专利名称：西红花多甙的制药工艺及其片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种从西红花等植物中提取西红花多甙和制备西红花多甙片的工艺，以及由该制药工艺制备的西红花多甙片。
鸢尾科植物番红花又称藏红花、西红花(Crocus sativusL.)，是一味历史悠久的贵重药材，其柱头含有多种胡罗卜素类化合物，国内外研究工作者很早就开始了从西红花柱头中分离和提取其内部成分。早在1927年由Karrer,Solmssen从西红花柱头提取物中分离出西红花甙-1(Crocin-1),1975年由Dhingra等在《印度化学杂志》上报导，从西红花柱头提取物中分离出并验证了西红花甙-1成分，以及分离出西红花-2(Crocin-2)、西红花甙-3(Crocin-3)、西红花甙-4(Crocin-4)以及验证了西红花甙元－西红花酸。实验方法仅用西红花干燥柱头40g，经乙谜、丙酮和甲醇连续提取，得黑红色浆状物质，柱层析后分为四个化合物，即上述四种甙。
西红花总甙基本结构式如下
西红花甙-1R1=R2=龙胆二糖基，C44H64O24976西红花甙-2R1=龙胆二糖基，R2=D-葡萄糖基 C36H52O19788西红花甙-3R1=龙胆二糖基，R2=H C30H42O14626西红花甙-4R1=D-葡萄糖基，R2=CH3C26H34O8474西红花酸 R1=R2=H C20H24O4328另外，茜草科植物大花栀子(Gardenia jasminoides EllisVar.)、栀子(G.jasminoides Ellis)果实中也含少量西红花甙-1(刈米达夫，木村四郎《最新和汉药用植物》9.45,1980)。
迄今，国内外研究工作者对西红花提取物的药理仅作了少数动物试验及一些验证工作，如1974年Gainer等在《动脉粥样硬化》杂志上介绍，在喂给致动脉硬化食物的兔子身上，肌肉注射西红花酸后，动脉硬化的严重程度降低了，而且胆固醇含量也减少了一半。又如国内中山医科大学第一附属医院药厂1989年在《中华肾脏病》杂志上介绍用乙醇浸泡提取西红花有效成分配制注射液，进行动物实验，探讨西红花对实验动物肾炎治疗效果。还有国内第二军医大学在90年《中成药》杂志上介绍用生理盐水浸泡配制不同浓度的西红花提取物溶液，进行动物试验，验证其止血作用。在国内外检索范围内未见有提取西红花有效成分－西红花总甙及其甙元西红花酸并制成片剂或注射剂以作为药品的报导。
本发明的目的是，给出一种从西红花等植物中提取西红花多甙及其甙元西红花酸作为原药以制备西红花多甙新药的提取工艺。
本发明进一步的目的是，给出一种由西红花总提取物原药制备西红花多甙片的制药工艺。
本发明提取工艺过程包括西红花柱头原料的干燥、粉碎预处理，有机溶剂提取、有机溶剂回收、提取物的干燥，其特征是将经干燥、粉碎处理的原料置于索氏提取器(工业生产中为减压浓缩罐)中，加入高沸点的醚，在恒温水浴上(工业生产为蒸汽加热)脱脂足够时间，至溶液无色，药渣挥尽醚，加入含水乙醇提取足够时间，至溶液呈微黄色，回收乙醇，得到深褐红色膏状提取物，进行干燥预处理加入适量蒸馏水，搅拌均匀，使提取物溶解成浆汁状，置入喷雾干燥机内喷雾干燥，得红色粉状提取物－西红花总甙原药。上述过程中，脱脂的目的是去除妨碍含水乙醇渗入原料的脂类物质，为使脱脂效果好，可选用沸点在60～90℃的石油醚。为了缩短提取时间，提高总提取物得率，含水乙醇的浓度应为30-85％，最好为70-80％，恒温水浴温度相应为98-90％，为了加速干燥过程，得到高品质的提取物，干燥预处理时浆汁状提取物的比重最好为1.08～1.20，喷雾干燥的进口温度应为160-200℃，最佳温度为170-180℃，出口温度应为65-110℃，最佳温度为75-85℃。
