专利名称：一种抗球虫的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种兽药，特别是一种鸡用抗球虫的复方制剂。
鸡球虫病是一种对养鸡业危害很大的原虫病。本病是由寄生于鸡肠道的艾美耳科、艾美耳属(Eimeria)的球虫所引起的。鸡球虫病可引起鸡只死亡、生长发育停滞、产蛋减少、饲料报酬降低等，给养鸡业造成巨大的经济损失。随着集约化养鸡业特别是肉鸡业的发展，球虫病的发生机会大大增加，其危害性也日趋严重。
目前，鸡球虫病的防治主要依赖于抗球虫药。自1939年Levine发现磺胺类药具有抗球虫作用以来，已证实具有不同程度抗球虫作用的药物达百余种，用于防治鸡球虫病的药物已达40余种。据统计，全球每年使用的抗球虫药达7亿美元左右。现今，美国肉鸡场所使用的饲料中，约有95％加有抗球虫药。抗球虫药的使用，对防治鸡球虫病、确保养鸡业的发展起到了巨大作用。然而，早在1945年美国就从鸡场分离出怀疑对磺胺类药具有抗药性的虫株。此后，国内外学者对鸡场球虫的抗药性进行了大量调查研究，至今已从鸡场分离出几乎对所有使用过的抗球虫药具有单一抗性或多重抗性的虫株，并发现抗药虫株的发生率很高。
球虫抗药性的产生使抗球虫药的使用年限大大缩短，防治效果降低甚至失败。有时既使提高药物浓度，防治效果仍然不佳，导致临床或亚临床球虫病的发生，给养鸡业造成巨大的经济损失。由于近期还不可能依靠免疫达到控制球虫病的目的。因此，在未来相当长的时间内，球虫病的防治仍须依赖于抗球虫药。但是，开发新型抗球虫药需要大量的资金。例如在美国，从发现、开发到注册一种新抗球虫药的费用，估计要1500～2000万美元，且需8-10年完成。在欧洲经济共同体及其他一些国家，注册的费用可能少些，但是整个开发费用仍很昂贵，而开发出的新药在数年甚至数月内就可能因抗药性问题而不得不退出市场。这种现实使得一些制药厂对探索新的抗球虫药忧虑不决，抗药性已成为鸡球虫病治疗对策中最迫切需要解决的一个问题。
本发明目的是提供一种抗球虫的复方制剂，它比单方抗球虫剂效率高，更不易产生抗药性，对单方产生抗药性的虫株敏感，可使鸡球虫病得到有效控制，既节约研制新药的大量投资，又很快地满足防治球虫病的需要，保障养禽业健康发展。
本发明的目的是按如下技术方案实现的。该复方制剂溶在由溶剂A中的马杜霉素铵(Maduramicin)和溶在溶剂B中的地克株利(Diclazuril)又称氯嗪苯乙氰混合组成，在混合液中马杜霉素铵与地克株利的重量比例为1-5比0.1-1。该复方制剂混匀于载体中形成预混剂，每500克预混剂中含马杜霉素铵1-5克，含地克株利0.1-1克。该预混剂混合在饲料中使用。每公斤饲料中含马杜霉素铵1-5毫克，地克株利0.1-1毫克。其制做方法是(1)将马杜霉素铵溶解在A溶剂中，将地克株利溶解在B溶剂中，(2)将上述二种溶有马杜霉素铵的溶液A和溶有地克株利的溶液B，混合形成复方制剂。
将该复方制剂均匀喷涂到载体上，载体干燥后形成预混剂。上述的溶剂A，可采用乙酸乙酯，乙醇或植物油，溶剂B可采用N，N-二甲基甲酰胺，载体可采用玉米芯粉或豆粕粉。
本发明复方制剂是基于以下原理配制的①从理论上讲，抗药虫株的产生是随机突变加定向选择的结果，球虫属原生动物，繁殖速度快，随机突变率约在10-7，而选择压力就是药物，如果对某一种药产生抗药性的概率为10-7，那么对两种药物同时产生抗药性的概率理论上为10-14，因此复方比单方更不易产生抗药性。
②化学性质不同、作用机理不同的两种药不存在交叉抗药性，本发明筛选一对药，马杜霉素铵是抗生素类药，地克株利是化学合成药，前者是影响球虫细胞膜内外的离子转运，后者是影响球虫的核酸合成，攻击的靶位不同，联合使用时相互补充。
