咀嚼产品的制作方法

专利名称：咀嚼产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种柔滑的咀嚼药物剂型。更具体而言，本发明涉及一种通过使用柔滑咀嚼基质与活性成分混合而提供药物、药剂或其它活性成分的口服给药系统。
用于口服的药物和营养增补剂的典型剂型是固体形式的片剂、胶囊、丸剂、锭剂或散剂。片剂被整个吞服、在口中咀嚼或舌下含化。活性部分的吸收取决于其自剂型的释放并可以由数种不同的技术控制。
当提供完整吞服片剂不能实施时，咀嚼系统常被用于药物给药。咀嚼动作象片剂崩解剂似的可帮助片粒崩解和增加消化道吸收速率。咀嚼系统还具有这样的优点即希望活性成分在口腔或咽喉表面起到局部和系统吸收双重作用。咀嚼剂型也用于改进儿科和老年病人的给药。
在为一种活性成分提供剂型或基质时可口和口感是需要考虑的重要特性。不幸的是，许多药物和其它活性成分具有苦味或其它不可口的味道，或者由于化合物象砂砾或白垩或象二者而有难以接受的口感。这些性状使得使用现有制备咀嚼剂型技术难以制备出可接受的剂型，因为令人不愉快的味道和/或口感极少可能得到使用者的配合。
为此，已经进行了一些探讨以试图解决这些问题。药物或其它活性成分的不好的味道可以用合适的调味香料化合物和/或甜味剂掩盖。将活性成分胶囊化也可用于遮盖苦味和其它不喜欢的味道。目前本领域采用的这些处理不影响配药的物理性状。例如，维生素咀嚼片剂的典型制备是将一种或多种活性组分(如维生素)、甜味剂和遮盖活性成分味道的调味香料以及粘合剂，代表性的是微晶纤维素混合压成片剂。
通常，直接将包括活性成分、香味剂、粘合剂等列表所示化合物的混合物压制而制得咀嚼片剂。将混合物喂入压片机模腔加压成片。所制片剂的硬度是施加压缩压力的直接结果。向片剂混合物中加入崩解剂如藻酸可以制得较易嚼碎较柔滑的片剂。或者，通过减少压片压力来制备较柔滑片剂。两种方法中任何一种制得的片剂都较柔滑、发脆、易碎和易碎裂。
为减少压片的砂砾和/或白垩感，已尝试了在将活性成分掺入给药系统之前先用油或脂包裹活性成分颗粒，参见美国专利4,327076和4,609,543，所述文献引入本文以供参考。按照这种方式，药粒在口中的砂砾或白垩感减少。吞咽后，油或脂被消化，药粒可在胃中溶解。而且，片剂混合物中加入脂或油包裹的颗粒可以减少片剂组分的粘合及降低片剂硬度。
其它的制备咀嚼给药系统的技术涉及胶基的使用。胶基是形成口香糖基本要素的不溶性弹性体。胶基典型地与一种或多种甜味剂混合得到糖胶。然后糖胶中加入带包衣的活性成分。当咀嚼时，包衣破裂和/或在口中溶解并被吞咽。尽管有这些公开，仍迫切需要一种易于咀嚼与吞咽的具有令人愉快味道和适宜剂型的咀嚼给药系统，特别是对于儿童。
本发明涉及一种含药物活性成分的咀嚼明胶基质。更具体而言，本发明提供容易咀嚼和吞咽的明胶基质。本发明优选实施方案是明胶基质中加入水胶体成分，目的是改善明胶基质的物理性状和提高服用者的可接受度。明胶中加入水胶体典型地减少明胶的橡胶性质，改善模具剥离性，减少对牙齿的粘着性，改进口感和提高产品在期望时限内的咀嚼和吞咽性。
本发明使用的明胶从药剂学上可接受类型的广泛来源中选出，包括甘油明胶、纯明胶或糖明胶。这些和其它合适的明胶在Remington’s Practice ofPharmacy,Martin & Cook，第17版，1298页中作了披露。本发明中明胶的典型用量为固体干重的约1至约20％(重量)，优选约3至约15％(重量)，最优选约4至约10％(重量)。典型地，使用明胶与水胶体结合，这样明胶/水胶体高达固体干重的约40％(重量)，一般是约2至约30％(重量)，优选约6至约20％(重量)。优选实施方案中，水胶体占成胶基质干固体重的约10％(重量)。
本发明中使用明胶的量与成霜强度(bloom strength)有关。本领域技术人员知道，成霜强度是特定明胶胶凝性质的衡量指标，明胶浓度相同时，成霜强度大意味着胶的交联度强。本发明所用明胶的成霜强度为约150至约350，优选值为约250。大约250的成霜强度为本发明的明胶基质提供合适的口感、质地和咀嚼特性。
