专利名称：三七总皂甙软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于一种以植物皂甙为原料制备的药品及其制备方法，具体是以三七总皂甙(Notoginsengglycoside)为原料制备的药品及其制备方法。
三七中的三七总皂甙具有止血散瘀、活血祛瘀、消肿定痛、舒筋活络等功能，对中医血瘀证所属多种血液循环功能障碍症，如心脑血管瘀阻症、肺脾瘀阻症、肝脏瘀阻症、消化道瘀阻症、妇科瘀阻症，以及跌打损伤，内外出血，缺血贫血等，都有显著疗效，并且三七总皂甙毒性低，副作用极小。
现有的以三七总皂甙为主要有效成分的注射液临床使用不如口服制剂方便，而已有的口服制剂为硬胶囊和片剂，其中的三七总皂甙有效成分在消化道吸收慢而且少，容易被胃酸降解，生物利用度低。
本发明的目的是提供一种以三七总皂甙为主要有效成分的口服制剂中成药，以及制备该药品的生产方法。该药品服用剂量小，易吸收代谢，不易被胃酸降解，生物利用度高，显效快、疗效高，易服用、便贮藏。
本发明药品采用提纯的三七总皂甙为原料，产品为药液呈油状的软胶囊剂型。本发明产品软胶囊由药液和囊壳两大部分构成，其特征是每粒软胶囊内的药液包含有三七总皂甙10～100毫克、并包含有重量为三七总皂甙的2-10倍的高粘度食用植物油或可食用醇作为辅料，囊壳中包含有明胶1份，甘油0.35-0.65份和水分(重量比)。每粒软胶囊内的药液最好包含有重量为三七总皂甙的3-6倍的高粘度食用植物油或可食用醇作为辅料。
制备三七总皂甙软胶丸的工艺步骤包括1、药液制备三七总皂甙→粉碎→加辅料→研磨→药液2、胶液制备配料→化胶→稳胶→胶液；3、胶丸制备压丸→一风于→选丸→洗丸→干燥。
在上述步骤中，三七总皂甙的含量应在88％以上，粉碎至少过160目筛，辅料用高粘度食用植物油或可食用醇，胶液配料为冻力≥12°、拉力≥100的高强度明胶、符合中国药典标准的药用甘油、蒸馏水，三者比例为1∶0.35-0.65∶1-1.2。
上述制备工艺的进一步优化药液研磨采用高转速胶体磨，三七总皂甙与辅料先拌匀呈糊状，再注入胶体磨中循环研磨至完全匀，呈不沉降混悬乳状液；化胶将胶液原料分别倒入化胶罐中，真空减压至0.88兆帕以下，加热至70-80℃，搅拌至明胶完全溶化且无气泡，再注入稳胶桶中；稳胶恒温45～55℃，时间不超过4小时，防止胶液硬化；压丸先将胶液、药液料管接入压丸机，预选适当容积模具，调胶皮厚度至80～100忽米，控制室内温度为恒温18-22℃，湿度70～80％，即可开机压丸；风干用18～20℃冷风循环吹1.5～6小时，并不时翻动至胶丸表皮干燥，使含水量≤15％。
对本发明产品的药效学研究(一)对心脑血管系统的作用1、耐缺氧作用小鼠灌胃给药能明显延长耐缺氧能力。当剂量达到200m/kg×5次时，能明显延长注射异丙肾上腺素小鼠的耐缺氧存活时间(P＜0.05)；当剂量减为100mg/kg×5次时，则对延长注射异丙肾上腺素小鼠的耐氧存活时间稍次(P＞0.05)，说明存在量效关系，提示三七总甙胶囊具有降低心肌耗氧量，对心肌缺血有保护作用。
