专利名称：治疗心力衰竭的方法
技术领域：
本发明涉及促肾上腺皮质素释放激素(CRH)化合物4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺及其在治疗心力衰竭方面的应用。
心力衰竭的影响在继续增加。在美国，大约有3％成年人(3-4百万人口)患有心力衰竭。随着人口的不断老龄化，每年有40万人首次遭受到心力衰竭的冲击，并且在随后的五年内死亡率接近50％。仅1991年一年，就有2,280,445个出院患者在美国非联邦医院被诊断患有心力衰竭。
与其病因学无关，充血性心力衰竭的特征在于左心室和/或右心室的心肌组织输出和循环血液到体循环和/或肺循环中的能力弱。这种疾病伴随有循环和神经体液变化，进而导致不能向外周组织和重要器官输送足量血液和氧供给量。如果不予治疗，充血性心力衰竭患者的健康状况将可能会恶化到危及生命的地步。充血性心力衰竭无论是在劳累、休息状态还是在阵发性夜间呼吸困难的情况下都表现为呼吸浅短。
虽然现已证明血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂能够显著降低充血性心力衰竭患者的住院期和死亡率，但利尿剂和地高辛仍然是最常用的处方药，这极有可能是由于它们具有有效缓解症状的能力。然而，由于地高辛的药效较缓，并且最大治疗剂量水平与最低毒性剂量水平之间差别较小，从而限制了它的使用。此外，接受ACE抑制剂治疗的患者的生存情况也基本上只是在最初的十二个月治疗期内会有改进。因此，到现在为止尚未获得对该疾病的发展有真正强大作用的药物。
国际专利申请公开WO 95/33,750中公开了4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺化合物，并公开了这些化合物具有作为促肾上腺皮质素释放因子拮抗剂的活性，从而可用于治疗人和动物体的各种与应激反应有关的疾病，例如，抑郁症，焦虑，头痛，肠激惹综合症，炎症性疾病，免疫低下，Alzheimer病，胃肠病，神经性厌食症，出血性应激反应，药物和酒精戒除脱瘾综合症，药物成瘾，不育症，头外伤，中风，以及应激反应引起的感染。
国际专利申请公开WO 95/33,750还公开了作为一类化合物中一部分的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶和(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺还具有治疗与心血管或心脏有关的各种疾病的效用，所述疾病如高血压，心动过速，充血性心力衰竭，中风，骨质疏松症，早产，心理社会性侏儒症，应激反应引起的发热，溃疡，腹泻，手术后肠梗阻，以及与精神病理性障碍和应激反应有关的结肠过敏。
因此，尽管存在多种充血性心力衰竭治疗药，但该领域中仍然不断需要并且也在不断寻求其它可能的治疗药。
本发明涉及治疗动物(尤其是哺乳动物)心力衰竭的方法，该方法包括对所述动物施用治疗有效量4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药，或这些化合物或所述前药的可药用盐。
在本发明的优选实施方案(称作方法A)中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶具有如下式Ⅰ结构
在方法A的优选实施方案中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
在方法A的另一优选实施方案中，哺乳动物指人。
在方法A的又一实施方案中，哺乳动物指伴动物。术语“伴动物”是指家庭宠物或其它家畜，例如但不限于牛，绵羊，雪貂，猪，马，家禽，鱼，兔子，山羊，狗，猫等。特别优选的伴动物为狗和猫。
在方法A的再一优选实施方案(称为方法B)中，所述的心力衰竭指充血性心力衰竭。
在方法B的优选实施方案中，施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
在方法B的另一优选实施方案(称为方法C)中，哺乳动物指人。
在方法B的另一优选实施方案中，所述动物指伴动物。
在方法C的优选实施方案中，充血性心力衰竭没有恶化。
在本发明的另一优选实施方案(称为方法D)中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺具有如下式Ⅱ结构
在方法D的优选实施方案中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在方法D的另一优选实施方案中，哺乳动物指人。
在方法D的又一优选实施方案中，哺乳动物是指伴动物。
在方法D的再一优选实施方案(称为方法E)中，所述的心力衰竭为充血性心力衰竭。
在方法E的优选实施方案(称为方法F)中，施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在方法F的优选实施方案(称为方法G)中，哺乳动物指人。
在方法F的另一优选实施方案中，哺乳动物指伴动物。
在方法G的优选实施方案中，充血性心力衰竭没有恶化。
包含(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，(b)充血性心力衰竭治疗剂和(c)可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及上一段中所述的药物组合物，其中所述的充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿剂，噻嗪类利尿剂，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。
本发明的优选药物组合物(称作组合物A)包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
