专利名称:苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法
本发明是涉及某些苯基哌嗪衍生物，该类衍生物是用于治疗心病患者的抗心律不齐。
本发明的化合物延长了心肌和传导组织的动作电位时间，因而增加对早熟刺激的不应性。根据Vaughan Williams分类(抗心律不齐作用E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，抗心律不齐剂有三类。他们在体外和体内有效地作用于前房，心室和传导组织，因此可用于预防和治疗各种心室和上心室心律不齐，也包括前房和心室纤维性颤动。由于他们不会改变博动的速度，他们比目前的药物(大多数为第一类)具有较少的急遽或加重心律不齐作用，在神经上亦产生较少的副作用。这类中的有些化合物亦有增加(心神经纤维)收缩能力，因此对于修复心泵功能的患者特别有利。
为此本发明提供具有通式(Ⅰ)的苯基哌嗪衍生物类 和它们药物上可接受的盐，式中，R是R3SO2NH-，R3CONH-，R1R2NSO2-或R1R2NCO-;
R1和R2各自分别为H或C1-C4烷基;
R3是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或NR1R2;
和Het是可由一个或多个分别选自C1-C4烷基和NH2或彼一个或多个C1-C4烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。
通式Ⅰ化合物药物上可接受的盐包括那些由能生成无毒盐类的酸所成的酸式加成盐，这些无毒盐类如氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物，硫酸盐硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，醋酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，洒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖盐，苯甲酸盐，甲基磺酸盐，苯磺酸盐和邻-甲苯磺酸盐。某些化合物，如那些R是R3SO2NH-的，可以是金属盐，特别是碱土金属和碱金属盐。例如包括钠盐和甲盐。
本发明亦包括通式(Ⅰ)的新化合物，其中Het是2，3或4吡啶基，或它的一个彼NO2取代的正-氧化物和其中Het是由-CONHNH2或-NHCO2(C1-C4烷基)取代的2，3或4-吡啶基。这些化合物是制备通式(Ⅰ)化合物的有用合成中间体，其中Het是氨基取代的吡啶基。
本发明优选的化合物是通式(Ⅰ)的化合物其中R是R3SO2NH-，尤其其中R3是C1-C4烷基;CH3SO2NH-更好。Het最好是由CH3或NH2任意取代的2-或4-吡啶基。Het尤其最好是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。因此本发明的优选化合物是那些其中R是CH3SO2NH-和Het是4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基的化合物。
通式(Ⅰ)的化合物可根据本发明如下各种不同的方法来制备1.在一方法中，其中R是R3SO2NH-或R3CONH-的通式化合物(Ⅰ)是由具有通式(Ⅱ)的化合物如下反应制得，其中Het定义如前所述， a)和通式为R4SO2Cl的磺酰氯或通式为(R4SO2)2O的磺酰酐(其中R4是C1-C4烷基或C3-C7环烷基)反应生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-而R3和上述的R4定义相同。反应一般是将反应物和溶剂一起在室温下搅拌数小时便可。当用磺酰氯时反应一般在吡啶中进行，若用磺酰酐时二氯甲烷作溶剂会更为合适。
b)和通式为R1R2NSO2Cl(其中R1和R2中的一个或两者都是C1-C4烷基的氨磺酰氯)反应生成通式(Ⅰ)的化合物其中R是R3SO2NH-和R3是NR1R2。
c)和H2NSO2NH2反应，例在二恶烷中回流生成为通式Ⅰ的化合物，其中R是R3SO4NH-和R3是NH2。
d)和通式为R4COCl的酰基囟或通式为(R4CO)2O的酐(其中R4如上述在a)中所定义)反应生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-，R3如R4所定义。
e)和一种C1-C4烷基异氰酸酯反应例如将反应物和N，N-二甲基甲酰胺在一起于室温下搅拌数小时得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3是NH(C1-C4烷基)。
f)和式(C1-C4烷基)NCOCl的化合物反应生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCONH-和R1和R2各为C1-C4烷基，或g)在酸性水溶液条件下和碱金属氰酸盐反应生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCONH-。
通式Ⅱ的起始物质是通过开始用4-囟硝基苯(Ⅲ)和相应的4-杂环-哌嗪(Ⅳ)通过如下所采的反应步骤来制备，其中X是囟素，最好是氟或氯
此偶合反应一般是将反应物在一种惰性有机溶剂中加热进行，例如在有碳酸氢钠的存在下在N，N-二甲基甲酰胺中回流3或4小时。将产物(Ⅴ)还原，例如用披钯木炭来催化加氢制得4-氨基苯基哌嗪(Ⅱ)。
另一制备通式(Ⅱ)的起始物质(其中Het是咪唑基或取代的咪唑基)的方法是由一种4-取代苯基-哌嗪(Ⅵ)通过如下所示的反应步骤制得，其中R8是H或C1-C4烷基R9是C1-C4烷基，每个R10分别为H或C1-C4烷基，R11是C1-C4烷或两个R11连接成的C1-C4并烷基和Q是囟素特别是碘。
