专利名称：柔软的咀嚼片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及柔软的凸状压缩咀嚼片剂及其制备方法。
可咀嚼片剂广泛用于制药工业，用于吞咽常规片剂或胶囊困难的病人，如儿童。在美国出售的儿科咀嚼扑热息痛(acetaminophen)片剂的一个例子是儿童TYLENOL咀嚼片。这些片剂包装在瓶中，并有平坦的片面表面和倾斜的边缘。从零售点得到的这些片剂样品的硬度(10片的平均值)是5.3-13.1kp或标准化(normalized)硬度为12.3-30.5kp/cm2。
许多市售的儿科咀嚼片所含的活性成分用聚合物包衣以掩盖其不良味道。然而压制这些片剂的力会使降低味觉系统效力的聚合物包衣层破碎。
快速分解(disintegrating)的剂型，如美国专利No.5,464,632,1995第7卷记载的剂型，也能用于吞咽片剂和胶囊困难的病人，尤其是老年和儿科病人。然而通常能得到的快速分解的剂型非常易碎，并需要特殊操作和昂贵的包装，如特殊设计的泡状包装，以防止片剂破碎或掉屑。这些限制显著增加了产品的成本。
片剂形状也影响片剂的脆性。T.Chakrabarti等在《印度药学杂志》，38卷第3期62-65(1975)公开了在片面倾斜的片剂中观察到比标准的中凸片剂和简单的平面片剂更低的脆性。相似地，K.Sugimori等在《粉末技术》卷58，259-264页(1989)报道凸形片剂比平面片剂更多地发生剥离。
因此需要味觉改善而脆性低的压缩咀嚼片剂，以便可以用标准的批量操作装置制备之，并将其包装在瓶中。
本发明提供一种含有至少一种活性成分、一种在水中能分解的可压缩的糖类和一种粘结剂的压缩咀嚼片剂。将这些组分在干燥状态混合并压缩成一个硬度为2-11kp/cm2的中凸形片剂。此片剂的脆性小于1％。
在本发明的一个优选实施例中，将活性成分、在水中可分解的可压缩糖类和粘结剂干燥混合，然后压缩成一个硬度约为2-11kp/cm2的中凸形片剂。如果活性成分有不良味道，用一种味觉掩盖组分将其包衣。
在减压条件下压缩会减少掩盖活性成分不良味道的包衣层的破碎。这些凸形咀嚼片比常规的咀嚼片更柔软，因而导致味觉、口感和咀嚼轻松程度方面的改善。
此凸形片剂在几何学方面显著降低在给定的压力下片剂的脆性。这种片剂脆性的降低使能够采用较低的压力和较低的片剂硬度，同时保持了用常规批量操作装置制备片剂并将其包装在常规的瓶中的可能性。
图1a和1b分别是本发明的一个双凸形片剂的前面观和侧面观。
图2是本发明一个平面斜边片剂(对照)和一个凹形片剂的脆性(重量损失％)与硬度(kp/cm2)的曲线图。
本发明的压缩咀嚼片含有至少一种活性成分、一种在水中能分解的可压缩的糖和一种粘结剂。将这些成分干燥混合并压缩成一个硬度约为2-11，优选在约5-8.5kp/cm2的凸形片剂。片剂的脆性也优选小于1％。
优选使用能够分别应用预压力和主压力的压片机，将这些成分压成片剂。由于这些成分是干燥混合，在片剂中可以使用溶于或不溶于水的活性成分。如果活性成分有不良味道，可以用一种味觉掩盖组分将其包衣。
用于本发明的在水中能分解的可压缩糖类包括通常用于片剂的糖类物质。口服药物后糖类能够促进剂型的崩解，这也记载在Lieberman等，《药物剂型》，Marcel Dekker公司，纽约，第2版，卷1，205-209页(1990)，将其结合于此作为参考。优选的在水中可分解的可压缩糖类包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、乳糖及其混合物。
本发明的粘结剂用于增加剂型的粘性，使之粘结成粘性团块或经压缩变得坚硬。这些粘结剂通常用于直接压缩的片剂，并记载在Lieberman等，《药物剂型》，Marcel Dekker公司，纽约，第2版，卷1，205-209页(1990)，将其结合于此作为参考。优选的粘结剂包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡洛烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物，并且尤其优选FMC公司的商标为AVICELPH 101的微晶纤维素。
本发明的片剂用于口服多种活性成分。适宜的活性成分包括药物、矿物质、维生素和其它营养剂。适宜的药物包括镇痛剂、减充血剂、祛痰剂、镇咳剂、抗组胺药、胃肠用药、利尿剂、支气管扩张药、睡眠诱导剂及其混合物。优选的药物包括扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯吡胺马来酸酯(扑尔敏？)、右旋甲氧甲基吗啡喃、苯海拉明、法莫替丁、洛派丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、息斯敏、丁苯哌丁醇、丁苯哌丁醇羧酸酯、西替立嗪及其混合物和药学可接受的盐。