组合物A的更优选实施方案(称作组合物B)中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶的甲磺酸盐。
在组合物B的优选实施方案中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
本发明的另一优选药物组合物(称作组合物C)包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
组合物C的优选实施方案(称作组合物D)包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在组合物D的优选实施方案中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
本发明进一步涉及治疗哺乳动物心力衰竭的方法(称作方法H)，该方法包括对所述哺乳动物施用包括下列组分的药物组合物(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，(b)充血性心力衰竭治疗剂和(c)可药用载体或稀释剂。
在方法H的优选实施方案(称作方法Ⅰ)中，所述充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿剂，噻嗪类利尿剂，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。
方法Ⅰ的优选实施方案(称作方法J)，即权利要求27的方法包括施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
方法J的优选实施方案(称作方法K)是其中施用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶甲磺酸盐。
在方法K的优选实施方案中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
方法H的另一优选实施方案(称为方法L)包括施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
方法L的优选实施方案(称为方法M)，其中施用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
在方法M的优选实施方案中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
本发明还涉及一种药盒，该药盒包括a．以第一个单位剂量形式存在的适量化合物，所述化合物选自4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药，以及所述化合物或所述前药的可药用盐；b．适量充血性心力衰竭治疗剂；和c．容器。
所述药盒中的所述充血性心力衰竭治疗剂部分优选为强心甙，袢性利尿剂，噻嗪类利尿剂，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。
特别优选所述药盒中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
更特别优选的是，所述药盒中包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
更特别优选的是，在所述药盒中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
同样特别优选药盒中包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
尤其优选所述药盒中包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
更特别优选的是，在所述药盒中，所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
心力衰竭是指这样一种病症，即心脏不再能够相对于静脉回流和相对于特定时刻身体组织的代谢需要而输出足量的血液。
充血性心力衰竭是指因心力衰竭而出现的异常循环充血状态。这种病症包括但不限于力学异常所致的循环衰竭，心肌衰竭，外周循环衰竭以及心和非心循环过载。
本文所用的术语“治疗”包括治愈性、预防性(如预防的)和缓解性治疗。
术语“可药用的”是指载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐必须与制剂中的其它组分相容，并且对接受者无害。
术语“可药用盐”是指无毒阴离子盐，其中包含的阴离子包括(但不限于)氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、乙酸根、马来酸根、富马酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、柠檬酸根、葡糖酸根、甲磺酸根和4-甲苯-磺酸根。该术语还指无毒阳离子盐，例如(但不限于)钠、钾、钙、镁、铵或质子化苄星(N,N′-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺，meglamine(N-乙基-葡糖胺)、benethamine(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)。
本文所用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不会以对所需产物的收率产生不利影响的方式而与起始物质、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或溶剂混合物。
本发明的其它特征和优点根据下文描述本发明的说明书和权利要求部分将变得十分清楚。