在此步骤的第一步中，苯基哌嗪与C1-C4烷基异硫代氰酸盐在一种反应惰性有机溶剂如二氯甲烷中于室温下反应生成硫脲(Ⅶ)，其中R8是C1-C4烷基。另外由苯基哌嗪(Ⅵ)和硫氰酸盐加热，如硫氰酸铵在酸性的条件下生成硫脲(Ⅶ)，其中R8是H。然后进行烷基化，例如用一种囟代烷或二烷基硫酸盐反应生成异硫代尿鎓盐(Ⅷ)。然后它可和一种氨基乙缩醛反应生成一种胍并经酸的水溶液处理生成产品(Ⅸ)，或可另和炔丙胺反应直接生成甲基取代产物(Ⅹ)。
在两种情况下产品都被还原，如在用披钯木炭为催化剂来催化加氢生成通式(Ⅱ)的4-氨基起始物质，其中Het是一个咪唑基或如(Ⅸ)或(Ⅹ)所示的取代咪唑基团。
2.在进一步的方法中，通式(Ⅰ)的化合物可按照下面反应步骤由4-杂环基-哌嗪(Ⅳ)和4-取代囟苯(Ⅺ)反应制得 其中R，X和Het如前定义。
该步骤特别适用于制备其中R是R1R2NSO2-或R1R2NCO-的化合物。该反应一般是在一种有机溶剂中加热等摩尔量的反应物来进行。例如，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮在酸结合剂如碳酸钾的存在下进行该反应，温度可以从100℃至溶剂的回流温度。在此条件下反应基本上在24小时内完成，并用常规的方法分离和提纯产品。
3.另一种制备其中Het为吡啶基或烷基取代的吡啶基通式(Ⅰ)的方法中，根据下面反应步骤由4-苯基-哌嗪(Ⅻ)和囟代-吡啶(ⅩⅢ)反应制得 式中R定义如前，X是囟数，最好是氯或溴和R是H或C1-C4烷基。此反应一般在碱的存在下，在一种反应惰性有机溶剂中加热等摩尔量的反应物来完成。
4.当Het是氨基一取代吡啶基时，所需的通式(Ⅰ)的化合物最好由还原通式(ⅩⅣ)的化合物来制备。
式中R如前所定义，n是0或1。
假如存在N-氧化物的话，可用常规的方法来还原硝基。例如可用披钯木炭催化加氢。
通式(ⅩⅣ)的硝基中间体可以采用上述的方法从适当的硝基-吡啶或硝基-吡啶-N-氧化物起始制备。例如在上面所述的方法3可用于4-苯基-哌嗪(Ⅻ)和氯-硝基-吡啶-N-氧化物反应制备通式(ⅩⅣ)的化合物，其中n是1。
5.进一步的方法，是从一种通式(ⅩⅤ)的化合物制备，其中R是R1R2NCO的通式(Ⅰ)化合物 是在任意地过氧化氢的存在下通过弱酸水解，或碱水解得到相应的化合物，其中R是H2NCO-。或改用较强的酸或碱水解生成4-羧酸，接着转变成酸氯化物或咪唑化合物(imidazolide)然后和通式为R1R2NH的胺反应(其中R1和R2中的一个或两者是C1-C4烷基)得到相应于通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCO-。
通式(ⅩⅤ)的起始物质可以由4-囟苯基腈和通式(Ⅳ)的化合物反应来制备，该制备方法与制备上述通式(Ⅱ)化合物的方法相似。
6.更进一步制备其中Het是氨基一取代吡啶基的化合物(通式(Ⅰ)的理想化合物)是由水解通式(ⅩⅥ)的化合物来制备 其中R6是C1-C4烷基。
通过在水溶剂中用酸或碱水解来很易实现该反应。例如可通过将通式(ⅩⅥ)的化合物在氢氯化钠水溶液中回流数小时来完成反应。接着中和反应液，并用有机溶剂来提取得到所需的通式(Ⅰ)产物。
通式(ⅩⅥ)的起始物质可从相应的囟代-吡啶碳酸肼(ⅤⅦ)通过已述的方法制备。例如可用下面步骤进行制备，其中X是囟素，R6是C1-C4烷基和R7可以是如同前面R定义基团或NO2
碳酰肼中间体(ⅩⅧ)经亚硝酸处理后，接着在一种低级链烷醇溶剂中加热得到氨基甲酸酯(ⅩⅨ)(库尔提斯反应)。在R7是NO的情况下，而要将产物加氢生成4-氨基化合物，其进一步用上述1的方法反应生成所需的通式(ⅩⅥ)化合物。例如，在吡啶中同甲烷磺酰氯反应便得到通式化合物(ⅩⅥ)，其中R是CH3SO2NH-。
所有上述反应都是常规的，所用相应适当的试剂和反应条件和分离化合物的方法，对于本技术领域：
的专业人员来说是已知的，可以参照现有文献和参考相关例子。
药物上可接受的盐类可通过混合含有等摩尔量的游离碱和所需酸的溶液容易地制备得到。通常可通过从溶液中沉淀或将溶剂蒸发得到盐。
本发明化合物的生物活性是通过量度化合物对前层不应性的作用来评价。在此试验中豚鼠的右半房架置在盛有生理食盐水的浴中，一端连接到一个力传感器。对鼠组织用1赫兹场电极刺激。在每第8个基本刺激(S1)之后，采用早熟刺激(S2)来测量有效的不应性(ERP)周期。S1S2联结间距逐渐增加直至S2再生地引出一个传播反应，这就被定义为ERP。将试验化合物加进浴中，测定出使ERP增加25%的化合物浓度为(ED25)。ERP亦可从浸在生理食盐水的豚鼠乳头肌肉来量度。双极电极刺激肌肉的一端，在另一端可通过单极面电极记录下传播的电描记图。ERP如上面一样用额外刺激技术来测定。通过一个数字存储示波器来测量刺激的赝象与电描记图高峰之间的间隔(即博动沿着肌肉长度通过所需要的时间)，得到传导时间。同样亦可通过额外刺激技术来刺激麻醉或清醒的狗，同时前层或右心室的常速跳动来测的前房和心室的ERP。
对于人体可单独使用使用通式(1)的化合物，一般而可根据所定的给药途径和标准药物实践，选择药物载体配成混合物给药使用。它们可用于心律不齐的患者及对可能发生心律不齐的患者作预防。例如它们可以以含有如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂口服或以胶囊的形式单独或与赋形剂一起使用。或以含有着色剂或调味香料的配剂或悬液的形式使用。它们可以不经肠注射，例如静脉，肌肉或皮下注射。对于不经肠给药，它们最好以无菌水溶液的形式，该溶注含有其他溶质，如足够的盐或葡萄糖使溶液和血具有等渗。对于治疗或预防处理如心室或上心室心律不齐包括前层和心室纤维颤动的男性心病患者，口服本发明化合物的剂量对一般成人患者(70公斤)每日可服1至75毫克。分四次服用。因此对于一个典型的成人患者每一片剂或胶囊含有活性化合物1至25毫克在一种合适的药物上可接受的载体或赋形剂中。静脉给药的剂量每单剂需含0.5至10毫克。对一个严重心律不齐的患者最好用静脉注射给药以便使心律迅速回复到正常。剂量的变化可根据患者的体重，病况及医生的意见而定。
因此本发明提供一个药物组合物，该组合物包括一种如上述所定义的通式(Ⅰ)的化合物，或其药物上可接受的盐，和药物上可接受的稀释剂或载体。