③攻击的靶阶段不同，抗生素药物主要攻击球虫生活史的早期阶段，如子孢子和早期裂殖体阶段(无性繁殖阶段)，而化学药物对整个阶段都有作用，即对无性繁殖阶段和有性阶段均有作用，两种药组合使用，任何时候投药均能发挥作用，既可用于预防也能用于治疗。
④能够合理配伍，增效作用明显，筛选出的最佳配合剂量用药量少，成本低。
综上所述，本发明复方制剂根据长期进行抗药性监测与大量药物之间交叉抗药性试验的研究结果，针对鸡场长期使用单一药物易产生抗药性的弊端，筛选出抗球虫的作用机理不同、攻击的靶阶段不同、不存在交叉抗药性、化学结构相异的一对药物联合使用，达到增效和不易产生抗药性，且对单方已产生抗药性的虫株敏感和有效，使鸡球虫病得到有效的控制，保障养禽业健康发展。本复方制剂药物用量少，成本低，抗球虫效率高，对多种抗药性球虫敏感，使产生抗药性的速度大大降低，既节省了新药研制投资的费用、又能很快地满足养鸡业需要，有着良好的应用前景。
下面介绍实施例。
实施例一(1)备料马杜霉素铵4公斤 地克株利1.5公斤乙醇20公斤 N，N-二甲基甲酰胺15公斤玉米芯粉1000公斤实施例二(1)备料马杜霉素铵8公斤 地克株利 0.5公斤乙酸乙酯 40公斤 N，N-二甲基甲酰胺 5公斤玉米芯粉 1000公斤(2)制做制剂①将马杜霉素铵溶解在乙酸乙酯(乙醇或植物油)中，将地克株利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中。
②将上述溶有马杜霉素铵的乙酸乙酯(乙醇或植物油)和溶有地克株利的N，N-二甲基甲酰胺混合在一起形成制剂。
③制做预混剂。将上述制剂均匀喷在豆粕或玉米芯粉上，干燥后形成预混剂。分装成袋。
④使用时按每吨饲料中加入预混剂500克均匀混合。
下面介绍本发明制剂的试验效果，为了简化说明，以下用M表示马杜霉素铵，用D表示地克株利，本发明制剂则用MD表示。
附表说明如下表1为本发明制剂MD与单方制剂抗球虫效果的比较。
表2为本发明制剂MD对抗M、抗D虫株的抗球虫效果。
表3为本发明制剂MD对各种抗药球虫株的作用效果。
表4为不同MD剂量对人工感染柔嫩艾耳球虫的预防效果。
表5至7为本发明制剂预混剂在肉鸡的应用效果记录表。
从上述的各试验记录表可以看出①复方MD比单方的抗球虫效果明显优越。如表1，用MD的效果在相对增重(106.3％)和抗球虫指数(206.3)上均较单药马杜霉素、地克株利的效果好。
②从表2中可看出，MD对抗M、抗D虫株完全敏感，均达高效水平，相对增重分别为96％、99.4％。抗球虫指数分别为197.4、193，而单方对其抗药虫株的抗球虫指数仅为76.3和76.2，属于无效。
③本发明制剂MD除对抗M、抗D球虫株有效外，还对其它多种抗单药性球虫株敏感，在大多数鸡场存在各种抗药虫株情况下，本发明有着良好的应用前景。如表3为MD对各种抗药球虫株的作用效果，可以看出，第1组中用MD处理抗马杜霉素虫株其结果球虫卵囊值为零，相对增重85.58％，抗球虫指数182，而第二组中用马杜霉素处理抗马杜霉素虫株，其结果球虫卵囊值40，相对增重56.19％，抗球虫指数88，显著劣于前者。表3中试验证明，复方MD对5株抗药性虫株(第1、4、7、10、13组)和1株敏感虫株(第17组)的抗球虫效果明显高于单方制剂，而单方制剂对抗该药虫株基本无效。即复方MD不仅对抗M、抗D虫株有效，对其它虫株也有效，扩大了其应用范围，因此在抗药球虫株普遍出现的情况下，复方MD有很好的实用价值和前景。
④表4为用MD的最小有效剂量的测试，用不同MD剂量对人工感染柔嫩艾美耳球虫的预防效果，显示当MD复方制剂投入半量以上50％、75％时，抗球虫指数均达195.7、210，高效。投入量12.5％～25％时，仍达中效或高于中效，增效十分明显，故可节约制剂的投入量，降低养鸡成本。
⑤本制剂在某养鸡场中使用效果。
一、对照药品为商品药抗球王，1％马杜霉素铵预混剂，试验药品为本实施例二配方的MD制剂。
二、试验动物与分组AA商品肉鸡随机分为两组，喂全价饲料，地面平养。第一组为本制剂预混剂组，1250只AA雏鸡，于8日龄开始在日粮中添加0.05％本制剂预混剂，到42日龄止；第二组为药物对照组，1245只AA商品雏鸡，在8～42日龄期间，日粮中添加0.05％对照药预混剂(5ppm)。两组在相同饲养管理和防疫条件下进行试验。
结 果一、如表5，从各价段抽样称重和试验期末称重的数据看，1、10和20日龄两组的重量相近，从30日龄开始出现差异，统计分析差异显著(p＜0.05)，试验组增重明显大于对照组。期末试验组比对照组平均体重高106克。
二、从粪便检查结果(表6)看，试验组在1、10、20、30和40日龄OPG均为0，50和56日龄分别为1200和2300，而对照组在20日龄开始升高到9500，30日龄达到峰值，OPG为26300，然后逐步下降，56日龄达到11200。
三、从其它生产指标看，表7中，试验组的存活率为95.12％，对照组为91.57％，提高3.55％；饲料报酬为2.1345，对照组为2.2295，改善4.92％；平均增重为2650.6克，对照组为2544.5，提高4％。
结 论一、本制剂对防治肉鸡球虫病效果好。在试验中，未发现球虫病症状和死亡，OPG检测显示，粪便中卵囊在40日龄前(投药期)均为0，40日龄后卵囊数也很低。
二、本制剂在使用过程中，适口性好，对肉鸡采食和饮水无不良影响。生产指标显示，存活率、增重与饲料报酬均好于对照药预混剂对照组。
三、本制剂由于配方独特，具有不易产生抗药性和对抗药性的球虫株敏感的特性，因此在我国有着广阔的推广应用前景。
表1本发明制剂MD与单方制剂的抗球虫效果存活率相对卵囊相对增 抗球虫处理(ppm) 平均病变记分卵囊值(％) 产量(％)(％)重 指数空白对照100000 100 200感染不给药 1003.710040 79.3102.3马杜霉素5 1000.40.64 0 95.1191.1地克株利1 1000.10 0 93.5192.5MD1000 0 0 106.3206.3表2 MD对抗M、抗D虫株的抗球虫效果存活率 相对卵囊 相对增 抗球虫虫株 处理 平均病变记分 卵囊值(％)产量(％) (％)重 指数抗D株 0 100 3.6 100 40 62.3 76.3抗D株 MD 100 0.2 0 0 99.4 197.4抗M株 0 100 3.4 100 40 50.2 76.2抗M株 MD 100 0.3 0 0 96193空白对照 100 00 0 100 200
表3 MD对各种抗药球虫株的作用效果处理存活率 相对卵囊产量 相对增重组别球虫株平均病变记分 卵囊值 抗球虫指数(mg·kg-1)(％) (％) (％)1 抗马杜霉素株MD 100 0 00 85.58 1822 抗马杜霉素株马杜霉素(5)100 3.1 153 40 56.19 883 抗马杜霉素株不给药 100 3.2 100 40 42.21 734 抗拉沙里菌素株 MD 100 0.4 00 81.77 1785 抗拉沙里菌素株 拉沙里菌素(125)100 3.0 86 40 95.42 1256 抗拉沙里菌素株 不给药 80 3.3 100 40 57.04 647 抗盐霉素株 MD 100 0.3 00 100.53 1988 抗盐霉素株 盐霉素(60) 100 3.0 129 40 89.23 1199 抗盐霉素株 不给药 100 3.0 100 40 77.08 10710 抗克球粉株 MD 100 0 00 127.19 22711 抗克球粉株 克球粉(125)100 