如上所述，4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶是本领域中公知的。国际专利申请公开WO 95/33,750要求保护4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，并且其中还记载了这一化合物的制备方法。4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶的制备见下文实施例部分所述。
-般是将3-戊醇溶于反应惰性溶剂如二甲亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮中，并与适当碱如叔丁醇钾、氢化钾或氢化钠反应。在大约0℃-大约室温的温度下(优选在室温下)搅拌反应混合物大约0分钟-约1小时，优选搅拌大约15分钟-大约30分钟。加入4-氯-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或4-溴-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶溶在反应惰性溶剂中的溶液，其中所述的反应惰性溶剂如四氢呋喃，二甲亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮或THF与DMSO或与1-甲基-2-吡咯烷酮构成的混合溶剂。另一方面，也可以在0℃-室温下，用适当碱(如叔丁醇钾、氢化钾或氢化钠)分批处理3-戊醇与4-氯-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)-吡啶或4-溴-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶在反应惰性溶剂中的混合物，直至反应所产生的所有氢气都逸出为止。优选反应在室温下进行。在大约80℃-大约130℃(优选在130℃)下加热反应混合物大约1小时-大约16小时，优选加热大约3小时。按照本领域公知的方法分离产物。
如上所述，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺也是本领域中公知的。国际专利申请公开WO 95/33,750中要求保护(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，并且其中还记载了这一化合物的制备方法。下列描述阐述了(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺的制备。
(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺通过在反应惰性溶剂中将4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)烟酸甲酯与适当还原剂反应而制备。特别优选的还原剂为氢化铝锂/三氯化铝。特别优选的溶剂为无水四氢呋喃。按照有机化学中公知的技术从反应混合物中分离出产物。
另一方面，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺也可以如下制备在2摩尔％-1当量1∶1(S)-或(R)-BINAP(也称作2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘)和Pd(OAc)2以及1-2当量(优选1当量)叔丁醇钾存在下，使4-溴-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡啶与1-乙基丙胺在反应惰性溶剂如甲苯中于80℃-大约140℃的温度下(优选在反应混合物的回流温度下)反应。
4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)烟酸甲酯按照本领域技术人员熟知的方法制备。其典型方法见下文制备例部分所述。
起始原料、中间体以及用于制备上述化合物的反应试剂都容易购得，或者可以很容易地由本领域技术人员采用有机合成中的常规方法合成得到。某些反应试剂和中间体的制备见下文制备例部分中所述。
本发明式Ⅰ和Ⅱ化合物的可药用酸加成盐也包括在本发明范围之内。这种可药用酸加成盐可按照常规方法通过用化学当量可药用酸处理相应的式Ⅰ或式Ⅱ游离碱的溶液或悬浮液而制备。为分离这种盐，可使用常规浓缩或结晶技术。适当的可药用酸的代表例包括乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸，磺酸以及相关酸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等有关酸。
本发明的第二个化合物可以为碱性或酸性，因而它可以与可药用阴离子或阳离子形成盐。所有这些盐也都落在本发明范围之内，而且它们可采用常规方法制备。例如，它们可以通过在水、非水或部分含水介质(如果合适的话)中与酸性或碱性物质接触而简单制备，通常采用化学计量比。这些盐可通过过滤、用不溶性溶剂沉淀继之过滤、蒸发溶剂或者在水溶液情况下如果合适的话通过冻干的方式回收。
本发明化合物作为药剂在治疗哺乳动物(例如人)心力衰竭方面的效力可由下文所述的常规测定中本发明化合物的活性说明。这些测定还提供了一种比较本发明化合物活性与其它已知化合物活性的方法。这些比较结果可用于确定治疗哺乳动物(包括人)这些疾病用的剂量水平。
受体结合。在缓冲液(20mM 1,4-哌嗪二乙烷磺酸(Pipes,pH 7.0),10nM MgCl2,2mM EGTA,0.04％ BSA,0.015％杆菌肽，100单位/mL抑肽酶)中由人成神经细胞瘤IMR32制备P2膜(1mg湿重/mL)。向包含125I标记羊CRF(125I-oCRF；40pM)和受试化合物或缓冲液的试验样品中加入100μl等份液，终体积为200μl。使用1μM大鼠/人CRF测定非特异性结合。室温培养2周后，以1300×g离心试验样品10分钟。弃去上清液。样品用100μl冰冷的试验缓冲液冲洗并再离心。采用Skatron细胞收集器(222型)将沉淀过滤在β-平板(Betaplate)滤垫上。使用β-平板闪烁计数器(LKB)计数放射活性。