由西红花总提取物原药制备西红花多甙片的工艺过程如下将粉状原药与微晶纤维素和淀粉以重量比1∶(0.80-1)∶(0.25-0.7)混合均匀，过60-80目筛，加入适量乙醇，将混合物制成软材，过22目筛，制成颗粒，在50-60℃条件下通风干燥，再过20目筛，得到制片颗粒，加入占制片颗粒重量3-4％的干淀粉和1-2％的滑石粉，混合均匀，在压片机上压成片剂，包薄膜衣，即得西红花多甙药片。在上述工艺中，微晶纤维素和淀粉作为稀释剂，还起粘合作用，乙醇起湿润作用，便于制成颗粒，干淀粉起崩解作用，滑石粉起润滑作用。由于该片剂有吸湿性，包薄膜衣可以防潮保持药性，同时片剂体积增加不多，外表美观，且包薄膜衣比包糖衣工序简单。
下面通过两组实施例对本发明工艺进行详细描述。
第一组5个实施例为提取原药工艺，取西红花干燥柱头粉碎后过20目筛，五份各100克，分别置于索氏提取器中，脱脂溶剂、提取溶剂及操作条件如表1所示。
从表1可以看出，例3提取时间最短，得率最高。
将由上述工艺提取的粉状西红花总甙原药进行薄层色谱鉴定，按中国药典90年版一部附录57页试验方法，步骤如下配制供试品及西红花甙-1～4对照品溶液，共五份，吸取各溶液适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(100∶16.5∶13.5)展开15cm，取出，冷风吹干，日光下观察，供试品溶液与各对照品相应位置显相同的黄色斑点，参见
图1。由此说明本发明工艺的提取物含有西红花甙-1、西红花甙-2、西红花甙-3、西红花甙-4。西红花甙均是由甙元西红花酸与不同的糖基结合成的一系列酯甙。
图1为本发明西红花总提取物薄层色谱图。
图1中1为总提取物供试品斑点位置，S1为西红花甙-1对照品斑点位置，S2为西红花甙-2对照品斑点位置，S3为西红花甙-3对照品的色斑位置，S4为西红花甙-4对照品斑点位置。
本发明提取西红花总甙原药的工艺中未使用甲醇、丙酮等有毒、副作用的溶剂，保证了制成品药的用药安全，虽然乙醇作为提取溶剂提取得率不如甲醇提取得率高，但由于采用脱脂工艺、用含水乙醇提取，采用喷雾干燥工艺以及对操作工艺条件的精心选择，因此本发明工艺提取完全，耗时少，工艺先进简化(省去加温干燥和粉碎工序)，产品得率高，生产安全，降低成本，适合工业化生产。
本发明提取西红花总甙原药的质量检测如表2所示。由表2可以看出，本发明工艺提取的西红花总甙原药符合中国药典的有关各项规定标准以及参照药典制定的有关标准。
第二组5个实施例为由西红花总甙原药制备片剂。处方由表3给出。制备工艺如下取前三组分混合均匀，过60-80目筛，加80％乙醇适量制成软材，过22目筛，制成颗粒，低温(50-60℃)通风干燥，过20目筛整粒，加入后两种组分，混匀，压片，包薄膜衣。
由表3可以看出，前2例加入少量磷酸氢钙作为稀释剂，片剂质量不如后3例片剂质量好。
本发明方法制得的片剂质量检测如表4所示。由表4可以看出，本发明方法制得的片剂符合中国药典90年版一部片剂项下的各项有关规定标准。
申请人就西红花总甙的药理药效进行了大量的动物实验研究。
1、用昆明种小鼠18-20克，Wistar大鼠150-200克，SD大鼠280-380克，新西兰种家兔1.5-2.0千克进行西红花总甙对血小板的影响研究。
2、用NIH小鼠18-22克，青紫兰家兔1.5-2.0千克进行西红花总甙对凝血系统的影响研究。
3、用SD大鼠180-220克进行西红花总甙对纤溶系统的影响研究。
4、用SD大鼠140-165克进行西红花总甙对大鼠肠系膜微循环的影响研究。
5、用Wistar大鼠180-220克进行西红花总甙对肾上腺素诱发大鼠下肢血管收缩的影响研究。
6、用昆明种小鼠18-20克进行西红花总甙对血脂的影响研究。
7、用昆明种小鼠18-22克进行西红花总甙对小鼠耐常压缺氧的影响研究。
8、用35只豚鼠随机分成五组进行西红花总甙对离体豚鼠心脏功能的影响研究。
由此对西红花总甙的药理、药效得出如下一些结论(1)西红花总甙体外，体内给药试验均有较强的抗血小板聚集作用，并能缓解聚集诱导剂ADP、AA静脉注射引起的小鼠呼吸窘迫症状，减轻血小板血栓重量。
(2)小鼠口服西红花总甙后，凝血时间延长，体外给药实验延长家兔凝血酶原时间，对大鼠血浆纤维蛋白原含量无明显影响。
