溶解特性。
起致孔作用的释放调节剂可以是有机物或无机物，包括能在使用环境中从包衣中溶出、提取或浸出的材料。致孔剂可包含一种或多种亲水性材料，如羟丙基甲基纤维素。
本发明的缓释包衣还可包含溶蚀促进剂，如淀粉和树胶。
本发明的缓释包衣还可包含可用于在使用环境中形成微孔层的材料，例如由碳酸的线性聚酯构成的聚碳酸酯(该聚合物的链上，碳酸酯基团反复出现)。
释放调节剂还可包含半透性聚合物。
在一些优选实例中，释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐及它们的混合物。
本发明的缓释包衣还可以有包括至少一条通道、小孔等的出口。形成通道的方法可参见美国专利3,845,770、3,916,889、4,063,064和4,088,864。通道可以是各种形状的，例如可以是圆形、三角形、矩形、椭圆、不规则形状等。骨架珠粒在本发明的其他实例中，控释制剂是通过具有上述控释包衣的骨架制成的。本发明还可以使用能提供优选范围内的阿片样物质体外溶出速率并以pH依存性或非pH依存性方式释放阿片样物质的控释骨架。适合加入控释骨架中的材料取决于形成骨架的方法。
例如，除阿片样镇痛药和(可任选的)COX-Ⅱ抑制剂之外，骨架还可包含亲水性和/或疏水性材料，如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白衍生物；除此之外，任何可控释活性成分并会融化(或软化到能够被挤出的程度)的药用疏水材料或亲水材料均可用于本发明。
可消化的、长链(C8-C50，尤其是C12-C40)的、取代的或未取代的烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油、植物油、蜡和硬脂醇；聚(亚烷基)二醇。
在这些聚合物中，优选丙烯酸类聚合物(特别是EudragitRSPO)和纤维素醚(特别是羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素)。口服剂型可包含1-80重量％的至少一种亲水性或疏水性材料。
当疏水性材料为烃时，烃的熔点以25-90℃为佳。在长链烃物质中，优选脂肪醇。口服剂型可包含至多60重量％的至少一种可消化的长链烃。
较好的是，口服剂型包含至多60重量％的至少一种聚(亚烷基)二醇。
疏水性材料宜选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸类聚合物和共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油或它们的混合物。在本发明的一些优选实例中，疏水材料是药用丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在其它实例中，疏水性材料选自羟基烷基纤维素(如羟基丙基甲基纤维素)和它们的混合物。
较佳的疏水性材料不溶于水，具有一定的亲水性和/或疏水性。较好的是，本发明所用的疏水材料的熔点约为30-200℃，最好约为45-90℃。尤其是，疏水材料可包含天然或合成蜡、脂肪醇(如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇，最好是十六醇十八醇混合物)、脂肪酸(包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油一酯、二酯和三酯))、氢化脂肪、烃、一般蜡、硬脂酸、十八醇和具有烃骨架的疏水性和亲水性材料。合适的蜡例如包括蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。在本发明中，蜡样物质的定义是室温下为固体、熔点在约30至100℃之间的任何材料。
适用于本发明的疏水性材料包括可消化的、长链的(C8-C50，特别是C12-C40)、取代的或未取代的烃，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油、以及天然和合成蜡。优选熔点在25至90℃之间的烃。在一些实例中，优选的长链烃物质是脂肪醇。口服剂型可包含至多60重量％的至少一种可消化的长链烃。
较好的是，骨架制剂包含两种或多种疏水性材料的混合物。如果包含另外的疏水性材料，则该材料宜选自天然及合成蜡、脂肪酸、脂肪醇和它们的混合物。其例子包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。但上述例子并非穷举。
一种特别适宜的骨架包含至少一种水溶性羟烷基纤维素、至少一种C12-C36(最好是C14-C22)的脂肪醇，并可任意地包含至少一种聚(亚烷基)二醇。所述至少一种羟烷基纤维素以羟基(C1-C6)烷基纤维素为佳，例如是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，尤其是羟乙基纤维素。该至少一种羟烷基纤维素在口服剂型中的量特别取决于所需的阿片样物质的确切的释放速率。所述至少一种脂肪醇例如可以是月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是，在本发明的特佳的口服剂型实例中，该至少一种脂肪醇是十六醇或十六醇与十八醇的混合物。所述至少一种脂肪醇在口服剂型中的量取决于所需的阿片样物质的确切的释放速率。该量还取决于口服剂型中是否含有至少一种的聚(亚烷基)二醇。如果没有至少一种聚(亚烷基)二醇，口服剂型宜包含20-50重量％的至少一种脂肪醇。如果口服剂型中有至少一种聚(亚烷基)二醇，则该至少一种脂肪醇与至少一种聚(亚烷基)二醇的总量宜占剂型总重的20-50重量％。