本发明亦提供一种预防或降低一个人心律不齐的方法，包括对上述人体使用一定有效量的通(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或如上述定义的一种药物组合物。
本发明进一步提供一种通式(Ⅰ)的化合物，或其药物上可接受的盐作为一种抗心律不齐的药剂使用。
本发明亦提供用通式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐来制备用于预防或降低心律不齐的药剂。
本发明化合物类的制备可进一步通过下面的实例来说明例1N-｛4-〔4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪一个由4-氟硝基苯(7.05克)，4-吡啶基哌嗪(8.15克)，无水碳酸氢钠(10.0克)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)组成的混合物在搅拌下加热回流3小时，然后冷却并注入水中。滤出固体，和用水冲洗并在乙醇中结晶得1-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(7.34克)，熔点213-126℃。进一步重结晶将熔点提至219-221℃。
实测值C，63.76;H，5.85;N，19.96。
C15H16N4O2理论值C，63.36;H，5.67;N，19.71%
(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪一个由1-(4-硝基苯基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪(2.07克)在乙醇(100毫升)组成的混合物在有10%披钯木炭(0.25克)存在下，于室温和压力为2巴下进行氢化。还原完成后滤去催化剂并蒸发滤液。残留物在甲醇/乙酸乙酯中结晶得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(1.08克)熔点210-211℃。
实测值C，70.47;H，7.00;N，21.56。
C15H18N4理论值C，70.83;H，7.13;N，22.03%。
(ⅲ)N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺在室温下将甲烷磺酰氯(0.50克)滴加于搅拌的1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(1.00克)的干燥吡啶(10毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌20小时然后蒸发。残留物溶于水然后用碳酸氢钠溶液碱化并静置2小时。滤出固体，用水洗涤，干燥并从甲醇/乙酸乙酯中结晶得标题化合物(0.55克)，熔点230-232℃。
实测值C，57.80;H，6.07;N，16.89。
C6H20N4O2S理论值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例2N-｛4-〔4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪将一个由4-氯-2甲基吡啶的硝酸盐(5.00克)，哌嗪(9.00克)，无水碳酸氢钠(6.60克)和戊醇(60毫升)的混合物加热回流18小时。将混合物冷却，并加水来溶解无机物。有机层用盐水洗涤四次，并合并所有的水溶液提取物然后用乙酸乙酯萃提。合并有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残留物在乙酸乙酯/己烷中结晶得1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基哌嗪(2.80克)，熔点93-94℃。
(ⅱ)1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯处理1-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪，得到1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪，熔点150-151℃(从乙酸乙酯)实测值C，64.44;H，6.19;N，18.80。
C6H18N4O2理论值C，64.41;H，6.08;N，18.78%(ⅲ)1-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪按例1(ⅱ)的方法，还原1-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基-苯基)哌嗪，得到1-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪，熔点155-156℃(从乙酸乙酯/己烷)。
(ⅳ)N-｛4-〔4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪1-基〕-苯基｝甲烷磺酰胺通过例1(ⅲ)的方法用甲烷磺酰氯处理1-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基吡啶-4-基，得到标题化合物熔点为184-185℃(从乙醇/水)。
实测值C，58.62;H，6.34;N，15.85。
C17H22N4O2S理论值C，58.93;H，6.40;N，16.17%例31，1-二甲基-3-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝-硫酰胺将N，N-二甲基氨磺酰氯(0.12克)加进1-(4-氨基苯基-4-(4-吡啶基)-哌嗪的干燥吡啶(6毫升)搅拌溶液中，搅拌18小时，然后蒸发。将残留物溶于水中并碳酸氢钠碱化。所得混合物用二氯甲烷多次萃取，合并的萃取物用水洗涤并用硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到一种固体并在硅胶上层析。用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脱，先得到一些不纯的产品接着得到纯产品。将含有各部分的产品合并，蒸发，并将固体用甲烷/乙酸乙酯结晶得到标题化合物(0.12克)，熔点209-212℃。