本发明优选实施方案中，为了改善明胶基质的性状，在明胶基质中加入水胶体。这里使用的水胶体指任何与水接触后可膨胀的水溶性材料。适宜的水胶体包括天然和改性树胶、纤维素、改性纤维素等、果胶、胶浆、改性淀粉、非纤维多糖、藻多糖和它们的混合物。水胶体特别包括淀粉、琼脂(agar-agar)、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC〕、羟丙基甲基纤维素(HPMC〕、黄原胶、角叉胶、刺槐豆胶、藻酸盐、阿拉伯胶、羧甲基纤维素(CMC)、刺梧桐树胶、金合欢胶、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄蓍胶、水胶体混合物等。
已经发现，要产生适宜的口感、质地和咀嚼特性，当使用的水胶体成分不同时，明胶/水胶体的比值不同。例如，使用淀粉时，产生预期特性的重量比值约1∶1.3至约1∶1.8，特别优选明胶/淀粉重量比1∶1.4至约1∶1.55，最优选重量比约1∶1.50。使用琼脂时重量比是约1∶0.35至约1∶1.5，优选1∶0.6至约1∶1.2，最优选约1∶0.75。使用羟丙基纤维素时，比值约1∶0.2至约1∶0.8,HPC/淀粉优选重量比约1∶0.3至约1∶0.6，最优选重量比约1∶0.45。本领域技术人员懂得，其它的水胶体可与上述水胶体按一定比例结合使用，即两种或多种水胶体的混合物，也属本发明范围之列。
本发明将一种有效量的药学活性成分混合到明胶基质中。用于明胶基质的药学活性成分的量典型地取决于所需的剂量强度和所使用的特定活性物质。可用于本发明的药学上可接受的物质包括任何稳定药物/赋形剂结合物。例举类型和特别例子包括镇咳药，如美沙芬、氢溴化物、诺司咳平、咳必清和敌退咳；抗组胺药，如扑尔敏、酒石酸苯茚胺、苹果酸新安替根、琥珀酸抗敏安和柠檬酸苯托沙敏；缩血管药，如盐酸苯肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、盐酸去甲麻黄碱、假麻黄碱、盐酸麻黄碱；生物碱，如磷酸可待因、硫酸可待因和吗啡；矿物质补充剂如氯化钾、碳酸钙、氧化镁和其它碱土金属盐；轻泻剂、抗酸剂；离子交换树脂如消胆胺；利胆降脂药如吉非贝齐；H2拮抗剂如法莫替丁；抗心律失常药如N-乙酰普鲁卡因；解热镇痛药如对乙酰氨基酚、阿斯匹林、布洛芬和萘普生；食欲抑制剂如盐酸苯丙醇胺或咖啡因；祛痰药如愈创甘油醚；抗生素如青霉素、头孢菌素和大环内酯类抗生素；口服硝酸盐如二硝酸异山梨糖醇、单硝酸异山梨糖醇和硝酸甘油；以及维生素，一种或如多种维生素的复合形式，抗氧化剂，中草药如麦乐宁、胆甾醇、黄花属植物、大蒜、圣约翰草和其它DSHEA(保健饮品增补剂)成分或化合物。其它有益的活性药物包括抗炎物质、冠脉舒张剂、脑动脉扩张剂、外周血管扩张剂、抗感染剂抗精神病药物、抗燥狂剂、兴奋剂、胃肠稳定剂、止泻剂、治疗咽炎药物、血管舒张剂、抗高血压药、血管收缩剂和治疗偏头痛药物、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝剂和抑制血栓形成药、催眠药、镇静剂、止吐药、抑制恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药物、痛觉过敏和痛觉减退剂、甲状腺素和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉药、安宫剂、营养添加剂、减肥药、合成代谢药、促红细胞生成药、平喘药、止咳剂、化痰药、抗尿酸血症药，等等。也可以使用这些药物和药剂的混合物。药物活性成分典型的是基于固体干重的约2至约30％(重量)，优选约5至约15％(重量)，最优选约10％(重量)。
药物活性成分可以是固态或液态。优选实施方案中，优选使用适于耐高温和水处理以及稳定的材料将药物活性成分包衣或胶囊化。这样在咀嚼明胶基质的同时药物或药剂的味道仍被遮盖着。本领域已知的适宜味道遮盖技术，包括醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、二甲氨基甲基丙烯酸酯、三醋酯纤维和2-乙烯基吡啶。特别优选美国专利5,489,436描述的纤维素酯和甲基甲基丙烯酸酯包衣，在此引入作为参考。