在一个实例中，例如至少所述一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与所述至少一种脂肪醇/聚(亚烷基)二醇之比在相当程度上决定了阿片样物质类从制剂中释出的速率。所述至少一种羟烷基纤维素与所述至少一种脂肪醇/聚(亚烷基)二醇之比以1∶2至1∶4为佳，最好是1∶3至1∶4。
所述至少一种聚(亚烷基)二醇例如可以是聚丙二醇，或者，最好是聚乙二醇。该至少一种聚(亚烷基)二醇的数均分子量是以1,000至15,000为佳，最好是1,500至12,000。
另一种合适的控释骨架包含烷基纤维素(尤其是乙基纤维素)、C12-C36脂肪醇，并可任意地包含聚(亚烷基)二醇。
在另一个优选实例中，所述骨架包含至少两种疏水性材料的药用组合物。
除以上成分之外，控释骨架还可包含适量的其它材料，如稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂，它们都是药学领域的常用成分。制备骨架珠粒的方法为便于制备本发明的固体的控释口服剂型，可使用本领域熟练技术人员已知的各种制备骨架制剂的方法。例如，可用以下方法将物质加入到骨架中(a)形成包含至少一种水溶性羟烷基纤维素和阿片样物质或其盐的颗粒；(b)将含有羟烷基纤维素的颗粒与至少一种C12-C36脂肪醇混合；(c)可任意地将颗粒压型。较好的是，通过用水将羟烷基纤维素/阿片样物质湿法造粒来制备颗粒。在本发明的一个特佳实例中，湿法造粒过程中的加水量宜为阿片样物质的干重的1.5至5倍，最好为1.75倍至3.5倍。
在另一实例中，可用球粒化剂与活性成分一起形成球粒。优选微晶纤维素。合适的微晶纤维素例如是Avicel PH101(商品名，FMC Corporation产品)。在这些实例中，除了活性成分与球粒化剂之外，球粒还可包含粘合剂。合适的粘合剂(如低粘度的水溶性聚合物)是本领域已知的。但优选水溶性的羟基低级烷基纤维素，如羟基丙基纤维素。此外(或者)，球粒可含有不溶于水的聚合物，尤其是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物(如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)或乙基纤维素。在这些实例中，缓释包衣一般包含疏水性材料，如(a)单含蜡，或含蜡与脂肪醇的混合物；或(b)虫胶或玉米蛋白。熔融挤出骨架缓释骨架还可通过熔融造粒或熔融挤出技术加以制备。通常，熔融造粒技术包括将通常为固体的疏水性材料(如蜡)熔化，然后将药物粉末搀入其中。为得到缓释剂型，可能需要在熔融的蜡类疏水性材料中加入其它疏水性物质，如乙基纤维素或不溶于水的丙烯酸类聚合物。用熔融造粒技术制得的缓释制剂的例子可参见已转让于本发明受让人的美国专利4,861,598，该专利在此引作参考。
所述其他疏水性材料可包含一种或多种不溶于水的蜡样热塑性物质，这些蜡样热塑性物质可与一种或多种疏水性小于其的蜡样热塑性物质混合。为得到恒定的释放速率，制剂中的各蜡样物质均应在释放初期能在胃肠液中基本不降解并不溶解。有用的不溶于水的蜡样物质可以是那些水溶性低于约1∶5000(w/w)的物质。
除上述成分之外，缓释骨架还可包含适量的其他材料，如药学领域常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。这些材料的量应足以使所需制剂产生所需效果。
除上述成分外，含有熔融挤出的多颗粒的缓释骨架还可含有适量的其他材料，如药学领域常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂，视需要，它们占颗粒的重量可达约50％。
可用于制造口服剂型的药用载体和赋形剂的具体例子可参见Handbook ofPharmaceutical Excipients，美国药学协会(1986年)，该书在此引作参考。熔融挤出多颗粒制备合适的本发明的熔融挤出骨架例如可包括以下步骤将阿片样镇痛药与至少一种疏水性材料(最好还包含另一种疏水性材料)一起混合成均匀的混合物。然后，将均匀的混合物加热到足够的温度，至少使得混合物软化得能够挤出。然后将均匀的混合物挤出成条。用本领域已知的技术将挤出物冷却并切割成多颗粒。然后将多颗粒分装成单位剂型。挤出物的直径宜约为0.1-5mm，使药效成分的缓释时间达到约8-24小时。
制备本发明熔融挤出物的一种可任选的方法包括直接向挤出机中加入定量的疏水性材料、治疗活性剂和可任意加入的粘合剂；加热均匀的混合物；将均匀混合物挤出成条；使均匀混合物条冷却；将条切割成约0.1-12mm大小的颗粒；将颗粒分装成单位剂型。在本发明的这部分内容中，生产过程实现了相对连续化。
还可调节挤出机孔径(亦即挤出口)的直径以改变挤出条的厚度。而且，挤出口不必是圆形的，可以是椭圆的、矩形的，等等。可用热钢丝剪、闸刀式剪切机等将挤出的长条切成颗粒。
熔融挤出的多颗粒系统例如可以是粒状、球状或丸状，这取决于挤出机出口的形状。在本发明中，“熔融挤出的多颗粒”和“熔融挤出的多颗粒系统”和“熔融挤出的颗粒”是指许多这样的单位粒子，最好其大小和/或形状相似，并含有一种或多种有效成分及一种或多种赋形剂，最好含有本文所述的疏水性材料。就此而言，熔融挤出的多颗粒长约0.1-12mm，直径约0.1-5mm。此外，熔融挤出的多颗粒可以在该大小范围内呈各种几何形状。或者，可以简单地将挤出物切割成所需长度并分装成治疗活性剂的单位剂型而无需球粒化步骤。
在一个优选实例中，口服剂型被制成包含有效量的熔融挤出的多颗粒的胶囊。例如，可将许多熔融挤出的多颗粒装入明胶胶囊中，其量足以在被摄入和与胃液接触时提供有效的缓释剂量。
在另一优选实例中，按标准技术，用常用的压片机将适量的多颗粒挤出物压制成口服片。Remington＇s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编)，1553-1593(1980)中对制造片剂(压制片或模制片)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物也有说明，本发明在此引作参考。
在又一优选实例中，如美国专利4,957,681(Klimesch等)所述，可将挤出物制成片状。
视需要，还可用缓释包衣(如上述的缓释包衣)将缓释的熔融挤出的多颗粒系统或片剂包被，或者将明胶胶囊再包被。这样的包衣宜包含足量的疏水性材料，使制剂增重约2-30％，但是，外包衣也可更大，这取决于所用阿片样镇痛化合物的物理特性和所需的释放速率及其他因素。
在本发明的熔融挤出的单位剂型中还可包括包含一种或多种上述治疗活性剂的熔融挤出的多颗粒的组合物，然后将该组合物装入胶囊。而且，为了得到即时治疗效果，单位剂型还可包含一定量的即释治疗活性剂。即释治疗活性剂可例如作为另一种丸粒装入明胶胶囊中，或者，可在制成剂型(例如，控释包衣或采用骨架)后包在多颗粒表面上。本发明的单位剂型还可包含控释珠粒与骨架多颗粒的组合，以得到所需效果。
例如，当被摄入并与胃液接触和随后与肠液接触时，本发明的缓释剂型最好能缓慢地释放出治疗活性剂。本发明的熔融挤出的制剂的缓释特性例如可用以下方法加以改变改变阻滞剂(即疏水性材料)的量；改变增塑剂相对于疏水性材料的量；加入其他成分或赋形剂；改变制造方法等。
在本发明的其他实例中，制备熔融挤出的材料时起先不加治疗活性剂，挤出后加入治疗活性剂。这些制剂的制备方法是，通常先将治疗活性剂与挤出骨架材料混合在一起，然后将混合物压片，得到缓释制剂。例如在制剂中的治疗活性剂对软化疏水性材料和/或阻滞材料所需的温度敏感时，这样的剂型可能是有利的。
优选实施例的详细描述下面的实施例举例说明了本发明的多个方面。但它们不应被理解成是对权利要求书的限定。
据本发明者所知，在本发明之前，将纳曲酮与各种阿片样激动剂一起给予后对其竞争性拮抗剂特性的直接比较尚未进行过。但进行过剂量范围的研究以评价阿片样拮抗剂在接受海洛因或吗啡激发的受验者中的特性。一般地，在静脉注射25mg海洛因之前24小时预给予50mg纳曲酮可完全阻断或削弱阿片样激动剂的作用。参见J.P.Gonzalez、R.N.Brogden，“纳曲酮在阿片样物质依赖性的治疗中的药效学和药物动力学特性及疗效的综述”，Drugs,1988,35,p192-213；R.R.Resnick、J.Valavka、A.M.Freedman、M.Thomas,“EN-1639A(纳曲酮)的研究一种新的麻醉药拮抗剂”，Am.J.Psychiatry,1974,131,646-650，这二篇文献在此引作参考。
实施例1在实施例1中，进行随机化的、单盲的、安慰剂对照的、单剂的、四道交叉的研究，以评估纳曲酮口服溶液6.4mg是否会阻断15mg氢可酮在6名健康正常的女性志愿者中的阿片样激动剂特性。由于先前的观察已显示女性对阿片样激动剂作用的敏感度比男性高，因此，本研究对象仅包括女性。4种处理是HYIR/APAP(2片Vicodin ES，每片含氢可酮7.5mg和对乙酰氨基酚750mg)和纳曲酮口服溶液3.2mg、HYIR/APAP(2×7.5mg)和纳曲酮口服溶液6.4mg、HYIR比较剂片剂(2×750mg Trilisate片剂)和纳曲酮口服溶液(安慰剂)、HYIR/APAP(2片Vicodin ES)和纳曲酮口服溶液(安慰剂)。所有处理用药剂均在禁食条件下给予。在2次用药之间有48小时的清除期。受验者被随机地分配进入4个处理组的4个处理序列。受验者在第一次用药之前的傍晚向试验机构报到并一直留在那里直至最后一次用药的24小时后的评估结束。安全性测定由不良事件的报告、脉搏、呼吸、体温、异常实验室评价结果、异常身体检查结果和ECG结果组成。还对药效参数(瞳孔大小和改进的具体药物作用问卷结果)进行评估。试验处理4种处理是氢可酮即释片剂(2×7.5mg)和纳曲酮口服溶液3.2mg、氢可酮即释片剂(2×7.5mg)和纳曲酮口服溶液6.4mg、氢可酮即释比较剂片剂和纳曲酮口服溶液安慰剂、氢可酮即释片剂(2×7.5mg)安慰剂和纳曲酮口服溶液安慰剂。试验产物本研究中评价的产物包括Vicodin ES(氢可酮酒石酸氢盐7.5mg和对乙酰氨基酚750mg,Knoll Pharmaceuticals公司产品)、用作比较剂的Trilisate(三水杨酸胆碱镁750mg,Purdue Frederick公司产品)、粉状纳曲酮。选用VicodinES作为活性处理剂，因为预料该产物内的对乙酰氨基酚部分对中枢神经系统或瞳孔测定无影响。选用Trilisate作为“比较剂”，因为其物理外观与VicodinES类似且对中枢神经系统或瞳孔测定无影响。选用纳曲酮粉剂而不是允许销售的片剂(Revia50mg片剂，DuPont公司产品) 以改进口服溶液制备中的总精确度。现场研究的药剂师在无菌环境下用合适的制药技术将纳曲酮粉重新配制成口服溶液。用纳曲酮粉剂(Mallinckrodt Chemical公司产品)配制纳曲酮溶液。用Tsang BK和Holtsman提议的改良法制备纳曲酮的各贮液。Tsang BK、R.Holtsman，“纳曲酮液剂的室温稳定性”，Anesthesiology,1995,83,A864，该文在此引作参考。在各用药期就要开始之前(＜60分钟)，称取32mg和64mg纳曲酮粉剂，制备纳曲酮贮液。将各纳曲酮粉剂溶解在50mL蒸馏水和50mL单糖浆(NF)中，使最终体积为100mL。将最终溶液分别浓缩至0.32mg/mL(32mg/100mL)和0.64mg/mL(64mg/100mL)。经过上述浓缩，使得相同体积(10mL)的纳曲酮口服溶液可以在各用药期给予。纳曲酮口服溶液安慰剂是以相同的赋形剂作为活性溶液而制备的。加入苦味剂Bitterguard(地那铵苯甲酸盐，NF)粉剂，使其产生与活性溶液类似的口味。药效测定a．瞳孔大小-用瞳孔计测定用装有75mm透镜和内置式电子环形闪光灯的Polaroid CU-5照相机并使用Polagolor ER 669即时包装软片12测定瞳孔直径。该方法作为一种安全精确的研究瞳孔的方法已被接受并被公认为是仅次于红外电视瞳孔测定技术(一种更多用途和更复杂的、但也更昂贵和更麻烦的方法)。Polaroid CU-5法的精确度据说在0.1毫米内。参见J.S.Czarnecki、S.F.Pilley和H.S.Thompson，“摄影在不对称瞳孔的临床评价中的应用”，Canad.J.Ophthal.,1979,14,297-302，该文在此引作参考。
瞳孔直径的测定方法如下在3点和9点将环形闪光的二个小段覆盖，对照相机进行改进，使闪光在角膜中的映象不会使瞳孔的水平边缘变得模糊。照相机被置于受验者脸部前方，使3英寸的框架对准受验者两侧眼眶边，两个眼睛占据画面的视野的顶部(以使向上凝视减至最小)。受验者被要求将视线稍稍超过照相机机身并注视远处的一个非调节性目标，从而使近反射减至最小。摄下志愿者注视远处的照片。所有的照片在恒定的环境光下拍摄。瞳孔的潜伏期使得闪光不会影响瞳孔直径。闪光后瞳孔会出现紧张性收缩，但持续时间很短；因此，不会影响本试验所需的测定。参见S.A.Smith、R.R.Dewhist,“对糖尿病的自律性神经症的瞳孔异常的简单的诊断试验”，Diabetic Medicine,1988,3,38-41，该文在此引作参考。以推荐的时间长度(约1分钟，视环境温度而定)将照片显影，可得到瞳孔在照片顶部的志愿者中心脸部的一对一的照片。然后用装有校准至0.1毫米的内置式标线的简单的增益放大镜测定水平瞳孔直径。仅测定在各试验期对左眼瞳孔的影响。b．改进的具体药物作用问卷本问卷是Jasinski和Preston所用的22项目问卷的改进版。参见D.R.Jasinski,“吗啡样药物的滥用可能性的评估(用于人的方法)”,Drug Addiction I(W.R.Martin编)，1997,197-258，纽约，Springer-Verlag出版；K.L.Preson、D.R.Jasinski、M.Testa，“曲马朵和吗啡的滥用可能性和药理学比较”，Drug andAlcohol Dependence,1991,27,7-17，这二篇文献在此引作参考。本问卷有10个项目组成，在采取血样之前10分钟对受验者进行调查。问卷中的项目涉及阿片激动剂药物的征兆，具体如下受验者问题1)你感到了药物的任何作用吗？2)你感到皮肤发痒吗？3)你感到放松吗？4)你感到睡意吗？5)你感到醉意吗？6)你感到紧张不安吗？7)你感到有劲吗？8)你感到需要交谈吗？9)你感到胃部不适吗？10)你感到头晕吗？然后受验者用以下方法答卷顺着一端固定为“一点也不”、另一端固定为“非常厉害”的100mm直观类比尺度法(VAS)打上垂直标记。
在基准时间(用药之前的30分钟内)和用药后0.5、1、2、4、6、9和12小时测定左眼瞳孔大小，受验者于基准时间和用药后0.5、1、2、4、6、9和12小时在改进的具体药物作用问卷(“MSDEQ”)的直观类比尺度法上打上测得的药物作用得分。
目视检查11种反应(MSDEQ问卷和瞳孔直径测定)对纳曲酮剂量的各曲线图并进行统计，以确定本研究中使用的纳曲酮与氢可酮的标准有效剂量。
报告的不良事件是那些通常与阿片样镇痛药的给予相关的事项，大多数被分类为“轻微的”。未出现严重的不良事件或死亡，没有患者在不良事件后从本研究中退出。
结果见图1和图2。