实测值C，55.92;H，6.53;N，19.17。
C17H23N5O2S理论值C，56.48;H，6.41;N，19.38%
例41-甲基-3-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪1-基〕脲素将甲基异氰酸酯(0.18克)加进1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(0.51克)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)的搅拌溶液中搅拌3小时，用几毫升乙醇稀释和并过滤。从甲醇中结晶出固体，得到标题化合物(0.33克)，熔点258-260℃。
实测值C，65.46;H，6.83;N，22.25。
C17H21N5O理论值C，65.57;H，6.80;N，22.49%例5N-｛4-〔4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)N-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪1-基硫代羧酰胺(carbothioamide)将甲基异硫代氰酸酯(3.66克)的干燥二氯甲烷(20毫升)溶液滴加于由1-(4-硝基苯基)哌嗪(10.36克)的干燥二氯甲烷(90毫升)的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，并静置18小时然后过滤得到N-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基硫代羧酰氨(12.5克)，熔点186-187℃(从含有微量甲醇的二氯甲烷)实测值C，51.24;H，5.80;N，19.96。
C12H16N4O2S理论值C，51.41;H，5.75;N，19.99%(ⅱ)N-甲基-4-(4-硝基苯)哌嗪-1-基硫代羧亚胺酸甲酯碘化氢(hydroidide)。
将碘甲基(6.80克)的甲醇(10毫升)溶液滴加于N-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基硫代羧酰胺(11.80克)的甲醇(120毫升)搅拌悬浮液中。搅拌混合物48小时，然后再加6.80克碘甲基并回流加热3小时，然后冷却过滤。用小量的甲醇洗涤固体，然后干燥得N-甲基4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基羧亚胺硫代酸甲酯碘化氢(16.50克)熔点178-179℃。
实测值C，37.32;H，4.44;N，13.22。
C13H18N4O2SHI理论值C，63.97;H，4.53;N，13.27%(ⅲ)1-(1-甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)-哌嗪。
将氨基乙醛二乙基乙缩醛(aminoacetaldehyde diethyl(1.47克)在5分钟内加进N-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基硫代羧亚胺酸甲酯碘化氢(4.22克)的吡啶(25毫升)搅拌悬浮液中，所得溶液在105℃下搅拌5小时，然后蒸发。残留物溶于2N的盐酸(60毫升)中并加热回流1.5小时，然后蒸发。残余物溶于水中，并用碳酸氢钠碱化，滤出固体，并用水洗涤，干燥，然后硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，接着用乙酸乙酯/甲醇(50∶1)洗脱得到1-(1-甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.60克)，熔点193-194℃(用乙酸乙酯结晶)。
实测值C，58.81;H，6.04;N，24.41。
C14H17N5O2理论值C，58.52;H，5.97;N，24.38%(ⅳ)1-(4-氨基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)-哌嗪按例1(ⅱ)的方法还原1-(1-甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪，得到一种树胶状的1-(4-氨基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)-哌嗪，其可直接用于下一步。
(ⅴ)N-｛4-〔4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕-苯基｝甲烷磺酰胺用例1(ⅲ)的方法，用甲烷磺酰氯处理1-(4-氯基苯基)-4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪，得到一种固体并用硅胶层板纯化，用乙酸乙酯洗脱接着再用乙酸乙酯/甲醇(15∶1)洗脱，蒸发含有组分的产品，所得固体用甲醇/乙酸乙酯结晶得标题化合物，熔点211-212℃。
实测值C，53.36;H，6.64;N，20.74。
C15H21N5O2S理论值C，53.71;H，6.31;N，20.88%