本发明咀嚼固体基质的质地和硬度是基质在小于约20秒钟被咀嚼和吞咽，优选小于约15秒钟，最优选小于约10秒钟。本发明基质被迅速咀嚼和吞咽，在上述短时间内，基质在口腔中无明显溶解，具体讲，基质具有使它必须被咀嚼的质地。
本发明优点之一是明胶基质的质地和口感类似糖果，基质柔滑易咀嚼和吞咽，特别是对于儿童。对儿童进行剂型测试表明，儿童喜爱这种剂型，由于儿童喜欢这种明胶基质，可以期望他们将更及时地按照处方时间间隔服药，并也将完成处方治疗方案。
不希望受任何理论限制，相信明胶基质之所以受到喜爱，特别是儿童，其原因是由于它那令人愉快的味道和柔滑、润湿的质地。基质柔滑和迅速咀嚼，药物仍留在明胶碎片中，由明胶基质隔离。由于明胶基质中的药物是隔离的，所以减少了口腔中令人不愉快的药物味道。据信明胶基质中加入水胶体从而降低了明胶基质咀嚼性和导致基质质地、口中崩裂、柔滑度与口感改善。本发明提供了一种方便的剂型，尤其是为儿童。
如果明胶基质过分难嚼，药物在口腔中停留时间较长而有足够时间溶解，对服用者来说，与药物有关的不愉快的味道就变得明显。同样，如果提供的药物是胶囊剂型，过分咀嚼将增加药物包衣破裂或裂口的可能性，对服用者来说，包衣的破裂也将增加药物味道变得明显的可能性。
本发明使用的另一主要成分是水、糖或糖替代物。由于本发明提供糖果样的产品，所以终产品中大部分是甜味剂，如蔗糖、玉米糖浆、麦芽糖、聚葡萄糖、ISOMALT，以及它们的混合物。还可以使用本领域已知的人工甜味剂，包括糖精和天冬甜素，也可使用合成糖精(Aeesulfame-K)。本发明优选糖与人工甜味剂的结合使用，甜味剂的量可高达固体干重的约60％(重量)，更典型的是约30至约50％(重量)。
水用来水合明胶和水胶体，并且补充干产品重量余重。终产品水分含量约10-30％(重量)，更典型的是，水分含量约20至约25％(重量)。
由于饮食和健康的原因，可能希望提供不含糖制剂，此时甜味剂用和包括多元醇及这些醇的混合物代替，所述醇包括但不限于山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽醇等。
本发明优选下述制备方法。明胶加入接近100℃的水以水合明胶，然后保持水合明胶的温度于约60℃至约70℃。如果使用水胶体，水胶体的水合也优选在不同容器中与可溶性固体如糖和玉米糖浆一同加热到接近沸点温度。水胶体/糖固体悬浮液的水分减少到期望的固体含量后，冷却至大约90℃，将明胶溶液加到水胶体/糖固体混合物中。在混合物的流动性得以保证又不会影响调味香料完整的较凉温度下，适宜加入调味香料、人工甜味剂、防腐剂、色素、食物酸等。接下来将药学活性物质加入混合物中。然后搅匀混合物的内容物以达到均一浓度。
为了使基质形成所期望的最后形状，至少有三种不同的可行措施。首先将混合物充分冷却，挤出混合物并切成期望长度的片。或者，将混合物注入淀粉模具，然后通过移动凝固混合物中的淀粉而使之移出淀粉模具。在优选的方法中，将温热的混合物倾入模具中，模具最好涂敷润滑剂以助于明胶基质自模具中剥离。明胶基质中加入水胶体也可改善模具对明胶基质的剥离性。
下面的实施例描述本发明但下列实施方案不限于这些实施例。下列商品用于本发明的实施例。包封的醋氨酚购自Eurand.。明胶购自SBI，成霜值250。包衣的醋氨基酚购自CPI，所用淀粉是Amerimaize2370(美国Maize-Products公司)，一种高直链淀粉改性的食物淀粉。除非另外声明，下面各部分均以干重量百分计。APAP应理解为醋氨酚。实施例1明胶基质按照下述方法制备。双层蒸器底部的水用热板加热。第二个盘中放入纯净水并加热至沸；水的一部分加到双层蒸器的上部。撒进明胶轻轻搅拌水合约30分钟。将纯净水、苯甲酸钠和淀粉加进一调味汁盘中，将淀粉搅匀调配成浆。玉米糖浆(葡萄糖等同物43)加入淀粉浆中。持续搅拌下将淀粉/玉米糖浆加热至沸。沸腾状态加入蔗糖。当淀粉/玉米糖浆蒸煮至期望的固体百分含量后，将混合物冷却至适宜温度，加入明胶溶液并充分混合。接着，将下列成分加入糖/淀粉/明胶混合物中无水柠檬酸、FD&C Red No.40.，合成糖精(Hoescht-Celanese)和包裹的醋氨基酚。将这些物质彻底搅拌掺入混合物。然后加入人工调味香料。终产品内容物在65-75℃保温，以使混合物保持沉积时的可倾注性。