2、对血小板的聚集、解聚试验对ADP诱导的家兔血小板聚集有明显抑制作用，并表现出量效关系。最大聚集率比较，生理盐水对照组为41.3±3.9，三七总甙片组28.1±5.1，血塞通软胶囊组仅为19.0±6.1，本品优于其他对照组；3、对脑缺血的保护作用对抗血栓形成用结扎大鼠双侧动脉合并血压下降造成大鼠急性脑缺血模型，预先分别给大鼠I.g三七总甙胶囊200、100、50mg/kg体重，每日一次，连续三日，能显著抑制缺血期皮层EEG波的下降速度，减轻皮质水肿。同时，减少脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的生成，说明本品还能抑制动物体内的血栓形成；4、对冠脉流量的影响麻醉犬静注60％本品内容物3ml，可使冠脉流量增加，平均增加值达15.28±2.26ml/min，相当于注射前的158.93％，增加持续时间平均达16.46min。有对抗脑垂体后叶素所致冠脉收缩的作用；5、对动脉血压的影响静注60％本品内容物3ml，立即可见正常动脉压下降，平均下降48.66±3.82毫米汞柱(P＜0.01)，相当于注射前动脉压的43.83％，有对抗脑垂体后叶素所致的升压作用；6、对心率的影响心电图检查结果，注射本品内容物后，可使心率减慢，对心律失常有抑制作用；7、对脑血液循环的作用分别以剂量4.0、8.0、16.0mg/kg对受试大鼠颈内动脉注射，用生理盐水和罂粟碱对照，对罂粟碱所致脑血流量减少和脑血管阻力增加指标有明显改善(P＜0.05)。
(二)对神经系统的作用1、镇痛作用用扭体法、热板法对小鼠作本品皮下注射试验，能明显抑制小鼠扭体反应的次数，当剂量为100mg/kg时，扭体次率可减少48％；热板法药物注射后，可连续提高小鼠痛阈，至60分钟时提高率为62.88％(P＜0.01)。
2、镇静作用小鼠本品灌胃100mg/kg，可延长戍巴比妥钠引起的睡眠时间，对戍巴比妥钠阈下催眠量的影响十分显著(90％小鼠入睡)。本品对小鼠注射戊四氮所致惊厥，有明显抑制作用，抑制率为78％。对小鼠作抖笼活动试验，给药20分钟后，可大幅度降低抖笼次数，降低率为83％。
3、对小鼠运动神经末稍递质释放的影响用雄性小白鼠作电去极化引起的同步性、非同步性释放对自发性量子释放影响的试验，表明本品不影响神经末稍去极化时Ca2+及Ba2+的内流，对同步、非同步、及自发性的量子释放均无减弱，并提出胆碱能运动神经末稍上参与递释放的Ca2+通道属于N型Ca2+通道。
4、细胞培养中脑皮层神经原存活的影响本品对细胞培养中的鸡胚和大鼠胚胎脑皮层神经原的存活有促进作用；5、对大鼠脑微粒体钠、钾腺苷三磷酸酶活性的抑制作用本品对体外抑制脑微粒体Na+、K+-ATPase的作用快而明显；IC50为6.3umol/L；1mol/L时对Na+、K+-ATPase的激活达20.1％。
(三)对免疫功能的影响1、增加网状内皮系统活性的作用用本品生理盐水溶液，腹腔注射6只体重为28g的雄性ICR小鼠，24小时后再由静脉注入Pelikan碳粒(纳图墨水17，黑)的1∶3生理盐水溶液(5ml/kg).注射后2及10分钟，由后眼眶穿刺取血样25ul，血样混悬于2ml 0.1％的Na2CO3溶液中，碳粒相对含量以紫外光分光光度计测定，所得光密度读数换算成半对数与时间对此作图，曲线斜率表示廓清指数，结果图示本品可增加网状内皮系统活性，并呈量效关系。
2、对体液免疫功能的影响浴血空斑形成试验、抗体分泌细胞试验均表明本品能促进浴血空斑细胞形成，增加抗体细胞的分泌。与对照组对照，增加值分别高达23.6％和33％。
3、对小鼠血清溶菌酶含量和腹腔渗出巨噬细胞内溶菌酶含量的影响小鼠腹腔注射本品进行的上述两项实验，表现为血清和巨噬细胞中溶菌酶含量增加，巨噬细胞活性增强，吞噬清除免疫复合物的能力增强。
4、对骨髓功能的作用大鼠骨髓细胞在培养皿中培养7天，显微镜下计数生成的细胞集落，见加入本品5％、10％溶液可促进各型细胞团的生长，对粒细胞形成的集落增殖率可提高61％、76.8％；对单核巨噬细胞集落的增殖率可提高114％、139.6％；高低浓度组略有差异，但不显著。说明一旦具有刺激作用即无强弱之分。