图1示出了纳曲酮对氢可酮诱导的VAS(直观类比尺度法)“药效”的拮抗作用。这涉及改进的具体药物作用问卷的第一个问题，该问题询问受验者“感到了药物的任何作用吗？”。结果提示，纳曲酮有剂量效应作用，增加纳曲酮的剂量可减小氢可酮的VAS“药物作用”。6.4mg剂量的纳曲酮对15mg剂量的氢可酮的拮抗作用大于3.2mg剂量的纳曲酮。氢可酮的阿片样作用被6.4mg剂量的纳曲酮不完全阻断。图2示出了纳曲酮对氢可酮诱导的瞳孔收缩的拮抗作用。这些结果同样提示，纳曲酮有剂量效应作用，增加纳曲酮的剂量可使服用15mg氢可酮的受验者的瞳孔收缩减小。6.4mg剂量的纳曲酮对氢可酮诱导的瞳孔收缩的拮抗作用大于3.2mg剂量的纳曲酮。氢可酮的瞳孔收缩作用被6.4mg剂量的纳曲酮不完全阻断。瞳孔收缩程度最小的出现于安慰剂组。氢可酮+纳曲酮安慰剂组的瞳孔收缩程度最大，因此，瞳孔直径的测定值最小。
实施例2在实施例2中，对正常健康的女性志愿者进行十阶段随机化的交叉单盲研究以评估可令人满意地使阿片样激动剂的作用最小化的口服纳曲酮与氢可酮之比。21名受验者参加了本研究，其中，16名坚持至结束。10种处理包括HYIR/APAP(2片Vicodin ES，每片含氢可酮7.5mg和对乙酰氨基酚750mg)和下述剂量的纳曲酮口服溶液0.4mg/10mL、0.8mg/10mL、1.6mg/10mL、3.2mg/10mL、4.8mg/10mL、6.4mg/10mL、9.6mg/10mL、12.8mg/10mL和纳曲酮安慰剂口服溶液，以及氢可酮即释比较剂片剂(2×750mg Trilisate片剂)和纳曲酮安慰剂口服溶液。所有处理用药剂均在禁食条件下给予。在2次用药之间有48小时的清除期。受验者被随机地分配进入10个处理组的10个处理序列。受验者在第一次用药之前的傍晚向试验机构报到并一直留在那里直至最后一次用药的24小时后的评估结束。安全性测定由不良事件的报告、脉搏、呼吸、体温、异常实验室评价结果、异常身体检查结果和ECG结果组成。得到氢可酮、纳曲酮和6-β-纳曲醇在血浆中的浓度并计算和分析药物动力学值。还对药效学参数(瞳孔大小和改进的具体药物作用问卷结果)进行评估。服法服法如下在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释比较剂(安慰剂)和10mL纳曲酮口服溶液(安慰剂)。用药后再继续禁食4小时；
在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(安慰剂)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(0.4mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(0.8mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(1.6mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(3.2mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(4.8mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(6.4mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(9.6mg)。用药后再继续禁食4小时；在8小时禁食之后的第1-10期的用药日的约8点，给予氢可酮即释片(2×7.5mg)和10mL纳曲酮口服溶液(12.8mg)。用药后再继续禁食4小时；在各用药日，每次服用指定的药物之前先禁食8小时并进行观察，服药后再进行禁食4小时。在给予最初的剂量(0小时)之前(在30分钟内)并在给药后0.5、1、2、4、6和9小时采取基准血样(用于氢可酮、纳曲酮和6-β-纳曲醇在血浆中的浓度的分析)。所有试样在规定时间的±2分钟内收集。下述药效参数的测定在基准时间(用药之前的30分钟内)和用药后0.5、1、2、4、6和9小时就要采取血样之前进行。
各用药期就要开始之前，称取4、8、16、32、48、64、96和128mg纳曲酮粉末，制备8种纳曲酮贮液。将各纳曲酮粉剂溶解在50mL蒸馏水和50mL单糖浆中。最终的溶液为100mL，浓度为0.04、0.08、0.16、0.32、0.48、0.96和1.28mg/mL。这些浓度使得相同体积(10mL)的纳曲酮口服溶液可以在各用药期给予。纳曲酮安慰剂溶液是以相同的赋形剂作为活性溶液而制备的。加入苦味剂Bitterguard(地那铵苯甲酸盐)粉剂，使其产生与活性溶液类似的口味。药效测定在实施例2中，按实施例1的方法测定药效。
各处理组的平均“药效”VAS得分和瞳孔直径与时间的关系分别表示于图3和图4。一般地，单剂给予氢可酮即释片/对乙酰氨基酚(“HYIR/APAP”)并增加纳曲酮的剂量(范围为0-12.8mg)可减少总的“药效”VAS得分和瞳孔收缩。图5和图6表示相应的平均最大“药效”VAS得分(±95％CI)和平均最小瞳孔直径(±95％CI)与各纳曲酮剂量的对数的关系。图5和图6提示，瞳孔作用的剂量效应关系大于“药效”VAS反应的剂量效应关系。