可用于测定本发明化合物和结合物以及它们的可药用盐的CRF拮抗活性的其它方法在“内分泌学”(Endocrinology),116,1653-1659(1985)和“肽”(Peptides),10,179-188(1985)中有述。本发明化合物及其可药用盐的结合活性以IC50值表示，该值通常在大约0.05纳摩尔至10毫摩尔范围内。
本发明化合物非常适合在临床上用作心力衰竭治疗剂。
为治疗心力衰竭，使用在本发明的心力衰竭治疗(例如充血性心力衰竭治疗)中有效量的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶、(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺、这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。典型地，对于50kg-100kg体重的人而言，4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺的有效剂量为大约0.1mg-3000mg/天，优选大约1mg-约1000mg/天，可单剂量或分剂量施用。特别优选的剂量范围为10mg-100mg/天，可单剂量或分剂量施用。本领域技术人员不难认识到，按照本发明，可以施用本发明化合物的可药用盐。应用简单的数学或化学原理，本领域技术人员可以很容易地推算出所述盐的剂量。
给用本发明化合物的量和时间取决于受治疗者的情况、所患疾病的严重程度、给药方式以及医生的诊断情况。因此，由于患者个体情况的差异，上述剂量仅为指导性的。医生可以确定达到他们认为对患者有有效治疗作用(例如改善充血性心力衰竭)所需的4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺的剂量。在考虑所需的治疗程度时，医生必须考虑各种因素，例如患者的年龄、所存在的先有疾病、以及所存在的其它疾病。
4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺可以单独施用或与洋地黄，噻嗪类利尿药，其它利尿药和ACE抑制剂联合施用。
本发明化合物一般以药物组合物形式施用，该药物组合物包括4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺以及可药用载体或稀释剂。因此，4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺可以以任何常规口服、非肠道、直肠或经皮给药剂型单独或一起施用。
本发明化合物及其可药用盐可以以单剂量或多剂量形式单独或与可药用载体结合施用。适宜的可药用载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液、油(如花生油、芝麻油)和各种有机溶剂。混合本发明化合物与可药用载体所形成的药物组合物随后可以以各种剂型方便地施用，例如片剂，粉剂，锭剂，乳液，软油凝胶，糖浆，注射液等。如果需要的话，这些药物组合物可以含有诸如调味剂，粘合剂，赋形剂等之类的附加组分。例如，对口服给药而言，包含各种赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉、甲基纤维素、藻酸和一些复合硅酸盐，以及与粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和金合欢一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石也常用于制作片剂。相似类型的固体成分也可用作软明胶、硬明胶胶囊的填充物。适合这一目的的优选材料包括乳糖或奶糖以及大分子量聚乙二醇。对口服给药而言，当需要水悬液或酏剂时，其中的基本活性组分可以与各种甜味剂或调味剂，着色剂或染料以及(如果需要的话)乳化剂或悬浮剂，以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物一起混合。
对于非肠道施用，可以施用含有溶在芝麻油或花生油、含水丙二醇、或无菌水溶液中的本发明化合物或其可药用盐的溶液。如果需要的话，这种水溶液应适当加以缓冲，并且首先用足量盐水或葡萄糖使该液体稀释液等渗。这些特殊水溶液尤其适于静脉、肌内、皮下和腹膜内施用。所用的无菌含水介质可以采用本领域技术人员公知的标准技术很容易地制得。
对于经皮(例如局部)给药，可以制备无菌稀水溶液或部分含水溶液(浓度通常为大约0.1％-5％)，除此之外还可以制备类似于上面非肠道溶液的溶液。
用一定量活性成分制备各种药物组合物的方法是已知的，或者依据本发明所公开的内容来看这些方法对本领域技术人员而言是显而易见的。有关制备药物组合物的方法实例，请参见Remington药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences),Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第18版(1990)。
本发明药物组合物可以含有0.1％-95％本发明化合物，优选1％-70％。在任何情形下，要施用的组合物或制剂中都含有能够有效治疗受治疗者的疾病/病症(例如充血性心力衰竭)的量的本发明化合物。
由于本发明涉及联合施用活性成分(可以分别施用)治疗疾病和病症的方法，因而本发明还涉及在药盒形式中组合分开的不同药物组合物。所述药盒包括两种分开的药物组合物4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药，或所述化合物的可药用盐和充血性心力衰竭治疗剂。该药盒包括容纳分开的组合物的容器装置，例如分隔瓶或分隔铝箔包，然而，分开的组合物也可以包含在单一不分隔的容器内。所述药盒一般包括不同组分的给药说明书。当不同组分优选以不同的剂型(例如口服和非肠道给药)给药，以不同的剂量间隔给药时，或者当希望组合中各单独组分的剂量由处方医生确定时，特别优选药盒形式。
本文所用的术语“THF”和“DMSO”分别是指“四氢呋喃”和“二甲亚砜”。
本发明用下列实施例加以说明。但是，应当理解，本发明并不局限于这些实施例的具体内容。
实施例14-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。向3-戊醇(56mL,0.5205mol)的二甲亚砜(DMSO,760mL)溶液中分批加入氢化钠(60％油分散物，7.64g,0.191mol)。在室温下搅拌30分钟后，加入4-氯-2,5-二甲基-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)-吡啶(如制备例D所述制得，47.80g,0.1735mol)的四氢呋喃(THF,50mL)溶液，并在130℃加热所得混合物3小时。加水淬灭此混合物，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥并浓缩，得到68.21g黄色固体。将此固体通过硅胶柱层析纯化，使用10％氯仿/己烷→氯仿为洗脱剂，得到52.2064g(92％)实施例1的标题化合物，系白色结晶。mp 72.5℃-74℃.1H NMR(CDCl3)δ6.84(s,2H),6.26(s,1H),4.16(m,1H),2.27(s,3H),2.17(s,6H),2.04(s,6H),1.69(m,4H),0.95(t,6H)ppm。
实施例24-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶甲磺酸盐。将4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶(如实施例1所述制备)在乙酸乙酯中用1当量甲磺酸处理。在乙酸乙酯中形成白色结晶，熔点117-119℃。
实施例3[3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺。室温下，向4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯(如制备例F所述制得，29mg,0.078mmol)和AlCl3(10mg,0.078mmol)在无水THF中的混合物中加入1M LiAlH4的乙醚溶液(0.31ml,0.31mmol)。搅拌10分钟后，加热回流混合物2小时。然后加0.2ml水、0.2ml 1N NaOH和0.4ml水以及10ml无水THF淬灭混合物，并搅拌15分钟。混合物通过硅藻土过滤并用氯仿洗涤。滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到26mg(93％)白色固体。1H NMR(CDCl3)δ6.85(s,2H),6.08(s,1H),3.72(d,NH,1H),3.35(m,1H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.05(s,6H),1.45-1.75(m,4H),0.98(t,6H)ppm。制备相应的盐酸盐并用乙醚研制，得到白色固体，mp.212-215℃。
制备例A2,4-二氯-3,6-二甲基吡啶。将2,4-二羟基-3,6-二甲基吡啶(2.86g,20.58mmol),POCl3(15ml)和N,N-二乙基苯胺(3.6ml,22.64mmol)的混合物加热回流3小时。冷却混合物，然后倾入到冰水中，用乙醚提取。干燥有机层，浓缩后得到3.02g粗产物。经硅胶柱层析后(使用氯仿为洗脱剂)，得到1.3102g标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.07(s,1H),2.43(s,3H),2.39(s,3H)ppm。
制备例B4-氯-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。在配置有机械搅拌器、回流冷凝器和氮气入口管的2升烧瓶内放入250ml吡啶。然后将烧瓶置于冰浴中冷却，加入2,4,6-三甲基苯酚(42.5g,0.312mol)和叔丁醇钾(35.1g,0.313mol)。温热烧瓶至室温，加入2,4-二氯-3,6-二甲基吡啶(50.0g,0.284mol)和碘化亚铜(13.5g,0.071mol)。加热回流反应混合物2小时，尔后冷却至0℃，用500ml己烷稀释反应混合物，随后再与饱和氯化铵(NH4Cl,1000mL)溶液混合。温热至室温后，搅拌混合物过夜。分离各层，并将有机层用3×125mL 1N盐酸(HCl)和1×250mL水洗涤。用硫酸钠(Na2SO4)干燥后，滤出固体并用己烷洗涤。真空浓缩滤液，得到一棕色油状物。将此残留物与甲醇(250mL)混合并搅拌过夜。真空过滤所得浆状物。用甲醇洗涤所得灰白色固体，然后干燥，从而得到31.6g(40.4％)制备例B的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ6.88(s,2H),6.78(s,1H),2.40(s,3H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,6H)。
真空浓缩滤液得到一油状物，然后将此残留物与甲醇(50mL)混合。搅拌过夜后，冷却所得浆状物到0℃，并真空过滤。所得固体用最少量甲醇洗涤，干燥后另外得到16.1g(20.5％)制备例B的标题化合物。
制备例C2,4-二氯-6-甲基-1-氧化-烟酸甲酯。氮气氛及搅拌下，在2,4-二氯-6-甲基-烟酸甲酯(3.000g,13.6mmol)的三氟乙酸(15ml)溶液中加入脲过氧化氢加合物(98％纯度)(3.860g,40.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时。再加入脲过氧化氢加合物(0.640g,6.8mmol)，并续搅拌反应3小时。将反应混合物倒入到冰水中并快速搅拌。用硫代硫酸钠处理混合物，并用2N NaOH水溶液调节至pH11，再用氯仿提取三次。将合并的氯仿提取液用水、盐水洗涤，尔后用硫酸钠干燥，浓缩后得到2.98g(93％)制备例C的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.26(s,1H),3.98(s,3H),2.54(3H)ppm。
制备例D4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-1-氧化-烟酸甲酯。将2,4-二氯-6-甲基-1-氧化-烟酸甲酯(如制备例C所述制备，2.240g,9.49mmol)和2,4,6-三甲基苯酚(1.290g,9.49mmol)在无水THF中的混合物用冰浴冷却，5分钟内分批加入60％NaH/油(380mg,9.49mmol)。室温下搅拌反应混合物6小时。加水、饱和氯化铵淬灭混合物，并用氯仿提取两次。干燥有机层，浓缩后得到3.120g(97％)制备例D的标题化合物，该产物直接用于下步反应。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s,1H),6.78(s,2H),3.48(s,3H),2.52(s,3H),2.22(s,3H),2.08(s,6H)ppm。
制备例E4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯。室温下，向粗制4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-1-氧化-烟酸甲酯(如制备例D所述制备，3.100g,)在30ml无水二氯甲烷中的溶液内加入2M PCl3/二氯甲烷溶液(5.3ml,10.6mmol)。加热回流所得混合物1小时。然后浓缩混合物至干，将残留物倒入冰水内，并用CHCl3提取。干燥有机层，浓缩后得到2.82g(93％)标题化合物粗品。将所得粗产物通过硅胶柱层析纯化，使用CHCl3/己烷(1∶1)为洗脱剂，得到1.4521g制备例E的标题化合物，为黄色结晶，mp 127-128.5℃。元素分析C17H18ClNO3(C,H,N)；1H NMR(CDCl3)δ6.84(s,2H),6.82(s,1H),3.94(s,3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.04(s,6H)ppm。
制备例F4-(1-乙基-丙基氨基)-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯。将4-氯-6-甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-烟酸甲酯(如制备例E所述制备，3.4343g,10.74mmol)和1-乙基-丙基-胺(10ml)在10ml DMSO中的混合物在120℃加热15小时。混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，浓缩后得到黄色固体，进而用己烷重结晶，得到2.519g(63％)制备例F的标题化合物，为白色结晶，mp 106-107.5℃。元素分析C22H30N2O3(C,H,N)；1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,1H),6.85(s,2H),6.06(s,1H),3.85(s,3H),3.32(m,1H),2.28(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.62(m,4H),0.95(t,6H)ppm。
权利要求
1．4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，或所述化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐在制备用于治疗哺乳动物心力衰竭的药物中的应用。
2．权利要求1的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
3．权利要求2的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
4．权利要求2的用途，其中的哺乳动物指人。
5．权利要求2的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。
6．权利要求2的用途，其中的心力衰竭是指充血性心力衰竭。
7．权利要求6的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
8．权利要求6的用途，其中的哺乳动物指人。
9．权利要求8的用途，其中的充血性心力衰竭没有恶化。
10．权利要求6的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。
11．权利要求1的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
12．权利要求11的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
13．权利要求11的用途，其中的哺乳动物指人。
14．权利要求11的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。
15．权利要求11的用途，其中的心力衰竭是指充血性心力衰竭。