混合物在用剥离剂处理过的单位模具沉积，每份的量应确保剂量，冷却模具中的产品并封膜。
试验了下列组合物以测定哪一产品具有好的物理性状。A〕 明胶 9.27％明胶/淀粉比1.00∶0.00淀粉0％固体糖 58.83％包封的醋氨基酚 9.44％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均28秒咀嚼。非常橡胶性和难嚼，粘，令人不愉快，特别粗糙，在口中崩裂成短而粗的块。B〕 淀粉 4.07％明胶/淀粉比1.00∶1.04明胶 3.91％固体糖 60.94％包封的醋氨基酚 9.36％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价味道好，有些粘。C〕淀粉 5.12％明胶/淀粉比1.00∶1.30明胶 3.94％固体糖 64.51％包封的醋氨基酚 4.71％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价有些粘。D〕 淀粉 5.32％明胶/淀粉比1.00∶1.35明胶 3.93％固体糖 59.45％包衣的醋氨基酚 9.83％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价质地鼻涕样，有些粘。需要增加淀粉以改善性状。E〕 淀粉 5.70％明胶/淀粉比1.00∶1.46明胶 3.91％固体糖 59.22％包衣的醋氨基酚 9.72％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价质地好，需要增加淀粉含量。F〕 淀粉 5.80％明胶/淀粉比1.00∶1.45明胶 3.99％固体糖 60.27％包封的醋氨基酚 9.36％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均18秒咀嚼。是试验和展示的最好的一批产品。味道和质地好，稍硬，不粘，在口中崩裂。G〕 淀粉 5.72％明胶/淀粉比1.00∶1.46明胶 3.92％固体糖 60.53％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均18秒咀嚼。质地好，耐嚼稍有弹性，嚼咬的彻底，易崩裂。与“F”相似。H〕 淀粉6.15％明胶/淀粉比1.00∶1.56明胶3.94％固体糖 63.49％包封的醋氨基酚 4.71％
在沉积期间将其余固体加至8％w/w评价质地好，(较B)更硬。I〕 淀粉 6.10％明胶/淀粉比1.00∶1.56明胶 3.91％固体糖 58.44％包衣的醋氨基酚 9.84％在沉积期间将其它固体加至80％w/w评价有点过硬，该配方需要减少淀粉含量。J〕 淀粉 6.98％明胶/淀粉比1.00∶1.75明胶 3.99％固体糖 59.18％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均18秒咀嚼。增加了淀粉使得质地较“F”硬，咀嚼柔软彻底，在口中崩裂，微粘，不如“G”嚼的彻底，短时嚼咬，有些弹性。(K)100％淀粉-不含明胶淀粉 9.64％明胶/淀粉比0.00∶1.00固体糖 60.58％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均11秒咀嚼。非常粘牙齿和口腔及模具。无弹性，极粘，特黏，不能形成凝胶。
上述结果表明明胶/淀粉比值约1∶1.3至约1∶1.8时，为包衣的醋氨基酚颗粒提供了具有硬度、口感、较低粘度和好质地完美结合的基质。实施例2下列组合物用其它水胶体代替淀粉。按类似上述实施例1所描述的方法制备样本。A) 琼脂 2.87％明胶/水胶体比1.00∶0.73明胶 3.93％固体糖 63.36％