3.2 28 10 76.97 13512 抗克球粉株 不给药 89 3.3 100 40 60.78 8013 抗地克珠利株MD 100 0.3 29 10 90.09 17714 抗地克珠利株地克珠利(1)100 3.7 136 40 70.47 9415 抗地克珠利株不给药 100 2.9 100 40 65.14 9616 敏感株 不给药 80 3.4 100 40 46.35217 敏感株 MD 100 0.3 00 88.17 18518 不感染 不给药 100 0 00 100 200
表4不同MD剂量对人工感染柔嫩艾美耳球虫的预防效果存活率 相对卵囊 相对增 抗球虫处理(ppm) 平均病变记分卵囊值(％)产量(％) (％)重 指数75％MD 100 000 11021050％MD 100 000 95.7 195.725％MD 100 0.5 1.53 5 87 17716.7％MD 100 1.2 5.6 5 10418712.5％MD 100 2.1 48.310 96.8 165.86.5％MD 100 2.4 46.810 85.7 151.7感染不给药 100 3.7 100 40 68 91空白对照 100 000 100200表5各组增重情况初生平均10日龄平均20日龄平均30日龄平均40日龄平均期末日龄平均组 别重量(g) 重量(g)重量(g) 重量(g)重量(g) 重量(g)试验组44.4 183586 1245 2304 2695对照组44.5 185570 1183 2267 2589表6粪便卵囊检查情况克粪便卵囊数OPG(×1000)组别1日龄10日龄20日龄30日龄40日龄50日龄56日龄试验组0 0 0 0 01.22.3对照组0 1.8 9.5 26.37.8 5.3 11.2表7 各项生产指标统计组别试验鸡死亡数存活率 平均增重平均耗料饲料报酬(只) (只) (％) (g) (g)试验组1250 61 95.12 2650.65658 2.1345对照组1245 105 91.57 2544.55673 2.229权利要求
1.一种抗球虫的复方制剂，其特征是它由溶在溶剂(A)中的马杜霉素铵(Maduramicin)液和溶在溶剂(B)中的地克株利(Diclazuril)又称氯嗪苯乙氰液混合组成，在混合液中，马杜霉素铵与地克株利的重量比例为1-5比0.1-1。
2.根据权利要求1所述的抗球虫的复方制剂，其特征是所述溶剂(A)为乙酸乙酯，或乙醇或植物油，溶剂(B)为N，N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的抗球虫的复方制剂，其特征是所述复方制剂与载体混合形成预混剂，每500克预混剂中含马杜霉素铵1-5克，含地克株利0.1-1克。
4.根据权利要求3所述的抗球虫的复方制剂，其特征是所述载体为豆粕或玉米芯。
5.根据权利要求3所述的抗球虫的复方制剂，其特征是所述预混剂在使用时混合在饲料中，在每公斤饲料中，含马杜霉素铵1-5毫克，含地克株利0.1-1毫克。
全文摘要
一种抗球虫的复方制剂,由溶在溶剂中的马杜霉素铵液和溶在溶剂中的地克株利液混合组成,在该制剂中,马杜霉素铵与地克株利的重量比为1—5比0.1—1,该复方制剂与豆粕或玉米芯载体混合形成预混剂,然后将预混剂混合在饲料中使用,本发明制剂比单方抗球虫剂增效,不易产生抗药性,对单药产生抗药性的虫株可恢复敏感性和有效性,且制剂投入量降低而功效不减,可使鸡球虫病得到有效控制,能保障养禽业的健康发展。
文档编号A61K31/495GK1266684SQ9910334
公开日2000年9月20日 申请日期1999年3月16日 优先权日1999年3月16日
发明者汪明 申请人:汪明