上述结果提示，即使包括0.4mg纳曲酮的情况在内，氢可酮的药理学作用均减小了。约0.4mg的纳曲酮对15mg氢可酮的拮抗作用最小。纳曲酮的剂量超过0.4mg，则对氢可酮的拮抗作用增大。
报告的不良事件是那些通常与阿片样镇痛药的给予相关的事项，大多数被分类为“轻微的”。总共5名受验者(5/21)从本研究中退出。3名受验者由于不良事件而退出。这些受验者中的2人经历了被分类为“非严重的”不良事件。1名受验者出现了严重的贫血症，需要补铁治疗。另2名受验者退出本研究则是因为她们的医生感到她们病史中的信息使得她们不能参加。本研究中未出现死亡。
一般地，单剂给予15mg氢可酮即释片并增加纳曲酮口服溶液的剂量(范围为0-12.8mg)可减少总的“药效”VAS得分和瞳孔收缩。
实施例3实施例3提供了评价突然停药对服用氢可酮即释片和纳曲酮口服溶液的吗啡依赖性志愿者的影响的研究结果。本研究是对阿片样物质有身体依赖性的受验者进行的单盲的、单剂的、安慰剂对照的纳曲酮剂量递增的研究。通过Narcan激发法、成瘾严重性指数计分、身体检查、观察和尿中药物筛选结果确定受验者(5名)有阿片样物质依赖性，且目前未寻求对成瘾进行治疗。为评价将氢可酮即释片和纳曲酮一起给予后突猛然停药的影响，选用30mg剂量的氢可酮即释片以模拟滥用氢可酮的受验者所用的剂量水平。这也是被认为对于未曾使用过阿片样物质的患者而言具有与其他常用的阿片样物质同等镇痛效果的剂量。氢可酮的相对镇痛效力据信与羟考酮类似，约为口服用吗啡的约2倍。试验处理处理如下氢可酮/对乙酰氨基酚即释(HYIR/APAP)片30mg(Lortab3×10mg)+逐渐增加的纳曲酮口服溶液的剂量0、0.25、0.5、1.0和2.0mg。氢可酮/对乙酰氨基酚即释(HYIR/APAP)片30mg(Lortab3×10mg)和纳曲酮安慰剂口服溶液。按实施例1-2的方法制备纳曲酮口服溶液和安慰剂溶液。
每日上午6点和10点以及下午4点和10点以不变的间隔给受验者肌注15mg硫酸吗啡使她们稳定5天。肌注15mg硫酸吗啡相当于口服30mg氢可酮。在用药日的上午10点在使受验者稳定后给予本研究用的药剂，并观察6个小时。6小时后，如果未观察到突然停药的症状，下午4点再肌注15mg硫酸吗啡。在下一次用药之前让受验者稳定48小时。在各处理(1-4)之后，如果未观察到突然停药的症状，受验者按下述递增顺序服用下一次药剂处理No.1在8小时禁食之后的用药日的约10点，给予HYIR/APSP片剂30mg(Lortab3×10mg)和纳曲酮安慰剂口服溶液(10mL)。用药后再继续禁食4小时。
处理No.2在8小时禁食之后的用药日的约10点，给予HYIR/APSP片剂30mg(Lortab3×10mg)和0.25mg纳曲酮口服溶液(10mL)。用药后再继续禁食4小时。
处理No.3在8小时禁食之后的用药日的约10点，给予HYIR/APSP片剂30mg(Lortab3×10mg)和0.5mg纳曲酮口服溶液(10mL)。用药后再继续禁食4小时。
处理No.4在8小时禁食之后的用药日的约10点，给予HYIR/APSP片剂30mg(Lortab3×10mg)和1.0mg纳曲酮口服溶液(10mL)。用药后再继续禁食4小时。
处理No.5在8小时禁食之后的用药日的约10点，给予HYIR/APSP片剂30mg(Lortab3×10mg)和2.0mg纳曲酮口服溶液(10mL)。用药后再继续禁食4小时。
在用药前0.5小时和用药后0.5、1、2、4和6小时收集血样。用Pupilscan瞳孔计测定瞳孔直径并以最接近的毫米整数加以记录。在各试验期之后有48小时的清除期。4名受验者完成了本试验，1名中间停止。纳曲酮的作用在1和2mg时略有停药症状。
修改试验方案，有12名受验者参加本试验。除了纳曲酮的增加比率之外，本试验与前述研究相同。在修改后的方案中，纳曲酮剂量为0、1、2、4和8mg8名受验者完成了本研究，4名退出。
监测各受验者的脉搏、呼吸、体温和停用阿片样物质的征兆和症状。停用征兆包括胸闷、流鼻水、流泪、打呵欠、出汗、颤抖、呕吐、竖毛、瞳孔放大兴奋和不安。停用症状包括感到温度变化、关节、骨或肌肉疼痛、腹部痛性痉挛、皮肤起鸡皮疙瘩、恶心和受验者对上述症状的主观体验的报告。
为提供药物组合的主观体验的测度，受验者在整个研究期要回答问卷。对问卷的反应按实施例1中所述的直观类比尺度法进行评分。被评估的主观体验如下喜欢/不喜欢药物、察觉药效的能力、出汗、不安、颤抖、泪眼、起鸡皮疙瘩、胃不适、鼻充血、嗜眠、伤风感冒、发热、肌肉痛、紧张或松懈、精神混乱、恐惧、兴奋、喋喋不休、有停药感、有患病感。还观察受验者的以下症状打呵欠、搔痒、松懈、鼻充血、兴奋、退缩。此外，还监测血压、脉搏呼吸频率、瞳孔大小和体温。
下面示出受验者中的5人的数据。图7A-C示出问卷中对氢可酮主观感受的平均得分，以给药后的时间和纳曲酮剂量的函数绘出。图7A示出在各种量的纳曲酮的存在下受验者感受氢可酮作用的能力。图7B和7C分别示出在各种量的纳曲酮的存在下受验者对氢可酮的满意的或不满意的主观体验。
图8A和图8B示出对氢可酮作用的主观感受的平均得分，以给药后的时间和纳曲酮剂量的函数绘出。图8A示出在各种量的纳曲酮的存在下受验者对停用氢可酮的感觉。图8B示出在各种量的纳曲酮的存在下生病的主观体验。图9A示出在各种量的纳曲酮的存在下氢可酮对瞳孔大小的影响。图9B示出观察者观察到的在各种量的纳曲酮的存在下停用氢可酮所产生的效果的明显程度。