(四)抗炎作用1、对动物毛细血管通透性及抗力的影响给小白鼠尾静脉注射0.5％伊文氏蓝[EVanblue]0.1ml/10g，皮下注射本品和肾上腺素，以绒布蘸松节油外贴5分钟作比色试验，结果为本品和肾上腺素均有显著降低毛细血管通透性作用。
2、对炎症肿胀的作用本品100mg/kg分别对角义菜胶、葡萄糖及透明质酸酶所致大鼠足肿有抑制作用。当剂量增至200mg/kg，抑制作用十分明显。
3、对大鼠腹腔白细胞移行的影响大鼠皮下给药，腹腔注射0.15％明胶20mg/kg，1小时后断头处死抽以腹腔液，10倍稀释计算白细胞数，结果表明本品对明胶所致白细胞移行有显著抑制作用，抑制率达46.33％。
4、对肉芽肿增生的影响本品100mg/kg对大鼠皮下埋入棉球的肉芽肿增生，明显抑制作用。其作用与消炎痛100mg/kg或与保泰松50mg/kg相似。
5、抗炎作用机制对大鼠和豚鼠的肾上腺皮质功能试验，表明本品抗炎作用机制为促使肾上腺内抗坏血酸显著减少，肾上腺皮质功能显著增强。
6、抑菌作用以平皿法分别作抑菌试验，结果表明本品对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、石膏样毛癣菌、断发毛癣菌、孢子丝菌等致病真菌，表浅真菌和深部真菌有不同程度抑菌作用。
研究结论表明本品具有止血祛瘀，活血化瘀，消肿定痛，舒筋活络等功能。对血瘀证所属病症，如脑梗塞、脑出血脑血管意外，冠心病，动脉硬化，肺血肿、肝炎肝硬化、妇科瘀症，跌打损伤，内外出血，贫血缺血，有良好治疗效果。
本发明的优点和积极效果是提供了一种以三七总皂甙为主要有效成分的口服制剂，以及制备该药品的生产方法。该药品服用剂量小，易吸收代谢，不易被胃酸降解，生物利用度高，显效快、疗效高，易服用、便贮藏，是一种先进的中成药。
实施例1制备三七总皂甙软胶丸的工艺步骤为1、药液制备三七总皂甙→粉碎→加辅料→研磨→药液；2、胶液制备配料→化胶→稳胶→胶液；3、胶丸制备压丸→风干→选丸→洗丸→干燥→抛光→内包→外包→质检→装箱→成品。
上述步骤中三七总皂甙纯度为90％，粉碎后过200目筛；每粒软胶囊含三七总皂甙50mg；辅料为食用花生油，重量为三七总皂甙的3倍；药液研磨采用高转速胶体磨(每分钟≥3000转)。药液用料(三七总皂甙与辅料)先在不锈钢桶中拌匀，呈糊状，再注入胶体磨中循环研磨4小时，至完全均匀，呈不沉降混悬乳状液；胶液配料选用优质明胶(冻力≥12°、拉力≥100)，优质甘油(符合药典标准)，和纯正蒸馏水，三者重量比例为1∶0.5∶1；化胶将上项胶液原料分别倒入化胶罐中，真空减压至0.85兆帕，加热70℃搅拌1小时，待明胶完全溶化且无气泡，再注入稳胶桶中；稳胶恒温45℃，时间为3小时，防止胶液硬化；压丸先将胶液、药液料管接入压丸机，预选适当容积模具，调胶皮厚度至100忽米，控制室内温度为恒温20℃，湿度75％，即可开机压丸；风干新丸置于尼龙网筛中，间隔堆晾车架上，用20℃冷风循环吹3小时，并不时翻动至胶丸表皮干燥，使含水量≤15％；选丸于防火条件下用95％乙醇快速洗去胶丸表面油脂，捞出滤干，挥去残留乙醇，即可进行抛光；抛光将干燥丸置于丝绸布带中，振摇，使磨擦生光；质检按申报批准的质量标准逐项检测，凡其中一项不符合者，视为该批次产品不合格。