16．权利要求15的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
17．权利要求15的用途，其中的哺乳动物指人。
18．权利要求17的用途，其中的充血性心力衰竭没有恶化。
19．权利要求15的用途，其中的哺乳动物是指伴动物。
20．一种药物组合物，该组合物包含(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐，(b)充血性心力衰竭治疗剂和(c)可药用载体或稀释剂。
21．权利要求20的药物组合物，其中所述的充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿药，噻嗪类利尿药，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。
22．权利要求21的药物组合物，该组合物包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
23．权利要求22的药物组合物，该组合物包含4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
24．权利要求23的药物组合物，其中所述的钙通道阻断剂为氨氯地平。
25．权利要求21的药物组合物，该组合物包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
26．权利要求25的要求组合物，该组合物包含(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
27．权利要求26的药物组合物，其中所述的钙通道阻断剂为氨氯地平。
28．(a)4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐联合(b)充血性心力衰竭治疗剂在制备用于治疗哺乳动物心力衰竭的药物中的应用。
29．权利要求28的用途，其中所述的充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿药，噻嗪类利尿药，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。
30．权利要求29的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
31．权利要求30的用途，其中使用4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
32．权利要求31的用途，其中所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
33．权利要求29的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
34．权利要求33的用途，其中使用(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
35．权利要求34的用途，其中所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
36．一种药盒，其包括a．以第一个单位剂量形式存在的适量化合物，所述化合物选自4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶，(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺，这些化合物的前药，以及所述化合物或所述前药的可药用盐；b．适量充血性心力衰竭治疗剂；和c．容器。
37．权利要求36的药盒，其中所述的充血性心力衰竭治疗剂为强心甙，袢性利尿药，噻嗪类利尿药，保钾利尿药，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽受体拮抗剂，硝基血管舒张药，磷酸二酯酶抑制剂，直接血管舒张药，α1-肾上腺素能受体拮抗剂，钙通道阻断剂或拟交感神经药。
38．权利要求37的药盒，该药盒包括4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶或其可药用盐。
39．权利要求38的药盒，其中包括4-(1-乙基-丙氧基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶。
40．权利要求39的药盒，其中所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
41．权利要求40的药盒，该药盒包括(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺或其可药用盐。
42．权利要求41的药盒，其中包括(3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基)-(1-乙基-丙基)-胺。
43．权利要求42的药盒，其中所述钙通道阻断剂为氨氯地平。
全文摘要
本发明涉及治疗患有心力衰竭的哺乳动物的方法,该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的4－(1－乙基—丙氧基)－3,6－二甲基－2－(2,4,6－三甲基—苯氧基)－吡啶或(3,6－二甲基－2－(2,4,6－三甲基—苯氧基)－吡啶－4－基)－(1－乙基—丙基)－胺或其可药用盐。本发明还涉及将这两种治疗剂与其它充血性心力衰竭治疗化合物联合使用治疗充血性心力衰竭的方法。
文档编号A61K31/4418GK1231176SQ9910212
公开日1999年10月13日 申请日期1999年2月11日 优先权日1998年2月17日
发明者梁玉凭, A·A·弗萨 申请人:辉瑞产品公司