图10A-C示出图7A-C的曲线下面积，它将6小时观察期的结果进行积分，作为纳曲酮剂量的函数而成，以及纳曲酮安慰剂效应的95％置信水平(30mg氢可酮、0mg纳曲酮)。图10表明多达8mg的纳曲酮并不减弱志愿者察觉氢可酮作用的能力对每一纳曲酮剂量观察到的由实验测定的AUC(0～6小时)值都位于纳曲酮安慰剂效应的95％置信限之中。图10B将志愿者对氢可酮的满意的主观体验的AUC(0～6小时)值表示成纳曲酮剂量的函数。图10B表明纳曲酮＞1mg时满意的主观体验减小，即在约1mg纳曲酮时实验测定的AUC(0～6小时)值减小到纳曲酮安慰剂的95％置信限之下。图10C表示纳曲酮＞1mg时不满意的主观体验增加了，即在约1mg纳曲酮时实验测定的AUC(0～6小时)值增加到纳曲酮安慰剂的95％置信限之上。
图11A-C表示图8A-B及图9A提供的曲线在6小时观察期中积分的曲线下面积，作为纳曲酮剂量的函数，以及纳曲酮安慰剂(30mg氢可酮，0mg纳曲酮)效应的95％置信限。图11A示出在各种量的纳曲酮的存在下对停药的主观感受的AUC(0-6小时)。图11A显示，大于约0.75mg剂量的纳曲酮会产生生病的主观体验图8A中观察到的对于各纳曲酮剂量的由实验测得的AUC(0-6小时)在约0.75mg纳曲酮处增加至纳曲酮安慰剂效应的95％置信限以上。图11B示出在各种量的纳曲酮的存在下受验者生病感觉的AUC(0-6小时)。图11B显示，大于约0.75mg剂量的纳曲酮会产生生病的主观体验图8B中观察到的对于各纳曲酮剂量的由实验测得的AUC(0-6小时)在约0.75mg纳曲酮处增加至纳曲酮安慰剂效应的95％置信限以上。图11C示出作为纳曲酮剂量的函数的由实验测得的瞳孔大小的变化的AUC(0-6小时)。图11C显示，多达8mg的纳曲酮也不会消除氢可酮的收缩瞳孔的作用图9A中观察到的对于各纳曲酮剂量的由实验测得的AUC(0-6小时)全部处于纳曲酮安慰剂效应的95％置信限内。
临床研究显示，氢可酮和纳曲酮合用时的起效时间短于0.5小时，在0.5-1小时内达到峰值，在3-4小时内显著减小。观察到不明显的剂量效应曲线。加入纳曲酮可减少对氢可酮的良好的主观体验，增加对氢可酮的厌恶的主观体验和生病的主观体验，并增加氢可酮停药的影响。这些体验明显地令其厌恶。
虽然参照一些优选实例对本发明进行了描述与说明，但本领域技术人员知道，在不偏离本发明的实质和范围的前提下，可进行各种更改。这样的更改应被认为是在所附权利要求书的范围之内的。
权利要求
1．一种口服剂型，它包含口服治疗有效量的阿片样激动剂、阿片样拮抗剂，其阿片样拮抗剂与阿片样激动剂之比使产生的组合产物在口服时能有效镇痛但在以与阿片样激动剂的通常处方剂量相同或更高的剂量服用时会使身体依赖性使用者厌恶。
2．如权利要求1所述的口服剂型，其中，该口服剂型中的拮抗剂的量能使服用通常处方剂量的约2-3倍的阿片样物质的身体依赖性成瘾者产生厌恶的体验。
3．如权利要求1所述的口服剂型，它还包括一种或多种惰性的药用赋形剂。
4．如权利要求1-3所述的口服剂型，它还包含缓释载体，使该口服剂型可以一日2次或一日1次的方式给予。
5．如权利要求1-4所述的口服剂型，其中，所述阿片样激动剂是氢可酮，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮，纳曲酮与氢可酮之比约为0.03∶1至约0.27∶1。
6．如权利要求1-4所述的口服剂型，其中，所述阿片样激动剂是氢可酮，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮，纳曲酮与氢可酮之比约为0.05∶1至约0.20∶1。
7．如权利要求1-4所述的口服剂型，其中，所述阿片样激动剂或镇痛药选自吗啡、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、可待因、左啡诺、哌替啶、美沙酮和它们的混合物；所述阿片样拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛、左洛啡烷和它们的混合物。
8．如权利要求1-4所述的口服剂型，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮。
9．如权利要求1-8所述的口服剂型，它还包含另外的非阿片样药物，该非阿片样药物选自NSAID、COX-Ⅱ抑制剂、对乙酰氨基酚、阿司匹林、NMDA受体拮抗剂、能阻断NMDA受体激活的主要细胞内结果的药物、止咳药、化痰药、减充血药、抗组胺药和它们的混合物。
10．如权利要求1-4和9所述的口服剂型，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮，所述阿片样激动剂选自氢可酮、羟考酮、可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡，纳曲酮与氢可酮之比约为0.03∶1至约0.27∶1，纳曲酮与羟考酮之比约为0.037∶1至约0.296∶1，纳曲酮与可待因之比约为0.005∶1至约0.044∶1，纳曲酮与氢吗啡酮之比约为0.148∶1至约1.185∶1，纳曲酮与左啡诺之比约为0.278∶1至约2.222∶1，纳曲酮与哌替啶之比约为0.0037∶1至约0.0296∶1，纳曲酮与美沙酮之比约为0.056∶1至约0.444∶1，纳曲酮与吗啡之比约为0.018∶1至约0.148∶1。
11．如权利要求1-4和9所述的口服剂型，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮，所述阿片样激动剂选自氢可酮、羟考酮、可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡，纳曲酮与氢可酮之比约为0.05∶1至约0.20∶1，纳曲酮与羟考酮之比约为0.056∶1至约0.222∶1，纳曲酮与可待因之比约为0.0083∶1至约0.033∶1，纳曲酮与氢吗啡酮之比约为0.222∶1至约0.889∶1，纳曲酮与左啡诺之比约为0.417∶1至约1.667∶1，纳曲酮与哌替啶之比约为0.0056∶1至约0.022∶1，纳曲酮与美沙酮之比约为0.083∶1至约0.333∶1，纳曲酮与吗啡之比约为0.028∶1至约0.111∶1。
12．一种预防口服用阿片样制剂被口服滥用的方法，它包括制备一种口服剂型，该口服剂型包含口服镇痛有效量的阿片样激动剂并在其中掺入了阿片样拮抗剂，所述阿片样拮抗剂与阿片样激动剂之比使该口服剂型在口服时能有效镇痛但在以与阿片样激动剂的通常处方剂量相同或更高的剂量服用时会使身体依赖性使用者厌恶。
13．如权利要求12所述的方法，其中，该口服剂型中的拮抗剂的量能使服用通常处方剂量的约2-3倍的阿片样物质的身体依赖性成瘾者产生厌恶的体验。
14．如权利要求12所述的方法，其中，所述阿片样激动剂是氢可酮，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮。
15．如权利要求12所述的方法，其中，纳曲酮与氢可酮之比约为0.03∶1至约0.27∶1。
16．如权利要求12所述的方法，其中，纳曲酮与氢可酮之比约为0.05∶1至约0.20∶1。
17．如权利要求12所述的方法，其中，所述阿片样激动剂或镇痛药选自吗啡、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、可待因、左啡诺、哌替啶、美沙酮和它们的混合物；所述阿片样拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛、左洛啡烷和它们的混合物。
18．如权利要求12-17所述的方法，它还包括在所述口服剂型中掺入另外的非阿片样药物，该非阿片样药物选自NSAID、COX-Ⅱ抑制剂、对乙酰氨基酚、阿司匹林、NMDA受体拮抗剂、能阻断NMDA受体激活的主要细胞内结果的药物、止咳药、化痰药、减充血药、抗组胺药和它们的混合物。
19．如权利要求12-18所述的方法，它还包括用缓释载体制备该口服剂型，使该口服剂型可以一日2次或一日1次的方式给予。
20．如权利要求12和17-19所述的方法，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮，所述阿片样激动剂选自氢可酮、羟考酮、可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡，纳曲酮与氢可酮之比约为0.03∶1至约0.27∶1，纳曲酮与羟考酮之比约为0.037∶1至约0.296∶1，纳曲酮与可待因之比约为0.005∶1至约0.044∶1，纳曲酮与氢吗啡酮之比约为0.148∶1至约1.185∶1，纳曲酮与左啡诺之比约为0.278∶1至约2.222∶1，纳曲酮与哌替啶之比约为0.0037∶1至约0.0296∶1，纳曲酮与美沙酮之比约为0.056∶1至约0.444∶1，纳曲酮与吗啡之比约为0.018∶1至约0.148∶1。
21.如权利要求12和17-19所述的方法，其中，所述阿片样拮抗剂是纳曲酮，所述阿片样激动剂选自氢可酮、羟考酮、可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡，纳曲酮与氢可酮之比约为0.05∶1至约0.20∶1，纳曲酮与羟考酮之比约为0.056∶1至约0.222∶1，纳曲酮与可待因之比约为0.0083∶1至约0.033∶1，纳曲酮与氢吗啡酮之比约为0.222∶1至约0.889∶1，纳曲酮与左啡诺之比约为0.417∶1至约1.667∶1，纳曲酮与哌替啶之比约为0.0056∶1至约0.022∶1，纳曲酮与美沙酮之比约为0.083∶1至约0.333∶1，纳曲酮与吗啡之比约为0.028∶1至约0.111∶1。
全文摘要
本发明部分地涉及一种口服剂型,它包含口服镇痛有效量的阿片样激动剂和口服有活性的阿片样拮抗剂的组合,其阿片样拮抗剂与阿片样激动剂之比使产生的组合产物在口服时能有效镇痛但会使身体依赖性使用者厌恶。较好的是,组合产物中的阿片样拮抗剂的量能使身体依赖性成瘾者产生至少轻微的负面的“令其厌恶的”体验(如突然停药综合征)。
文档编号A61K9/22GK1303287SQ98813750
公开日2001年7月11日 申请日期1998年12月22日 优先权日1997年12月22日
发明者R·F·凯克, R·D·科卢西 申请人:欧罗赛铁克股份有限公司