实施例2制备三七总皂甙软胶丸的工艺步骤仍然为1、药液制备三七总皂甙→粉碎→加辅料→研磨→药液；2、胶液制备配料→化胶→稳胶→胶液；3、胶丸制备压丸→风干→选丸→洗丸→干燥→抛光→内包→外包→质检→装箱→成品。
上述步骤中三七总皂甙纯度达95％，粉碎后过160目筛；每粒软胶囊含三七总皂甙100mg；辅料食用聚乙二醇，重量为原料的6倍；药液研磨同实施例1；胶液配料选用优质明胶(冻力≥12、拉力≥100)，优质甘油(符合药典标准)，和纯正蒸馏水，三者重量比例为1∶0.5∶1.2；化胶将上项胶液原料分别倒入化胶罐中，真空减压0.85兆帕，加热80℃搅拌1.5小时，至明胶完全溶化，且无气泡，再注入稳胶桶中；稳胶恒温54℃，时间4小时，防止胶液硬化；压丸先将胶液、药液料管接入压丸机，预选适当容积模具，调胶皮厚度至80忽米，控制室内温度为恒温20℃，湿度80％，即可开机压丸；风干新丸置于尼龙网筛中，间隔堆晾车架上，用18℃冷风循环吹4小时，不时翻动至胶丸表皮干燥，使含水量≤15％；选丸同实施例1；抛光同实施例1；质检同实施例1。
以上实施利仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
权利要求
1.一种三七总皂甙软胶囊，由药液和囊壳两大部分构成，其特征是每粒软胶囊内的药液包含有三七总皂甙10～100毫克、并包含有重量为三七总皂甙的2-10倍的高粘度食用植物油或可食用醇作为辅料，囊壳中包含有明胶1份，甘油0.35-0.65份和水分(重量比)。
2.如权利要求1所说的三七总皂甙软胶囊，其特征是每粒软胶囊内的药液最好包含有重量为三七总皂甙的3-6倍的高粘度食用植物油或可食用醇作为辅料。
3.三七总皂甙软胶囊的制备方法，其特征是工艺步骤包括(1)、药液制备三七总皂甙→粉碎→加辅料→研磨→药液，(2)、胶液制备配料→化胶→稳胶→胶液，(3)、胶丸制备压丸→风干→选丸→洗丸→干燥，在上述步骤中，三七总皂甙的含量应在88％以上，粉碎至少过160目筛，辅料用高粘度食用植物油或可食用醇，胶液配料为冻力≥12°、拉力≥100的高强度明胶、符合中国药典标准的药用甘油、蒸馏水，三者比例为1∶0.35-0.65∶1-1.2。
4.如权利要求3所说的三七总皂甙软胶囊的制备方法，其特征是药液研磨采用高转速胶体磨，三七总皂甙与辅料先拌匀呈糊状，再注入胶体磨中循环研磨至完全匀，呈不沉降混悬乳状液，化胶将胶液原料分别倒入化胶罐中，真空减压至0.88兆帕以下，加热至70-80℃，搅拌至明胶完全溶化且无气泡，再注入稳胶桶中，稳胶恒温45～55℃，时间不超过4小时，防止胶液硬化，压丸先将胶液、药液料管接入压丸机，预选适当容积模具，调胶皮厚度至80～100忽米，控制室内温度为恒温18-22℃，湿度70～80％，即可开机压丸，风干用18～20℃冷风循环吹1.5～6小时，并不时翻动至胶丸表皮干燥，使含水量≤15％。
全文摘要
本发明为以植物皂甙为原料制备的药品及其制备方法,产品由药液和囊壳两大部分构成,每粒软胶囊内的药液包含有三七总皂甙10～100毫克,以重量为三七总皂甙的2—10倍的高粘度食用植物油或醇作为辅料;囊壳中包含有明胶1份,甘油0.35—0.65份和水分。本发明提供了一种以三七总皂甙为主要有效成分的口服制剂及其生产方法。药品服用剂量小,易吸收代谢,不易被胃酸降解,生物利用度高,显效快、疗效高,易服用、便贮藏。
文档编号A61K9/48GK1267518SQ99114718
公开日2000年9月27日 申请日期1999年3月18日 优先权日1999年3月18日
发明者蓝桂华, 蓝锋, 陈蓬 申请人:蓝桂华