片剂中含有治疗有效量的活性成分。这是一个口服能够产生所需治疗效应的剂量，本领域的技术人员可以容易地确定。在确定此剂量时，必须考虑所服用的特定的化合物、此成分的生物有效性参数、服药方式、病人的年龄、体重及其它因素。
如果活性成分有不良味道，采用一种用掩盖味觉的包衣材料包裹活性成分的包衣颗粒。可以用本领域已知的掩盖味觉的包衣材料包裹活性成分，如记载于1989年7月25日发行的授予T.W.Julian等的美国专利U.S.No.4,851,226；1991年12月24日发行的授予E.J.Roche的美国专利U.S.No.5,075,114；1996年2月6日发行的美国专利U.S.No.5,489,436，将其结合于此作为参考。也可以使用市售的已被掩盖味觉的活性成分。如，本发明可以使用通过凝聚过程用乙基纤维素或其它聚合物包成胶囊的扑热息痛颗粒。凝聚包囊的扑热息痛可以从美国Eurand公司Vandalia，Ohio，或从Circa公司，Dayton，Ohio购得。
用于本发明时，“包衣颗粒”指以晶体或颗粒、单独颗粒的聚结团块、微粒状颗粒的形态存在的固体活性成分，已用味觉掩盖组合物将这些活性成分包衣，或用薄膜将其包衣，或通过另外的方法如凝聚法将其包裹。此片剂可以即时或持续释放活性成分。
下表列出了适于作为包衣材料的味觉掩盖组合物聚合物系统 包衣材料的比例1聚合物比例2醋酸纤维素/PVP5-60％ 90/10-60/40醋酸丁酸酯纤维素/PVP 5-60％ 90/10-60/40醋酸纤维素/HPC5-60％ 90/10-50/50醋酸丁酸酯纤维素/HPC 5-60％ 90/10-50/50醋度纤维素/EUDRAGIT E100 8-60％ 各种比例醋酸丁酸酯纤维素/EUDRAGIT E100 8-60％ 各种比例乙基纤维素/PVP 8-60％ 90/10-60/40乙基纤维素/HPC 8-60％ 90/10-50/50乙基纤维素/EUDRAGIT E1008-60％ 各种比例HPC 10-60％NAHEC 10-60％NA
EUDRAGIT E 100 10-60％ NAHPMC 10-60％ NAHEC/HPMC 10-60％各种比例HPC/HPMC 10-60％各种比例HEC/HPC 10-60％各种比例2-乙烯基吡啶苯乙烯共聚物10-60％ NACA/2-VPS 8-60％各种比例CAB/2-VPS 8-60％各种比例乙基纤维素/2-VPS 8-60％各种比例三醋酯纤维素/PVP8-60％90/10-60/40三醋酯纤维素/HPC8-60％90/10-50/50三醋酯纤维素/EUDRAGIT E 100 8-60％各种比例1在干燥状态占被包衣颗粒重量的百分数2重量PVP-聚乙烯吡洛烷酮HPC-羟丙基纤维素HEC-羟乙基纤维素HPM-羟丙基甲基纤维素CA-醋酸纤维素CAB-醋酸丁酸酯纤维素2-VPS-2-乙烯基苯乙烯吡啶EUDRAGITTME-100-能从德国Rohm Pharma gmbh得到的甲氨基乙基-异丁烯酸酯和中性的异丁烯酸酯。
大体上所有活性成分或颗粒状的活性成分应用一层厚度约为3-10微米的味觉掩盖组合物包衣。在100-500X的扫描电镜下观察包衣层应无裂缝、洞或其它缺陷。
如果需要遮盖味道，优选用选自醋酸纤维素和醋酸丁酸酯纤维素的第一纤维素，和选自聚乙烯吡洛烷酮和羟丙基纤维素的第二纤维素的混合物包裹活性成分。混合物中第一聚合物和第二聚合物的重量比在90∶10至50∶50范围内，并优选90∶10至70∶30。
第一和第二聚合物的混合物可以直接包裹在纯的活性成分上，或包裹含有活性成分的微粒状颗粒。对于微粒状颗粒，如一种旋转制粒的颗粒，颗粒中活性成分的重量百分比将约为颗粒的5-90％，其余是粘结剂和填充剂。适用于微粒状颗粒的粘结剂包括聚乙烯吡洛烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其它药学可接受的聚合物。适用于这种微粒状颗粒的填充剂包括乳糖、食用蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、果糖及其它药学可接受的糖类和微晶纤维素。
可以将一种混合聚合物的有机溶液喷雾到活性成分或含有活性成分的微粒状颗粒上，制备包衣颗粒。可以在流化床中，如一种Wurster包衣机或旋转制粒机中进行此过程。可以用多种有机溶剂制备混合聚合物的溶液。如，一种优选的溶剂是丙酮和甲醇的混合物，但也可以使用其它包括亚甲基氯仿、亚甲基氯仿-甲醇、丙酮-乙基乙酸酯、甲苯-乙醇和丙酮-乙醇的溶剂系统。根据溶剂和其它类似因素决定混合聚合物在溶液中的重量百分比，一般在5-20％，优选在8-15％。
当采用流化床包衣工艺时，空气通过活性成分固体的床使活性成分流动，将混合聚合物的溶液喷雾到流化床上使活性成分包衣，可以将所用的空气加热。空气通过流化床使包衣材料在活性成分上干燥，所以得到一种干燥的包衣颗粒。
本发明可以使用一般的流化床包衣设备以包裹活性成分或含有活性成分的旋转制粒的颗粒。此设备包括Wurster流化床包衣机和一个旋转制粒机，在前一设备中，混合聚合物的溶液从室的底部喷出，在后一设备中，混合聚合物的溶液沿切线的方向喷雾。在Marcel Dekker公司1990年出版的Lieberman等著的《药物剂型》第三卷第138-150记载了包衣工艺，将其结合于此作为参考。
在干燥状态，包衣颗粒一般含有5-60％，优选10-40％重量百分比的第一和第二聚合物的混合物。然而，可以根据所需掩盖味觉的程度及是否需要即时或持续释放活性成分改变包衣材料与活性成分的严格比例。增加包衣材料的比例易于提供持续释放效应并促进味觉掩盖。
除包衣颗粒、糖类和粘结剂外，此片剂还可以含有其它成分。增加的成分包括如天冬甜素、乙酰舒泛钾、sucralose和糖精等甜味剂，和如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、蜡等润滑剂。剂型中还可以加入药学可接受的辅剂。这些辅剂包括如防腐剂、调味剂、抗氧剂、表面活性剂和/或着色剂。
这些片剂在干燥状态一般含有约0.1-60％，优选约12-25％重量百分比的活性成分；约30-90％，优选约40-65％重量百分比的在水中可分解的可压缩糖类；约1-30％，优选5-20％重量百分比的粘结剂；约0.1-5％，优选约0.5-1.5％重量百分比的润滑剂；0-5％，优选约0.1-3.0％重量百分比的甜味剂；0-5％，优选约0.2-2.0％重量百分比的调味剂；0-5％，优选0.01-0.4％重量百分比的着色剂。
根据活性成分的剂量调整片剂的单位重量。此单位重量一般约为250-1000mg。典型的剂型含有组分 单位重量(mg)活性成分0.5-600可压缩的糖类 80-900粘结剂 10-200润滑剂1-15甜味剂0-30调味剂0-20着色剂0-10如果需要掩盖味觉，用上述技术制备活性成分的包衣颗粒。包衣颗粒及其它组分的颗粒体积，一般小于600微米。然后将片剂的组分干燥混合形成均一的粉状混合物。然后用常规的压片技术将混合物压成具有所需硬度的片剂。
在本发明的一个优选实施例中，可压缩的咀嚼片剂为凸形或双凸形并相对柔软，以提供较好的口感、味觉和易于咀嚼。一般地，片剂的直径约为7-19，优选9-13mm，厚度约为2-12，优选3-8mm。
图1a和1b分别是本发明的一个双凸形片剂的顶面观和侧面观。片剂10有一对相反的表面12和一侧面14。表面12与侧面14的交叉处形成边缘16。双凸片剂10的表面12有两个曲率半径R1和R2。在表面12靠近边16的部分是曲率半径R1(较小的轴杯半径)，约在0.7-7.6，优选约为2.36mm。在表面12中部是曲率半径R2(较大的轴杯半径)，约在7-76，优选约为25.2mm。换言之，小轴杯半径R1约为片剂直径的10-40％，大轴杯半径R2约为片剂直径的100-400％。本发明简单的凸形片剂(未显示)表面的曲率半径约为5-60mm，为片剂直径的75％-300％。也可以使用三凸形片剂。
在压片步骤中控制压片所用的外部压力使片剂硬度在2-11范围内，优选在5-8.5kp(kiloponds)/cm2范围内。片剂破碎强度，即硬度取决于片剂破碎点的横断面(cross-sectional)的面积。为比较通过不同体积的片剂的值，必须将破碎强度与破碎面积进行归一化。将此归一化的值表示为kp/cm2，在本领域通常表示为片剂张力强度。用惯用的药物硬度实验装置，如Schleuniger硬度测定仪测定硬度。
制片过程中优选按两步使用压力。使用约为2-17kN/cm2，优选5.5-11.5kN/cm2的预压力。然后使用3-18kN/cm2，优选7-13kN/cm2的主压力完成压片过程。另外，也可以在一步压片法中使用约为3-18kN/cm2，优选7-13kN/cm2的压力。
压缩咀嚼片剂的脆性小于1％，优选小于0.5％。在本发明中，根据USP法<1216>片剂脆性，USP23(1995)确定片剂脆性，并表示为重量损失百分率。如图2所示，随着平面、斜边的片剂的硬度降低，脆性增加。然而，本发明的凹片(concave)的硬度降低时，脆性基本保持恒定。按Chakrabarti等和Sugimori等在上述对于脆性的报道，这些发现对于凸片是意外的。
由于本发明可以使用较低的力压片，但保留可接受的脆性，因而这些发现是有意义的。这产生一种具有改善的味觉、口感和易于咀嚼的更柔软的片剂。在降低的压力下压片，也会降低用于掩盖活性成分不良味道的包衣层碎裂的可能性。
按下述实例的方式说明本发明特定的实施例。本发明不局限于这些实例的特定的限制，而是限定于权利要求所限定的范围。除非有其它说明，以下给出的百分比和比例以重量计。
例1本例提供了一个制备含有用醋酸纤维素和聚乙烯吡洛烷酮混合物包衣的扑热息痛的双凸(bi-convex)形压缩咀嚼片剂的配方。以下提供的重量基于一个片剂的单位重量为385mg。
按照美国专利No.4,851,226的方法制备含有醋酸纤维素和聚乙烯吡洛烷酮混合物的包衣溶液，并加入到扑热息痛中至得到含有约11％重量包衣材料的被包裹的扑热息痛颗粒。醋酸纤维素与聚乙烯吡洛烷酮的比例为85∶15。
包衣的扑热息痛颗粒与以下成分组合制成片剂
成分单位重量(mg)CA/PVP包衣的扑热息痛颗粒 89.9甘露糖醇(粒状)，USP246.03微晶纤维素，NF30.0天冬甜素，NF 9.0调色剂 1.27柠檬酸，USP 2.1调味剂 2.3硬脂酸镁，NF 4.4片剂重量 385.0操作步骤1.将柠檬酸、天冬甜素和调色剂与部分微晶纤维素混合直至形成一种均一分布的颜色。然后将此混合物通过一适宜的造粒机。
2.将硬脂酸镁和部分甘露糖醇混合并通过一适宜的造粒机。
3.将剩余的甘露糖醇通过一适宜的造粒机，然后排入混合器中。
4.将以上的混合物1、2及调味剂、包衣的扑热息痛和剩余的微晶纤维素加入混合器中，混合直至达到活性成分的均一分布。
5.将混合物用Fette Model 3090旋转压片机压成具有下述规格的双凹(bi-concave)片剂压片冲直径10.3mm，双凹形(bi-concave)，小的轴杯曲率半径为2.36mm，大的轴杯曲率半径为25.2mm。
预压力7.4-8.1kN(8.5-9.4kN/cm2)主压力8.4-9.1kN(9.7-10.6kN/cm2)厚度标准为4.5mm重量标准为385mg脆性标准为0.14测定片剂得到以下数值
物理性质 5片的平均值 个体的测定值重量(mg) 382-389 379-391硬度(kp/cm2)6.0-7.4 5.2-8.3厚度(mm) 4.44-4.494.43-4.52脆性*… 0.11-0.18*(％重量损失，20片的测定值)然后将批量生产的片剂置于19加仑纤维转筒(drum)中在Puerto Rico和NewJersey之间传送，每转筒含有约30kg的片剂。例2本例记载了示于表2的平面斜边(FFBE)片剂(对照)和本发明的凹形片剂的脆性的测定。将扑热息痛用例1记载的味觉掩盖包衣层包衣。被包衣的颗粒与下列成分组合制成FFBE和凹形片剂。
单位重量(mg)成分 凹形片剂 FFBECA/PVP包衣的扑热息痛颗粒 90.7 90.7甘露糖醇(粒状)，USP 241.55 226.55微晶纤维素，NF 30.0 30.0天冬甜素，NF5.0 11.0乙酰舒泛钾 6.0 …调色剂0.35 0.35调味剂22.5 22.5硬脂酸镁，NF 3.9 3.9片剂重量 400.0400.0将这些成分混合并在manesty Beta压片机上通过改变压力压制不同硬度的片剂。压片采用下述规格凹形片压片冲圆形，无平面(no land)，标准凹度13/32寸(10.3mm)×0.38寸杯状部位的深度硬度范围1.5-6.0kp重量(10片)4.0g(范围3.85-4.15g)FFBE压片冲10mm圆形平面，斜边硬度范围1.5-6.0kp重量(10片)3.85g(范围3.75-3.95g)根据片剂脆性<1216>USP 23(1995)测定片剂的脆性。然后将以wt％表示的脆性与经归一化处理的硬度或片剂张力绘制在图2。例3将按例1方法制备的掩盖味觉的扑热息痛颗粒与下列成分组合，用下述方法制备压缩咀嚼片剂成分 单位重量(mg)CA/PVP包衣的扑热息痛颗粒 90.7甘露糖醇(粒状)，USP243.96微晶纤维素，NF 30.0天冬甜素，NF 11.0调色剂 0.04柠檬酸，USP2.1调味剂 3.3硬脂酸镁，NF3.9片剂重量 385.0操作步骤1.将除硬脂酸镁外的所有成分置于一PK混合器中，混合10分钟。在混合器中加入硬脂酸镁然后继续混合5分钟。
2.用一Manesty Betapress压片机压制以下规格的片剂，使用13/32一寸直径，圆形的双凹模具，其小轴杯直径为2.36mm，大轴杯直径为25.2mm标准预压力0-0.1kN(0-0.12kN/cm2)主压力6.5-6.9kN(7.5-8.0kN/cm2)重量(10片的平均值)385mg厚度(5片的平均值)4.63mm
硬度(5片的平均值)3.0kp(6.5kp/cm2)测定片剂得到以下数值物理参数 范围重量(10片的平均值) 383.5-386.7mg硬度(5片的平均值)2.90-3.06kp(6.27-6.61kp/cm2)厚度(5片的平均值) 4.62-4.66mm在130个品尝此片剂的成人中进行味觉测定，与从零售点得到的儿童TYLENOL80mg扑热息痛咀嚼片(平均硬度5.5kp或13.4kp/cm2)比较。本发明的片剂与市售产品比较，77％受试者更喜欢本发明的片剂，而22％受试者喜欢市售产品。本例的产品感觉苦味小，更甜，并有比市售产品更诱人的味觉和口感。
可以对以上的实施例进行各种改进而不脱离本发明的实质和范围。
权利要求
1.一种有相对的两个片面表面的压缩的咀嚼片，含有至少一种活性成分；一种在水中能分解的可压缩的糖类；和一种粘结剂，所述的片面表面有一凸起的形状，并且所述片剂的硬度在约2-11kp/cm2。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其中所述的片面表面为双凸或三凸形。
3.根据权利要求2所述的具有双凸形片面表面的片剂，其特征在于其小轴杯半径约为片剂直径的10-40％，大轴杯半径约为片剂直径的100-400％。
4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其硬度约为5-8.5kp/cm2。
5.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其脆性小于1％。
6.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于其脆性小于0.5％。
7.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其直径为7-19mm，厚度约为2-12mm。
8.根据权利要求7所述的片剂，其特征在于其直径为9-13mm，厚度约为3-8mm。
9.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于含有至少一种包衣颗粒，此颗粒中含有至少一种被味觉掩盖包衣层包裹的活性成分。
10.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于可压缩的糖类选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、乳糖及其混合物。
11.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其中的粘结剂选自纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡洛烷酮、淀粉、改性定粉及其混合物。
12.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于其中的活性成分选自扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯吡胺马来酸酯(扑尔敏？)、右旋甲氧甲基吗啡喃、苯海拉明、法莫替丁、洛派丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、息斯敏、丁苯哌丁醇、丁苯哌丁醇羧酸酯、西替立嗪及其混合物和药学可接受的盐。
13.一种有相对的主要面的压缩咀嚼片剂，其特征在于含有至少一种被味觉掩盖包衣层包裹的活性成分；一种在水中能分解的可压缩的糖类，选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、乳糖及其混合物。一种粘结剂，选自纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡洛烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物，所述的片面表面有一凸起的形状，并且所述片剂的硬度在约2-11kp/cm2，脆性小于1％。
14.权利要求13所述的片剂，其特征在于还含有约0.1-60％所述的被包裹的活性成分；约30-90％所述的糖类；约0.1-5％润滑剂；约0-5％甜味剂；约0-5％调味剂；和约0-5％着色剂，这些百分比以片剂重量为基准。
15.根据权利要求14所述的片剂，其特征在于硬度约为5-8.5kp/cm2。
16.根据权利要求14所述的片剂，其特征在于脆性约小于0.5％。
17.根据权利要求14所述的片剂，其特征在于所述的片面表面为双凸或三凸形。
18.根据权利要求17所述的具有双凸形片面表面的片剂，其特征在于其小轴杯半径约为片剂直径的10-40％，大轴杯半径约为片剂直径的100-400％。
19.根据权利要求14所述的片剂，其特征在于所述的被包裹的活性成分含有至少一种被选自醋酸纤维素和醋酸丁酸酯纤维素的第一聚合物及选自聚乙烯吡洛烷酮和羟丙基纤维素的第二聚合物的混合物包衣的活性成分，其中第一和第二聚合物重量比在90∶10-50∶50范围内。
20.根据权利要求19所述的片剂，其特征在于所述的被包衣的活性成分含有5-60％重量的第一和第二聚合物的混合物。
21.根据权利要求14所述的片剂，其特征在于所述的活性成分选自扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯吡胺马来酸酯(扑尔敏？)、右旋甲氧甲基吗啡喃、苯海拉明、法莫替丁、洛派丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、息斯敏、丁苯哌丁醇、丁苯哌丁醇羧酸酯、西替立嗪及其混合物和药学可接受的盐。
22.一种制备压缩咀嚼片剂的方法，其特征在于含有以下步骤将至少一种活性成分、一种在水中可分解的可压缩糖类和一种粘结剂干燥混合；并将混合物压缩成片面表面为相对的凸形、硬度为2-11kp/cm2的片剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于将混合物压缩成硬度为5-8.5kp/cm2的片剂。
24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于还包括将所述的活性成分用味觉掩盖包衣层包衣的步骤。
25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述的味觉掩盖包衣层含有一种由选自醋酸纤维素和醋酸丁酸酯纤维素的第一聚合物及选自聚乙烯吡洛烷酮和羟丙基纤维素的第二聚合物组成的混合物，第一和第二聚合物的重量比在90∶10-50∶50的范围内。
26.根据权利要求22所述的方法，其特征在于其中的活性成分选自扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、阿司匹林、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯吡胺马来酸酯(扑尔敏？)、右旋甲氧甲基吗啡喃、苯海拉明、法莫替丁、洛派丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、息斯敏、丁苯哌丁醇、丁苯哌丁醇羧酸酯、西替立嗪及其混合物和药学可接受的盐。
27.根据权利要求22所述的方法，其特征在于可压缩的糖类选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、乳糖及其混合物。
28.根据权利要求22所述的方法，其特征在于其中的粘结剂选自纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡洛烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物。
29.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述的片面表面为双凸或三凸形。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于其中所述的具有双凸形片面表面的片剂，其小轴杯半径约为片剂直径的10-40％，大轴杯半径约为片剂直径的100-400％。
31.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述的片剂的脆性小于1％。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述的片剂的脆性小于0.5％。
33.根据权利要求22所述的方法，其特征在于在向所述的混合物施加主压力前先对其施加预压力。
全文摘要
本发明涉及一种含有至少一种活性成分、一种在水中能分解的可压缩的糖类和一种粘结剂的压缩的咀嚼片剂。将这些组分在干燥状态混合并压缩成一个硬度为2—11kp/cm
文档编号A61K9/20GK1249176SQ9911911
公开日2000年4月5日 申请日期1999年8月18日 优先权日1998年8月18日
发明者R·L·鲁宾逊, J·R·戴蒙, J·R·莫索普, M·D·帕尔默 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司