例6N-｛4-〔4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕-苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(1，5-二甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪在室温下，把炔丙胺(2.75克)在2分钟内加入N-甲基-4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基硫代羧亚胺酸甲酯碘化氢(例5(ⅱ)的产物)(4.22克)的吡啶(2.5毫升)搅拌悬浮液中。所得溶液在105℃搅拌2小时，然后蒸发，残余物溶于水中，并用碳酸氢钠碱化，将固体滤出，用水洗涤，干燥，并用硅胶色谱层析，用乙酸乙酯洗脱接着用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脱。起始一些杂质，随着固体是洗脱出，可用甲醇/乙酸乙酯结晶。得到1-(1.5-二甲基咪唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1.80克)，熔点;204-205℃。
实测值C，59.58;H，6.36;N，22.89。
C15H19N5O2理论值C，59.78;H，6.35;N，23.24%(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪用例1(ⅱ)的方法还原1-(1，5-二甲基咪唑-2-基)-4-(硝基苯基)哌嗪，得到树胶状的1-(4-氨基苯基)-4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪可直接用于下一步。
(ⅲ)N-｛4-(4-〔4-(1，5-二甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺用甲烷磺酰氯处理1-(4-氨基苯基)-4-(1，5-二甲基-咪唑-2-基)哌嗪，接着进行如例5(ⅴ)的色谱层析，得到标题化合物，熔点，257℃(分解)实测值C，55.00;H，6.70;N，19.55。
C16H23N5O2S理论值C，54.99;H，6.63;N，20.04%例7
N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝乙酰胺将1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪(0.33克)在二氯甲烷(20毫升)和乙酸酐(1.5毫升)混合物的溶液放置过夜，然后蒸发，残余物用50毫升10%的碳酸钠溶液研制，然后将混合物用水稀释至100毫升，并用氯仿多次萃提，合并萃提液用硫酸钠干燥，蒸发，残余物用乙醇结晶得到标题化合物(0.15克)，熔点244-247℃。
实测值C，68.82;H，6.67;N，18.69。
C17H20N4O理论值C，68.89;H，6.80;N，18.91%例8N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝尿素将氰化钠(0.26克)的水(30毫升溶液在10分钟内加进由1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)哌嗪(0.50克)在乙酸(20毫升)和水(30毫升)混合物的搅拌着溶液中。搅拌溶液2小时，并静置18小时，然后蒸发。残余物用水研制并过滤。固体在N，N-二甲基甲酰胺中结晶得标题化合物(0.27克)，熔点在250℃以上。
实测值C，64.17;H，6.42;N，23.32。
C16H19N5O理论值C，64.62;H，6.44;N，23.55%。
例9N-｛4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝硫酰胺1-(4-氨基苯基)-4-(4-吡啶基)-哌嗪(0.50克)和硫酰胺(1.90克)的二噁烷(30毫升)溶液加热回流1小时，然后蒸发。残余物用水研制并过滤混合物。将固体用N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物结晶，得标题化合物(0.11克)，熔点216-219℃。
实测值C，54.03;H，5.59;N，20.68。
C15H19N5O2S理论值C，54.05;H，5.75;N，21.01%
例10N-｛4-〔4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(3-甲基吡啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯处理1-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪，得到标题化合物，熔点107-109℃。
实测值C，63.98;H，6.12;N，19.21。
C16H18N4O2理论值C，64.41;H，6.08;N，18.78%(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪用例1(ⅱ)的方法还原上述ⅰ)的产物得标题化合物，熔点163-164.5℃实测值C，71.31;H，7.59;N，20.61。
C16H20N4理论值C，71.61;H，7.51;N，20.88%(ⅲ)N-｛4-〔4-(3-甲基吡啶-4-基)哌嗪1-基〕-｝苯基甲烷磺酰胺用甲烷磺酰氯处理上述(ⅱ)的产品，得标题化合物，熔点230-232℃实测值C，58.82;H，6.32;N，16.06。
C17H22N4O2S理论值C，58.93;H，6.40;N，16.17%例11N-｛4-〔4-(4-胺基吡啶-2-基)哌嗪-1基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)1-乙酰基-4-(4-胺基苯基)哌嗪1-乙酰基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(28.8克)的乙醇(400毫升)溶液在压力为4巴，并在10%钯/碳(0.5克)存在下氢化至不能再加。滤去催化剂并蒸发滤液，残余物用乙醚研制，过滤并干燥得标题化合物(23.8克)，熔点142-144℃。
(ⅱ)N-〔4-(乙酸哌嗪-1-基)苯基〕甲烷磺酰胺将甲烷磺酰氯(6.30克)滴加到上述产物(ⅰ)(10.96克)的干燥吡啶(100毫升)0℃搅拌溶液里。混合物在室温下搅拌18小时然后蒸发。残余物用饱和碳酸氢钠溶液研制并过滤。残余物用水洗涤，干燥，并用甲醇和乙酸乙酯的混合液结晶，得到标题化合物(9.97克)，溶点165-167℃。