包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均11秒咀嚼硬，非常短嚼，十分彻底，有助于模具剥离性，较脆、干、硬，咀嚼后碎片彻底碎裂，口感不愉快(此浓度时)B) HPMC 5.72％明胶/水胶体比1.00∶1.46明胶 3.92％固体糖 60.53％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价组合物非常黏，不能从模具剥离。C) 微晶纤维素 2.91％明胶/水胶体比1.00∶1.46明胶 6.74％固体糖 60.47％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均12秒咀嚼。手感和口感粘。彻底咬碎，不粘，成型好，非常柔嫩，象“jell-0”样的东西有一点反弹，易咀嚼，无弹性，口中干清。D) HPMC 2.91％明胶/水胶体比1.00∶0.43明胶 6.74％固体糖 60.47％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均13秒咀嚼。较实施例1“G”稍硬，咀嚼柔嫩，短时嚼咬，口感清，稍粗糙，微粘。E) HPC 2.91％明胶/水胶体比1.00∶0.43明胶 6.74％固体糖 60.47％包封的醋氨基酚 9.25％在沉积期间将其余固体加至80％w/w评价平均13秒咀嚼。硬，轻微弹性，彻底咀嚼，较实施例1“G”硬。
实施例2表明，明胶基质中选择水胶体时，为了提供期望的口感、质地和硬度，明胶/水胶体比值发生变化。加入一种或多种其它组分时，明胶和水胶体的最适比值也要改变。
权利要求
1．一种咀嚼组合物包括含有效量药学活性成分可在小于20秒时间内被咀嚼和吞咽的明胶基质。
2．权利要求1所述的组合物，另外含有水胶体。
3．权利要求2所述的组合物，其中水胶体选自天然和改性树胶、纤维素、改性纤维素、果胶、胶浆、淀粉、改性淀粉、非纤维素多糖、藻多糖和它们的混合物。
4．权利要求3所述的组合物，其中水胶体是淀粉及明胶/淀粉的比值为约1∶1.3至约1∶1.8。
5．权利要求1所述的组合物，其中药学活性成分是镇痛药。
6．权利要求5所述的组合物，其中镇痛药选自布洛芬和醋氨基酚。
7．权利要求6所述的组合物，其中镇痛药是包衣的。
8．权利要求3所述的组合物，其中水胶体选自淀粉、琼脂、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、角叉胶、刺槐豆胶、藻酸盐、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、刺梧桐树胶、金合欢胶、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄蓍胶和它们的混合物等。
9．权利要求8所述的组合物，其中水胶体选自淀粉、琼脂、羧甲基纤维素和羟甲基纤维素。
10．一种制备咀嚼组合物的方法，包括提供明胶原料；水合明胶原料；将有效量的药学活性成分混合加到明胶中形成明胶混合物；冷却明胶混合物制成可在小于20秒时间内被咀嚼和吞咽的咀嚼组合物。
11．权利要求10所述方法，其中在冷却前将水胶体加到明胶混合物中。
12．权利要求11所述方法，其中药学活性成分是镇痛药。
13．权利要求12所述方法，其中镇痛药选自醋氨基酚、阿斯匹林和布洛芬。
14．权利要求13所述方法，其中镇痛药在混合加入明胶原料之前被包衣。
15．权利要求5所述组合物，另外含有美沙芬或假麻黄碱。
全文摘要
本发明涉及一种含药学活性成分的明胶基质。优选实施方案中,水胶体加入明胶基质以改善明胶基质的物理性质、味道和口感。还公开了制造包含水胶体的明胶基质的制备方法。
文档编号A61K47/42GK1234230SQ9910338
公开日1999年11月10日 申请日期1999年2月23日 优先权日1998年2月23日
发明者G·K·比勒, F·J·布尼克 申请人:麦克尼尔-Ppc公司