(3)大鼠口服西红花总甙，对全血浆凝块溶解时间无明显影响，但明显缩短优球蛋白溶解时间。
(4)麻醉大鼠灌服西红花总甙后，可明显改善因静脉注射高分子右旋糖酐诱发的大鼠肠系膜微循环障碍，增加血流速度，扩张微小静脉，改善血色、流态、清晰度，增加毛细血管数，促使因微循环障碍而闭合的毛细血管重新疏通，由关闭状态逐渐形成线状血流，并可维持血色的狡红色，血管清晰可见，血管渗出及白细胞贴壁现象消失。
(5)西红花总甙能对抗肾上腺素引起的血管收缩。
(6)长期服用西红花总甙，可降低正常小鼠血清总胆固醇和甘油三酯，对抗高脂饲料引起的大鼠血清胆固醇含量的升高，增加α脂蛋白、降低β脂蛋白。
(7)小鼠灌服西红花总甙7d，延长常压耐缺氧时间。
(8)西红花总甙可增加离体豚鼠心脏冠脉流量，而对心率、心搏幅度无明显影响。
一般认为，当血小板数增多或功能亢进，凝血因子浓度先天性或获得性增高，抗凝血机能减低和纤维蛋白溶解性减低，血液粘滞度增高及血流改变，均易导致血栓形成，而血栓的形成又是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化，冠心病，脑血管病等。我们的实验结果表明，西红花总甙能抑制血小板聚集，改善微循环，对抗凝血管物质的作用，抗凝及增强纤溶活性，增强心脏冠脉流量，从而防止血栓形成和发展，这为其防治心脑血管疾病，特别是在血栓疾病的临床应用上，提供了可靠的实验依据。
本发明工艺提取制备的西红花多甙片具有活血化瘀的功效，可用于治疗妇科、伤科等病症，尤其适用于作为胸痹心痛症(心肌缺血、心绞痛)的治疗药物。该片剂使用安全，可以长期服用，作为心血管病的预防药。用法与用量口服，一次2片，一日3次，每片含西红花多甙25mg。
表1由西红花柱头原料提取西红花总甙原药实施例
表2西红花总甙原药的质量检测
表3西红花总甙原药制取剂处方
表4 西红花多甙片质量检测
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权利要求
1.一种治疗心脑血管病的药物，它含有有效剂量的西红花多甙和/或药学上可接受的赋形剂，其中所述的西红花多甙组分是由下列方法得到的将西红花柱头干燥并粉碎处理，向所处理的原料中加入沸点在60-90C的石油醚，脱脂至溶液无色，挥尽石油醚，加入浓度为30-85％的含水醇，提取至溶液呈微黄色，回收乙醇，得到比重为1.08-1.20的深红色膏状提取物，经喷雾干燥，得红色粉状提取物--西红花多甙原药。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征是片剂。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征是片剂由粉状西红花多甙原药与微晶纤维素和淀粉按重量比1∶0.8-1∶0.25-0.7组合而成。
4.根据权利要求2或3所述的药物，其特征是片剂每片含西红花多甙25mg。
5.一种制备西红花多甙片剂的工艺方法，它包括下面步骤将粉状西红花多甙原药与微晶纤维素和淀粉按比例混合均匀，向混合物中加入适量乙醇，先制成软材，再制成颗粒，经通风干燥，过筛，得到制片颗粒，将制片颗粒在压片机上压片成型，得到西红花多甙片剂。
6.根据权利要求5所述的工艺方法，其特征是通风干燥的温度条件为50-60C，通风干燥后过20目筛，得到制片颗粒后向其中加入占制片颗粒重量3-4％的干淀粉和1-2％的滑石粉，压片成型后包薄膜衣。
全文摘要
西红花多甙的制药工艺及其片剂，提取西红花多甙原药的工艺，包括原料处理，有机溶剂脱脂、含水乙醇提取和喷雾干燥，由原药制备片剂的工艺包括配辅料、制颗粒、压片和包薄膜衣，为治疗胸痹心痛症提供口服新药，提取工艺先进简化，耗时少，产品得率高，适合工业化生产，片剂质量符合药典标准，用药安全。
文档编号A61K31/70GK1237419SQ9911402
公开日1999年12月8日 申请日期1999年1月22日 优先权日1999年1月22日
发明者周素娣, 周锦祥 申请人:中国药科大学