实测值C，52.44;H，6.27;N，14.09。
C13H19N3O3S理论值C，52.50;H，6.44;N，14.13%(ⅲ)N-〔(4-哌嗪-1-基)苯基〕甲烷磺酰胺氯化氢上述产物(9.60克)的5N盐酸(100毫升)溶液在蒸气浴中加热1小时，然后蒸发。残余物用乙醇水溶液结晶，得标题化合物(8.26克)，熔点228-230℃。
实测值C，44.54;H，6.29;N，14.00。
C11H17N3O2S HCl 0.25H2O理论值C，44.74;H，6.05;N，14.23%(ⅳ)N-｛4-〔4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基｝-甲烷磺酰胺上述产物(ⅲ)(1.46克)，2-氯-4-硝基吡啶(0.79克)和碳酸氢钠(1.26克)的n-丁醇(30毫升)混合物搅拌回流加热24小时，然后冷却和过滤。用甲醇洗涤固体，将合并的滤液和洗涤蒸发得一种胶状物，用硅胶层折分离，用二氯甲烷洗脱，通常逐渐增加二氯甲烷/甲醇配比(4∶1)得到一种所需产物的固体混合物，和一些N-｛4-〔4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺的副产物。从甲醇中四次结晶固体，得到纯的N-｛4-〔4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-甲烷磺酰胺(0.36克)，熔点182-183℃。
实测值C，50.90;H，5.07;N，18.51。
C16H19N5O4S理论值C，50.91;H，5.07;N，18.56%(ⅴ)N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺
N-｛4-〔4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(100毫克)的甲醇(40毫升)溶液在压力为3巴，22℃下和在5%的披钯木炭(20毫克)催化剂存在下加氢直至不再吸收氢。后去滤催化剂，蒸发滤液。残余物用甲醇水溶液结晶，得到标题化合物(55毫克)，熔点225-227℃。
实测值C，55.50;H，6.04;N，19.66。
C16H21N5O2S理论值C，55.31;H，6.09;N，20.16%例12N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)N-｛4-(4-(4-硝基-1-氧化吡啶-3-基〕哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺将由N-〔(4-哌嗪-1-基)苯基〕甲烷磺酰胺氯化氢(例11(ⅲ)的产物)(0.59克)，3-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物(0.35克)和碳酸氢钠(0.50克)组成在n-丁醇(25毫升)的混合物，在100℃下搅拌加热1.5小时，然后蒸发，残余物同水搅拌，过滤所得固体用甲醇结晶得到标题化合物(0.55克)，熔点206-208℃。
实测值C，48.77;H，4.91;N，17.52。
C16H19N5O5S理论值C，48.84;H，4.87;N，17.80%(ⅱ)N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺将上述产物(150毫克)的醋酸(5毫升)悬浮液在压力为2巴，室温下在Raney镍(30毫克)存在下加氢至不再吸收氢，滤去催化剂蒸发溶液。残余物用硅胶层析，先用乙酸乙酯洗脱，然后逐渐增至乙酸乙酯/甲醇的配比(5∶1)洗脱，所得固体用甲醇水溶液结晶，得到标题化合物(65毫克)，熔点246-248℃。
实测值C，55.39;H，6.17;N，19.76。
C16H21N5O2S理论值C，55.31;H，6.09;N，20.16%例13N-甲基-4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯磺酰胺将由1-(4-吡啶基)哌嗪(0.86克)，N-甲基-4-氟苯磺酰胺(1.00克)和碳酸钾(2.00克)的N-甲基吡咯2烷酮混合液在100℃搅拌24小时，然后蒸发，残余物分配在二氯甲烷和2N盐酸中。酸层用二氯甲烷洗涤，过滤并用碳酸氢钠溶液碱化。混合物用氯仿萃取数次，合并的萃取液用水洗涤，并硫酸镁干燥后蒸发。残余物用乙醇/乙酸乙脂结晶，得标题化合物(0.12克)，熔点204-206℃。
实测值C，57.55;H，6.13;N，16.62。
C16H20N4O2S理论值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例144-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯磺酰胺按例13的方法，用4-氟苯磺酰胺处理1-(4-吡啶基)哌嗪，得标题化合物，熔点250-255℃。
实测值C，56.35;H，5.64;N，17.49。
C15H18N4O2S理论值C，56.58;H，5.70;N，17.60%例154-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕-苯甲酰胺(ⅰ)4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基氰将由1-(4-吡啶基)哌嗪(4.05克)，4-氟苯基腈(3.00克)和碳酸钾(7.00克)的N-甲基吡咯烷酮(25毫升)混合物在80℃下加热搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物分配在二氯甲烷和水中层。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残余物用乙醇结晶，得标题化合物(1.80克)，熔点155-158℃。
实测值C，72.50;H，5.96;N，21.24。
C16H16N4理论值C，72.70;H，6.10;N，21.20%(ⅱ)4-〔4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基〕甲苯酰胺将氢氧化钠(1.0克)的水(5毫升)溶液加进上述产品(ⅰ)(1.0克)的乙醇(10毫升)的溶液中，接着再加30%的过氧化氢溶液(2.5毫升)，混合物在50℃搅拌1.5小时，在室温再搅拌1小时，然后蒸发。残余物用水研制，过滤混合物，固体用n-丙醇/水结晶得标题化合物(0.28克)，熔点327-330℃。
实测值C，68.31;H，6.59;N，19.78。
C16H18N4O理论值C，68.09;H，6.43;N，19.85%例16N-｛4-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(4-硝基苯基)-4-(2-吡啶基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯处理1-(2-吡啶基)哌嗪，得标题化合物，熔点187-188℃。
(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(2-吡啶基)哌嗪按例1(ⅱ)的方法氢化上述产物(ⅰ)得到标题化合物，熔点119-120℃。
(ⅲ)N-｛4-〔4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺按例1(ⅲ)的方法用甲烷磺酰氯处理上述产物(ⅱ)，得标题化合物，熔点180-181℃。
实测值C，57.61;H，6.02;N，16.81。
C16H20N4O2S理论值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例17N-｛4-〔4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝-甲烷磺酰胺(ⅰ)1-(4-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)哌嗪按例1(ⅰ)的方法用4-氟硝基苯处理1-(3-吡啶基)哌嗪，得标题化合物，熔点180-182℃。
实测值C，63.10;H，5.67;N，19.78。
C15H16N4O2理论值C，63.36;H，5.67;N，19.71%(ⅱ)1-(4-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)哌嗪按例1(ⅱ)的方法氢化述产物(ⅰ)，得标题化合物，其可直接用于下一步。
(ⅲ)N-｛4-〔4-(3-吡啶基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺按例1(ⅲ)的方法，用甲烷磺酰氯处理上述(ⅱ)的产物得标题化合物，熔点215°-218℃。
实测值C，58.06;H，6.21;N，16.70。
C16H20N4O2S理论值C，57.81;H，6.06;N，16.85%例18N-｛4-〔4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺(ⅰ)4-(1-哌嗪基)吡啶-2-羧酸酰胺4-氯吡啶-2-羧酸酰肼(9.37克)，哌嗪(20.0克)和碳酸氢钠(15克)的n-丁醇(120毫升)混合物搅拌加热回流18小时，然后冷却和过滤。蒸发滤液，残余物用硅胶层拆。用氯仿，乙醇和浓氨水(50∶50∶1)溶液洗脱，得固体产物(8.10克)，熔点212-217℃(分解)。
(ⅱ)4-〔4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基〕吡啶-2-羧酸酰肼上述产物(ⅰ)(7.76克)，4-氟硝基苯(5.50克)和碳酸钠(4.50克)的N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)混合物在100℃下搅拌加热4小时。蒸发混合物到一半体积并过滤。残余物用乙醇洗涤，再用温水洗涤，然后干燥得标题化合物(9.41克)，熔点，230-232℃。
(ⅲ)1-〔2-(乙氧基羰基氨基)吡啶-4-基〕-4-(4-硝基苯基)哌嗪氰化钠(0.89克)的水(18毫升)溶液滴加进上述产物(ⅱ)(4.00克)的2N盐酸(75毫升)搅拌悬浮液中。混合物在0℃下搅拌3小时，并加进碳酸氢钠碱化溶液。滤出固体，用水洗涤，在真空下干燥，并悬浮在乙醇(400毫升)中。将混合加热回流3小时，然后冷却。滤出固体用乙醇洗涤，干燥得标题化合物(2.31克)，溶点243-245℃。
实测值C，58.34;H，5.53;N，18.73。
C18H21N5O4理论值C，58.22;H，5.56;N，18.87%(ⅳ)1-〔2-(乙氧基羰基氨基)吡啶-4-基〕-4-(4-氨基苯基)哌嗪将10%披钯木碳(1.0克)分批加进上述产物(ⅲ)(0.42克)在5%甲酸的甲醇(85毫升)搅拌悬浮液中，混合物在室温下搅拌30分钟，加热回流15分钟，然后冷却过滤。残余物用甲醇洗涤，将合并滤液和蒸发洗涤液得到一种租胺(275毫克)，直接用于下一步。
(ⅴ)N-｛4-〔4-(2-乙氧基羰基氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺将甲烷磺酰氯(0.11克)加进0℃的上述产物(ⅳ)(0.275克)的吡啶(4毫升)搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发。残余同饱和碳酸氢钠溶液(5毫升)搅拌15分钟，将混合物过滤。将固体干燥，然后用硅胶层析。用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱，首先得到一些不纯物，然后得到所需产物(25毫克)，其可直接用于下一步。
(ⅵ)N-｛4-〔4-(2-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺将由产物(ⅴ)(18毫克)，40%氢氧化钠水溶液(1.0毫升)和乙醇(0.1毫升)的混合物加热回流5小时。将混合物冷却，用2N盐酸酸化至pH2，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH8-9。用二氯甲烷萃取混合数次。合并的提取液用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用硅胶层。用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱，得到一些不纯物。然后加1%浓氨水到洗脱液中，得标题化合物(1.6毫克)。NMR(CD OD)，2.86(S，3H，CH)，3.20(m，4H)和3.40(m，4H)哌嗪CH，5.86(S，1H，吡啶3-H)6.19(d，1H，J＝6.3Hz，吡啶5-H)，6.88(d，2H，J＝8.75Hz)和7.14(d，2H，J＝8.75Hz)苯基H，7.65(d，1H，J＝6.3Hz，吡啶6-H)。
权利要求
1.制备具有通式(Ⅰ)的化合物 或其药物上可接受的盐的方法，其中R是R3SO2NH-，R3CONH，R1R2NSO2-或R1R2NCO-；R1和R2各自分别为H或C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基，C3-C7环烷基或NR1R2；Het是由一个或多个分别选自C1-C4烷基和NH2或彼一个或多个C1-C4烷基任意取代的咪唑基的取代物任意取代的2，3或4-吡啶基。本发明特征在于ⅰ)将通式(Ⅱ)的化合物 a)和通式为R4SO2Cl的磺酰氯或通式(R4SO2)2O的磺酰酐(其中R是C1-C4烷基或C3-C7环烷基)反应，生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-，R和上述的R4定义相同。b)和通式为R1R2NSO2Cl(其中R1和R2中的一个或两者都是C1-C4烷基)的氨磺酰氯反应，生成通式为(Ⅰ)的化合物，其中R3是RSO2NH-和R3是NR1R2。c)和H2NSO2NH2反应生了通式为(Ⅰ)的化合物，其中R是R3SO2NH-和R3是NH2。d)和通式为R4COCl的酰基囟或通式为(R4CO)2O的酐(其中R4如上述在a)中所定义)所应，其成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3如R4所定义。e)和一种C1-C4的烷基异氰酸酯反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R3CONH-和R3是NH(C1-C4烷基)。f)和通式(C1-C2烷基)NCOCl的化合物反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCONH-，R1和R2每个是C1-C4烷基，或g)在酸性水溶液条件下和碱金属氰酸盐反应，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCONH-；或ⅱ)根据下面反应步骤，4-杂环基-哌嗪和4-取代-囟苯反应 其中R和Het如上述所定义，X是囟，或ⅲ)根据下面反应步骤，囟-吡啶和4-苯基哌嗪反应 其中R5和X如前定义，R是氢或C1-C4烷基；生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是吡啶基或烷基取代吡啶基，或ⅳ)还原通式(ⅪⅤ)的化合物 (其中R定义如前，n是0或1，)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是氨基取代吡啶，或ⅴ)在温和条件下水解通式(ⅩⅤ)的化合物 (其中Het定义如前)生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R是H2NCO-，或在激烈的条件下接着将所得的4-羧酸转化成一个酸氯化物或咪唑化合物(imidazolide)，接着和具有通式R1R2NH的胺反应，其中R1和R2可以一个或两者都是C1-C4烷基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R是R1R2NCO-，或ⅵ)水解通式(ⅩⅥ)的化合物 其中R6是C1-C4烷基，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中Het是氨基取代吡啶。
2.根据权利要求
1(ⅰ)(a)所述的方法，其中包括将通式为 的化合物和甲烷磺酰氯反应，生成如权利要求
1所定义的，R是CH3SO2NH-的通式(Ⅰ)的化合物。
3.根据权利要求
2所述的方法，其中Het是4-吡啶基。
4.根据权利要求
2所述的方法，其中Het是2-甲基-4-吡啶基。
5.根据权利要求
1(ⅳ)所述的方法，其中R是CH3SO2NH-。
6.根据权利要求
5所述的方法，其中包括把N-｛4-4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺还原或N-｛4-〔4-(4-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-基〕苯基｝甲烷磺酰胺。
7.根据权利要求
1(ⅵ)所述的方法，其中R是CH3SO2NH-。
8.一种制备药物组合物的方法，特征在于将权利要求
1所定义的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的稀释剂或载体混合。
专利摘要
通式为(I)的化合物和它们药物上可接受的盐是用于治疗心病患者的抗心律不齐剂，其中R是R
文档编号A61K31/4406GK87102873SQ87102873
公开日1987年10月28日 申请日期1987年4月15日
发明者彼得·爱德华·克罗斯, 罗杰·彼得·迪金森 申请人:菲泽有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan