专利名称：施用于上呼吸道和/或耳部的消炎剂,特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合活性剂的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及施用于上呼吸道和/或耳部的具有抗炎作用，特别是具有抗菌/或促进伤口愈合特性的活性剂的制剂。将所述的制剂特别施用于人和动物上呼吸道和/或耳部伤口、皮肤、粘膜和粘膜样未角质化上皮特别是睫状上皮组织。
此外，本发明涉及通过施用一种药物制剂来预防和治疗感染的方法。
公知大量不同的抗菌素和抗菌剂用于局部治疗感染性疾病。抗菌素活性剂的明显缺陷在于感染细菌对这些活性剂表现出初步的耐受性且可以获得中度的耐受性。此外，抗菌素通常会导致患者的致敏作用。例如应用释放卤素的抗菌剂诸如聚乙烯吡咯酮碘，也称作PVP-碘，即聚(1-乙烯基-2-吡咯烷-2-酮)-碘配合物可以防止耐受性。与抗菌素相比，抗菌剂很少过敏。
目前，用抗菌素治疗呼吸道的感染性疾病。经呼吸道施用抗菌素活性剂已经成为几种着重于下呼吸道的综述和论文的研究主题。例如，Ramsey等在“新英格兰药物杂志”(“The New England Journal of Medicine”)1999年第340卷第1期第23-30页中描述了对患囊性纤维化病人周期性给予可吸入的妥布霉素。
Wiener-Kronish在“抗菌化疗杂志”(“Journal of AntimicrobiolChemotherapy”)(1996)38，第809-818页中研究了雾化亚胺培南/西司他丁用于预防假单胞菌属诱发的急性肺损伤。
Schreier在几种近期的综述例如在“脂质体的药物应用”(“Medicalapplications of liposomes”),Papahadjopoulos和Lasic(编辑),Elsevier 1998)中描述了给肺部施用不同的抗菌素活性剂象青霉素G、妥布霉素或阿卡米星用于治疗感染性疾病。
然而，用抗菌素治疗可导致本领域技术人员所公知的并发症。例如，通常用抗菌素治疗患急性或慢性喉咽炎的病人以便缓解症状。这通常仅能产生导致症状细菌的耐受性。许多呼吸道疾病是由病毒引起的。在上呼吸道中的一个典型实例就是鼻炎。抗菌素对这类情况无效且不能治愈这类病人的感染。
对人和动物外用抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂剂公开在我们的早期专利EP 0 639 373中。特别地，在该文献中证明PVP-碘的脂质体制剂可局部施用于眼外部。这些制剂一般采用乳膏剂、软膏剂、洗剂、凝胶体或滴剂的剂型。
脂质体是众所周知的药物载体且由此脂质体剂型的药剂的应用在相当长时间内已经成为研究的主题。综述“脂质体的肺部转运”(“Pulmonarydelivery of liposomes”)(H.Schreier在“控释杂志”(“Journal of ControlledRelease”)24,1993,209-223页)中提供了涉及哮喘疗法中使用肺部转运脂质体包囊的药物的综述。在该文献中证明了脂质体气雾剂的物化特征及其对呼吸道的治疗应用。已经研究的通过脂质体进行肺部转运的药物包括例如抗癌药、肽类、酶类、止喘药和抗过敏化合物以及如上所述的抗菌素。H.Schreier还在“脂质体粉状气雾剂的制剂和体外特性”(“Formulation and in vitroperformance of liposome powder aerosols”)(S.T P.《药物科学》(Pharma.Sciences)4,1994,38-44页)中描述了脂质体气雾剂或使用例如干粉吸入器的脂质体粉末气雾剂的制剂。
正如可以从引述的文献中所观察到的，尽管已经将许多注意力集中到脂质体作为药物载体上，但是看起来现有技术中还没有涉及将脂质体和其它颗粒作为施用于体内特别是包括口腔、咽喉和鼻在内的上呼吸道内以及耳内的消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂的载体。
上述现有技术中的大部分涉及脂质体制剂。应理解具有类似颗粒特性的可选择的药物载体是存在的。这些药物载体可以经常使用且也在本发明的说明书中使用以替代脂质体，所述药物载体包括微球体(一般包括亲脂性聚合物)、纳米颗粒、“大孔颗粒”和例如通过使用脉冲激光沉积(PLD)技术制成的各自包裹的药物物质分子。可以将这些PLD法用于将包裹材料施用于药粉上并改变各种药物系统的表面特性和释放速率。
在下文涉及的内容是针对脂质体或颗粒载体的，但是应理解也可以混合这类可选择的载体。
本领域中公知通过雾化或喷雾脂质体、微球体、大孔颗粒、PLD或纳米颗粒制剂或通过吸入相应制剂的干粉可以实现可吸入颗粒向呼吸道给药。
除可能在威胁到生命的败血病并发症的紧急情况外，看起来给身体内部施用消毒剂在本领域中存在明显的障碍。
一般来说，即使有上述缺陷，抗菌素制剂看起来也是优选的。
本发明的一个目的是提供一种具有良好接受性的易施用的消炎，特别是抗菌和/或促进伤口愈合的制剂，该制剂可使活性剂在下呼吸道内产生延长的释放和延长的局部作用。
根据本发明，这一目的可以达到，即所述的制剂在颗粒载体制剂剂型中含有至少一种消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂，正如独立权利要求1中所限定的。
本发明进一步包括一种治疗人和动物上呼吸道的方法，正如独立权利要求25中所限定的。
从属权利要求限定了本发明另外优选的实施方案。
在本发明的说明书中将上呼吸道广泛看作包括向下至喉且不包括口腔和鼻外面部皮肤区域的口腔、鼻和咽喉区域。上呼吸道由此包括可被看作是身体内的那些部分。同样在说明书中，将耳部广泛看作包括位于关颅骨内而易受其外部影响的那些耳部分。一般来说，它包括外耳和在某些情况中中耳的通道，而不包括内耳且也不包括关颅骨外侧上围绕耳孔的外耳中的那些部分。
在本发明的说明书中，将消炎剂理解为包括如下所述的抗菌剂、抗菌素活性剂、皮质甾类和愈合伤口的活性剂。
在本发明的说明书中，将抗菌剂理解为包括药物上可接受的和适于在一定程度上治疗上呼吸道的可按照本发明配制它们的那些消毒剂。
更具体地说，抗菌剂特别包括释放氧的化合物和释放卤素的化合物；金属化合物诸如银和汞化合物；有机消毒剂特别包括释放甲醛的化合物、醇类、苯酚类包括烷基和芳基苯酚类以及卤代苯酚类、喹啉类和吖啶类、六氢嘧啶类、季铵化合物和亚胺鎓盐、和胍类。
愈合伤口的活性剂包括促进肉芽发生和上皮形成的活性剂诸如泛醇、尿囊素类、甘菊环烃类、单宁类和维生素B类化合物。
本发明根据令人意外的事实，即颗粒载体特别是脂质体，也包括微球体、纳米颗粒和包裹的药物物质分子非常适合用作施用于上呼吸道的抗菌剂特别是聚乙烯吡咯酮碘的载体和促进伤口愈合的活性剂的载体。
本发明的制剂使得延长释放所述的一种或多种活性剂成为可能，并通过与细胞表面的相互作用而在所需位置上产生了延长的和局部活性。
另一方面，本发明以进一步令人意外和出人意料的事实为基础。在本领域中众所周知新的身体组织的形成可以产生难题。因此，公知身体组织的修复可以伴有疤痕组织的形成，这在功能上和/或整容上可以是有害的或者至少是不需要的。角化过度症和不加控制的组织增殖可以引起严重的损害，从而导致功能障碍且当然也是整容上所不需要的。在感染和炎症发生后，组织的重新生长和愈合可以产生赘生物和共生物。因此，本领域中众所周知在治疗疾病的过程中，适当改型组织不仅是需要的，而且实际上也是必须的。
目前令人意外地发现将抗炎活性剂单独使用或与其它这类活性剂共同使用在组织修复和其它组织生长过程中几乎不会明显导致形成不需要的身体组织。因此，不仅在皮肤中而且在粘膜和其它组织诸如肌肉或内部器官组织中形成的疤痕组织减少。角化过度症可以被完全抑制且在治疗感染性疾病的过程中共生物或赘生物的形成也明显减少。
本发明达到的一个目的由此与改善身体组织的修复相关。本发明通过以如独立权利要求中所限定的颗粒载体制剂形式施用抗炎活性剂而实现了这一目的。
通过雾化装载有活性剂的颗粒载体制剂，或通过吸入相应制剂的干粉可以对呼吸道给药消炎、抗菌和/或愈合伤口的制剂。例如，通过用常用方法使脂质体载有PVP碘可以制备脂质体制剂。
还能够将经填充的脂质体任何与辅助物质诸如低分子糖类，优选乳糖，一起压成致密压紧的固体药剂储备物。然后可以将这种药剂储备物研磨或微粉化或以其它方式处理得到颗粒型粉。例如，如“脂质体气雾剂吸入对健康人志愿者肺功能的急性作用”(Thomas等《初步报告》(Preliminary report)1991年第99卷第1268-1270页)中所述，可以将所得的脂质体制剂通过吸入粉末气雾剂形式的该制剂的方式来给药。用于制备所述致密压紧的固体药剂储备物的压力优选在50-500MPa的范围。这类药剂储备物描述在WO94/14490中、而给药装置公开在WO 93/24165中。
脂质体的性质或构造一般并不关键。例如，通过用一种气雾剂、例如泵喷雾剂可以对鼻或咽喉给药EP 0 639 373中所述的脂质体制剂。为了给口腔施用，优选将本发明的制剂配制成泵喷雾剂、凝胶或冲洗溶液。将EP 0 639373的公开内容引入本说明书作为参考。
本发明的制剂显然不仅含有包裹在颗粒载体，特别是脂质体中的活性剂，象聚乙烯吡咯酮碘。看起来还有一定量的没有包含在载体内部的活性剂。本发明的制剂通常表现出明显的初始作用，这种作用是除活性剂从载体中缓慢、延长释放以外另外观察到的。这种作用特别在载体包括脂质体的情况中观察到。尽管不希望结合任何理论上的解释，但是目前设想除包裹在脂质体内的活性剂外，某些活性剂还存在于脂质体外部且可能松散地结合在脂质体的外表面。这可能是因为活性剂分子与脂质体膜结合所导致的或可能是因为在脂质体表面上形成一层活性剂分子导致的，所述的层部分或乃至完全在外表上包裹脂质体。这种初始活性剂作用的类型和量可以例如受到所选择的浓度参数的影响。
在本发明的说明书中可以使用现有技术中一般公知可形成脂质体膜的两亲物质，条件是对于所需的应用来说它们是药物上可接受的。目前，含有卵磷脂的脂质体成形系统是优选的。这类系统除含有胆甾醇和琥珀酸二钠-六水合物外还可以含有氢化大豆卵磷脂；目前特别优选的是使用氢化大豆卵磷脂作为唯一的成膜剂。
上述文献中描述了形成脂质体结构的现有技术中的公知方法且一般可以将它们用于本发明的说明书中。概括地说，这些方法包括机械搅拌含有成膜物质和水或水溶液的合适混合物。在形成基本上均匀大小的脂质体的过程中优选通过合适的膜过滤。
本发明脂质体的平均大小可以在较宽的范围内改变，一般直径约为1-约20,000nm。脂质体具有的的直径范围优选在约50-约4,000nm。例如，为了施用凝胶，目前最优选的脂质体直径在1000nm左右。对于溶液来说，较小的平均直径可能更为合适。
如果使用另一种颗粒载体，那么它们一般如本领域中公知的方法制备。因此，如例如WO 95/15118中所述来制备用于转运极宽范围治疗剂或美容剂的微球体。
在某些情况中可以使用纳米颗粒，条件是它们可以载有足量的活性剂且可以按照本发明对下呼吸道给药。按照本领域中公知的方法、如例如Heyder(GSF München)在“转运到肺部的药物”(“Drugs delivered to thelung”,Abstracts IV,Hilton Head Island Conference,1998年5月)中所述可以制备它们。
在短的非水法中使用脉冲激光沉积(PLD)仅和聚合靶物将包裹层施用于药粉的方法也适于形成本发明的颗粒制剂。例如，Talton等已经在“用于改善干法转运的新型包裹法”(“Novel Coating Method for Improved DryDelivery”,Univ.ofFlorida UF 1887(1998))中描述了这些方法。
另外合适的转运系统使用了如David A.Edwards等在“用于肺部药物转运的大孔颗粒”(“Large Porous Particle for Pulmonary Drug Delivery”，《科学》(Science)1997年6月20日第276卷第1868-1871页))中所公开的大孔颗粒。
优选的抗炎活性剂包括抗菌剂、抗菌素、皮质甾类和促进伤口愈合的活性剂，可以将它们作为单一物质使用或彼此结合使用。
优选的抗菌剂包括众所周知的可产生快速作用、具有广谱活性、低全身毒性和良好的组织相容性的药物物质。例如，它们可以选自下列物质组金属化合物、酚类化合物、洗涤剂、碘和碘配合物。特别优选的抗菌剂是聚乙烯吡咯酮碘。
优选促进伤口愈合的活性剂包括已经在本申请文献中描述的物质。优选的这类活性剂包括公知用于促进上皮形成的物质。这些物质包括维生素、特别是来自维生素B族的维生素；尿囊素；某些甘菊环烃类等。
某些目前本发明非常优选的实施方案包括在组织修复，特别是关于功能和整容组织改型中表现出有利作用的抗炎活性剂或这类活性剂的组合物。在这些实施方案中，活性剂通常是抗菌剂诸如PVP-碘或抗菌素。
在优选的实施方案中，含有消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合活性剂的本发明制剂可以还含有诸如麻醉剂这样的活性剂。本发明制剂还可以含有另外常用的试剂包括佐剂和添加剂、抗氧化剂、保存剂或形成稠度的试剂诸如粘度调节添加剂、乳化剂等。
一般来说，根据这类可选择的载体来选择制剂的浓度、颗粒大小、活性剂的承载量等以便基本上符合本文所述关于脂质体制剂的参数。选择并提供的这类特别以明确实验为基础的参数在从事本领域的普通技术人员中是令人满意的。
目前本发明脂质体制剂的非常优选的应用是将其用于局部治疗鼻部、口腔和咽喉的感染，特别是当所述的脂质体制剂含有聚乙烯吡咯酮碘时。此外，在这种适应征中，本发明的抗菌制剂、特别是那些含有PVP碘的制剂具有不产生耐受性的主要优点并可导致很低的过敏反应；同时使得具有广谱作用的疗法的费用很低廉。例如，本发明的聚乙烯吡咯酮碘脂质体制剂可有效地抗病毒、诸如单纯疱疹病毒。这种作用是抗菌素活性剂所不能提供的。此外，杀菌剂诸如聚乙烯吡咯酮碘的脂质体制剂可使所述活性剂在鼻部或口腔粘膜内从脂质体中延长释放。与常规的抗菌溶液制剂相比，这将使抗菌物质产生延长作用且由此不需频繁施用。
本发明还用于治疗感染性疾病或用于缓解诸如HIV感染这样的伴有机会致病菌感染的疾病。还可以按照本发明治疗例如器官移植后带有免疫抑制系统的病人。特别地，可以用本发明的聚乙烯吡咯酮碘制剂治疗急性和慢性喉咽炎和咽峡炎。
此外，非常优选的用途是组织修复，特别是功能和整容组织的改型。
本发明的制剂可以采用不同的剂型，这些剂型适合于经上呼吸道和耳部给药，包括药物上可接受的固体或液体制剂。因此，本发明的制剂可以是(粉末)气雾剂剂型或致密固体药剂的储备物形式，优选环状片剂、更优选含有所述载体和一种或多种活性剂的胶囊剂、粉剂、喷雾剂、乳剂、分散液、混悬剂或溶液。它们可以是凝胶或某些其它半固体的粘性或固体使用剂型，例如施用于口腔的剂型。
一般来说，一方面，本发明制剂中活性剂的量根据所需作用来确定；而另一方面，根据用于所述活性剂的载体制剂的携带容量来确定。
为使本发明的制剂携带大量活性剂或高剂量的活性剂，对于雾化制剂或气雾剂或粉剂或粉末气雾剂，通常优选固体、液体或凝胶制剂。概括地说，本发明载体制剂中活性剂的量可以在所述活性剂有效性的低限到所述活性剂在相应载体制剂中的最大承载量之间的浓度范围。
更具体地说，对于抗菌剂诸如聚乙烯吡咯酮碘来说，本发明载体制剂尤其是载体是脂质体的制剂中溶液或分散液可以在100g制剂中含有0.1-10g活性剂。这类制剂一般在每100g制剂中含有1-5g的脂质体成膜物质、特别是卵磷脂。
在一种可以是亲水或亲脂的洗剂中，每100g洗剂中活性剂的一般范围是0.5-10g活性剂和1-5g、优选约4g的脂质体成膜剂诸如氢化大豆卵磷脂。就亲水洗剂的情况而言，在制备含脂质体的洗剂中通常使用电解质溶液。通常由活性剂、成膜物质和亲脂形成剂诸如中等链长的甘油三酯等来制备亲脂洗剂。
含有发明脂质体制剂的亲水乳膏剂一般在每100g乳膏剂中含有0.1-10g活性剂，诸如聚乙烯吡咯酮碘和约1-10g成膜物质以及典型的O/W乳膏剂形成添加剂。
本发明的可比拟的两亲乳膏剂具有类似的活性剂和成膜物质诸如卵磷脂的含量并含有另外典型的两亲乳膏剂添加剂。
本发明的亲水软膏剂在100g软膏剂中主要含有0.1-10g活性剂和1-10g脂质体成膜物质诸如卵磷脂以及一般现有技术的软膏基质物质诸如聚乙二醇(TM)和水。
本发明的非醇类水凝胶在100g水凝胶中可以主要含有1-5g活性剂诸如聚乙烯吡咯酮碘、约2g卵磷脂和凝胶形成物质诸如Carbopol(TM)，它们与pH调节剂和水一起形成100g水凝胶。
本发明气雾剂或喷雾剂在每个单位的喷雾剂剂量中通常含有达50mg的、而可以含有达到或高于100mg脂质体活性剂。该喷雾剂在承载脂质体(或另一种载体颗粒)中一般含有至少10％wt的活性剂诸如PVP-碘，但是可以含有达50％wt乃至50％wt以上的活性剂。如果活性剂是PVP-碘，那么可利用碘的用量一般约为10wt.％(以PVP-碘为基准)。
来自实施例的更为具体的制剂是值得关注的。
本发明的特征和优点会从随后优选实施方案的描述中更为显著。在这些实施方案中，包括最佳实施方式，聚乙烯吡咯酮碘是典型的抗菌剂且选择脂质体为载体。然而，尽管这类制剂是特别优选的，但是这不应将本发明限制到抗菌剂或抗菌剂中的聚乙烯吡咯酮碘和/或作为载体的脂质体。
制备本发明脂质体的一种优选方法一般如下所述将脂类成膜成分例如卵磷脂溶于合适的溶剂诸如氯仿或甲醇和氯仿的2∶1的混合物并在无菌条件下过滤。然后，通过控制溶剂的蒸发而使脂类薄膜在高度无菌的表面基质诸如玻璃珠上产生。在某些情况中，可在用于蒸发溶剂的容器内表面上足以形成薄膜而不用特殊基质来增加表面积。
由电解质成分和(一种或多种)混入所述脂质体制剂中的活性剂来制备含水系统。这类含水系统例如可以含有10mmol/l磷酸氢钠和0.9％氯化钠、pH为7.4；该含水系统还含有至少所需量的活性剂，在实施例中，该活性剂是聚乙烯吡咯酮碘。所述的含水系统通常含有过量的一种或多种活性剂。
通过在有由脂类成分形成的所述薄膜存在的情况下搅拌所述的含水系统一般可以形成脂质体。在这一阶段，可以加入另外的添加剂以便改善脂质体制剂；例如，可以加入胆酸钠。通过机械作用诸如通过例如聚碳酸酯膜加压过滤或离心也可以影响脂质体的形成。一般来说，例如用于制备上述活性剂的溶液使用的电解质溶液来洗涤粗的脂质体分散液。
当已经获得具有所需大小分布的脂质体并进行了洗涤时，可以将它们重新分散在如上所述的电解质溶液中，所述的电解质溶液通常还含有糖类诸如蔗糖或合适的糖替代物。将所述的分散液冻干并可以将其冷冻干燥。在使用前，可以通过加入水并在脂类成分的转变温度下(对于氢化大豆卵磷脂来说例如是55℃)进行适当机械搅拌使冻干物再溶解(reconstitute)。
在下列实施例中，使用获自Lukas Meyer,Germany的氢化大豆卵磷脂(EPIKURON(TM)200SH或获自Nattermann Phospholipid GmbH,Germany的PHOSPHOLIPON(TM)90H。不过，也可以使用其它药物上可接受的脂质体成膜物质且本领域技术人员会发现易根据现有技术中所述选择合适的另一种脂质体成形系统。
实施例Ⅰ在1000ml装有用于增加表面积的玻璃珠的玻璃烧瓶中，将51.9mg胆甾醇和213mg氢化大豆卵磷脂溶于足量的按2∶1比例混合的甲醇与氯仿的混合物中。然后在真空中蒸发溶剂，直到在烧瓶内表面上和玻璃珠上形成薄膜为止。
将2.4gPVP碘(含有约10％的可利用碘)单独溶于12ml水中。
此外，在单独的容器中，将8.77g氯化钠和1.78g Na2HPO4·2H2O溶于400ml水。再将水加入至980ml的总体积，且然后加入约12ml 1N盐酸以便将pH调节至7.4。接着用水将该溶液加至精确的1000ml。
在第四个容器中，将900mg蔗糖和57mg琥珀酸二钠溶于12ml水。
然后将上述PVP碘溶液加入到上述烧瓶中的脂类薄膜上并将混合物振摇至薄膜溶解为止。从烧瓶中水合脂类中分离出产生的脂质体制剂。将产物离心并将上清液弃去。将蔗糖溶液加入至12ml并再次将产物离心。此后再次弃去上清液。在该阶段，使用蔗糖溶液或氯化钠缓中溶液进行进一步的洗涤步骤。
在最后的离心步骤并弃去上清液后，加入氯化钠缓冲溶液至12ml并使脂质体均匀分布在其中。然后将产物分装入各自装有2ml脂质体分散液的管形瓶中并将管形瓶进行冻干步骤。
冻干后，各管形瓶中含有约40mg固体。
实施例Ⅰ方法具有的较小缺陷在于所用的PVP碘溶液因固体的百分比高而有相当的粘性且由此更难以处理。
实施例Ⅱ在2000ml装有用于增加表面积的玻璃珠的烧瓶中，将173mg氢化大豆卵磷脂和90mg琥珀酸二钠溶于约60ml甲醇/氯仿按2∶1比例混合的混合物中。在真空中除去溶剂，直到形成薄膜为止。
将4gPVP碘(10％可利用碘)溶于40ml实施例Ⅰ中所述的氯化钠缓中溶液并加入到所述烧瓶中的脂类薄膜上。然后将烧瓶振摇到薄膜溶解和脂质体形成为止。
将产物离心并弃去上清液。
向由此产生的脂质体沉淀中再加入氯化钠缓中溶液至40ml并重复离心步骤。再次弃去上清液。在该阶段，如果必要，可以重复洗涤步骤。
在最后的离心和倾析步骤后，再次将氯化钠缓中溶液加入到沉淀的脂质体中至40ml。然后将均匀的分散液分装入各自装有约2ml脂质体分散液的管形瓶中并将管形瓶进行冻干步骤。该步骤使得每个管形瓶中产生约200mg的冻干固体。
如下列实施例和测试报告中所述由实施例Ⅰ和Ⅱ的冻干固体制备另外的制剂。
类似于实施例Ⅰ，上述方法在薄膜形成后在有有机溶剂存在的情况下使用水合步骤且目的在于包含率为5-15％。这些方法一般产生相当大其且通常是多层的脂质体。
在粗脂质体形成后或在随后的任何洗涤步骤后通过经合适膜诸如聚碳酸酯膜的高压过滤步骤或直接通过使用高压匀化法可以改进上述方法。该步骤产生所包裹活性剂的量增加的更小的单层脂质体。
可以使用公知可产生较小均匀大小脂质体的其它现有技术的方法来替代高压匀化法。
实施例Ⅲ如实施例Ⅱ中所述由10g氢化大豆卵磷脂/PVP碘脂质体来制备亲水(O/W)乳膏剂；将它们与4g Polysorbate-40(TM)、8g鲸蜡基硬脂醇、8g甘油、24g白凡士林和水混合至100g。
实施例Ⅳ如实施例Ⅱ中所述由10g氢化大豆卵磷脂/PVP碘脂质体；7.5g中等链长的甘油三酯、7g聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯、6g鲸蜡基硬脂醇、8g丙二醇、25g白凡士林和水共100g来制备两亲乳膏剂。
实施例Ⅴ使用如实施例Ⅱ中所述的10g脂质体PVP碘、55g聚乙二醇400(TM)、25g聚乙二醇4000(TM)和水共100g来制备可以用水冲洗掉的亲水软膏剂。
实施例Ⅵ由如实施例Ⅱ中所述的4g脂质体PVP碘、0.5g Carbopol 980NF(TM)、经氢氧化钠调pH 7并加水至100g来制备水凝胶。
对上述实施方案的进一步改进是我们所关注的。
因此，实施例Ⅲ和Ⅳ的乳膏剂可以另外具有公知用于促进伤口愈合的活性剂诸如尿囊素的含量。可以按照药物上有效的浓度来添加这类活性剂，就尿囊素而言，其范围在每100g乳膏剂中有0.1-0.5g尿囊素。可以将伤口愈合活性剂混入所述的乳膏剂基质，在这种情况中，其大部分位于脂质体的外部。不过，伤口愈合剂的部分或大部分可以混入脂质体内，在这种情况中可以在脂质体制备方法的合适阶段来将其加入。
以另外的实施例为基础可以方便地预计类似的可选择方案。
还能够制备类似于上述制剂的制剂，该制剂含有能够促进伤口愈合的活性剂而不是和不包括抗菌剂诸如例如在上述实施例中公开的聚乙烯吡咯酮碘。然而，目前优选使用促进伤口愈合的活性剂(如果肯定)以及抗菌剂。
为了给病人施用本发明制剂，可以使用公知的系统诸如气动泵施用器、双室气压药包、气雾剂喷雾分配器等。
在气动泵施用器中，在上游和下游阀之间装配有气囊装置，两阀以相同方向的一种方式启动。在阀门和气囊装置的储蓄器下游中装有一定量的药物制剂诸如软膏剂或凝胶。
当压气囊时，下游阀门开启并使一定剂量的制剂离开装置而施用。当扩充气囊时，该阀门关闭并防止所述制剂再进入。同时，为了在下一步气囊加压步骤时通过下游阀门释放，上游阀门开启并使制剂从储蓄器中进入气囊。
通过可以像活塞在气缸内运动一样经储蓄器可运动的关闭元件来封闭储蓄器。通过逐步排空储蓄器，这种关闭元件被吸入储蓄器，使得剩余量的药物制剂始终被封闭在储蓄器中，而同时可以排空储蓄器。
这类装置用于糊剂、乳膏剂、软膏剂等。
在双室气压药包中，所述的药物制剂被装在柔韧性塑料薄膜物质包内。所述的塑料薄膜物质通常是高压聚乙烯。
将药包装在还含有一定量加压气体、通常是加压惰性气体象氮气或空气的气密压力容器内。
所述的塑料薄膜包仅有一个出口，它以气密方式与压力容器内壁连接，环绕其单一开口。容器内的加压气体易于对所述的包施压，从而驱动所述包内的药物制剂经药包的开口且由此经容器的开口溢出。阀门和(在这种情况中)喷头装置被安装在容器口内。启动阀门可释放喷雾即一定量喷射的液体或一部分可流动的固体诸如乳膏剂。使用这类系统可以给予和施用溶液、乳剂、乳膏剂、软膏剂和凝胶。
使用本发明制剂进行功效试验，如下试验Ⅰ这是由本发明的聚乙烯吡咯酮碘脂质体制剂产生的杀菌作用的体外试验。该试验以“Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fur Hygiene undMikrobiologie”(1989)中所述的定量悬浮试验为基础。在该试验中，将杀菌剂用于杀灭金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)、一个医院卫生方面的主要难题。
所用的脂质体制剂是实施例Ⅰ中所用的脂质体制剂。在1-120分钟之间的不同接触时间，测定能够杀灭葡萄球菌属细菌的制剂水溶液的最低浓度。
结果如表1中所示。
表1接触时间(分钟)杀菌浓度1,2,3,4 ≥0.060％5,30,60 ≥0.015％120 ≥0.007％结果表明在短的接触时间(1-4分钟)杀菌浓度低到0.06％；而在较长接触时间(120分钟)杀菌浓度可以低到0.007％。
试验ⅡWutzler等已经研究了脂质体PVP-碘在细胞培养物中的杀病毒和杀衣原体活性(参见1999年3月在柏林举行的第9届欧洲临床微生物学和感染疾病会议资料)。在细胞培养物中，脂质体PVP-碘对单纯疱疹1型病毒和8型腺病毒非常有效，而长期的经大量试验细胞系的细胞毒性实验表明脂质体剂型的可接受性好于含水PVP-碘。PVP-碘的脂质体剂型是非基因毒性的。
试验Ⅲ将3％的PVP-碘水凝胶脂质体制剂与3％的PVP-碘软膏剂进行比较，其中活性剂不是脂质体剂型。将该活性剂施用于大鼠皮肤和腹膜外植体的体外标准化培养物用于筛选皮肤和伤口的抗感染药的组织相容性。
在暴露30分钟并用测试物质培养后研究所培养的外植体的生长率。
此外，根据腹膜生长率和皮肤生长率，在结果中清楚地表明了脂质体制剂的基本上较好的可接受性。
使用软膏剂的腹膜生长率达到85％，而皮肤的生长率达到90％；使用脂质体水凝胶制剂的腹膜生长率为96％，而皮肤生长率为108％；将这些数值与使用林格溶液作为活性剂的对照试验中的100％数值进行比较。
试验Ⅳ通过研究不同测试物质对纤毛上皮细胞即粘膜的最敏感细胞的影响来研究脂质体PVP碘溶液对鼻部施用的可接受性。通过可检测到的纤毛颤动的减少可以测定导致粘液纤毛清除率受到限制的这些细胞的细胞毒性破坏程度。
通过能够测定纤毛活性或纤毛颤动的体外方法来分析人纤毛上皮细胞。使相应的细胞暴露并在37℃下用100μl测试物质培养。在培养5分钟的期限后测定纤毛的颤动。
通过使用这种体外法，将营养溶液(Dulbeco)作为标准物，对0.2％chlorohexidine溶液(一般的抗菌剂)、不同浓度(5.0％、2.5％和1.25％PVP-碘)的常用聚乙烯吡咯烷酮碘溶液(Betaisodona)和含有4.5％的PVP-碘的脂质体溶液进行试验。
结果清楚地表明所述脂质体制剂的基本上更为良好的可接受性如果纤毛上皮细胞与含有5.0％或2.5％PVP-碘的Betaisodona溶液接触，那么在培养期后没有观察到纤毛活性。用chlorohexidine溶液处理所述细胞可导致所测定的纤毛的颤动比标准物(营养溶液)减少。含有1.25％PVP-碘的低浓度的Betaisodona溶液不会导致可检测到的纤毛活性的降低。通过使人纤毛上皮细胞与浓脂质体的4.5％的PVP-碘溶液接触可以测定相对于所测定的纤毛颤动与标准物(营养溶液)没有差异这一结果。
这些结果表明所述脂质体制剂充分适合于鼻部施用且优于例如chlorohexidine或常用Betaisodona溶液。
权利要求
1．一种制备施用于上呼吸道和/或耳部的消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合活性剂的药物制剂的方法，其特征在于所述的制剂含有至少一种所述活性剂和颗粒载体。
2．权利要求1的方法，其特征在于所述的颗粒载体包括脂质体、微球体、纳米颗粒、大孔颗粒或激光脉冲聚合物包裹的分子中的至少一种。
3．根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于至少最大部分的所述活性剂包裹在所述载体内部，特别是在脂质体或微球体载体的内部。
4．权利要求1-3中任何一项所述的方法，其特征在于所述的消炎剂是抗菌剂、抗菌素、皮质甾类或促进伤口愈合的活性剂。
5．权利要求1-4中任何一项所述的方法，其特征在于所述的抗菌剂选自释放氧的化合物和释放卤素的化合物；金属化合物诸如银和汞化合物；有机消毒剂特别包括释放甲醛的化合物、醇类、苯酚类包括烷基和芳基苯酚类以及卤代苯酚类、喹啉类和吖啶类、六氢嘧啶类、季铵化合物和亚胺鎓盐、和胍类。
6．根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的抗菌剂选自下列物质组金属化合物诸如汞化合物；苯酚衍生物诸如百里酚、丁子香酚和六氯苯；碘和碘配合物。
7．根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的抗菌剂是聚乙烯吡咯酮碘。
8．根据权利要求1-7中任何一项所述的方法，其特征在于所述的促进伤口愈合的活性剂选自促进肉芽发生和上皮形成的活性剂诸如泛醇、尿囊素类、甘菊环烃类、单宁类、来自维生素B系列的化合物或起类似作用的活性剂。
9．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的制剂含有至少一种抗菌剂和至少一种促进伤口愈合的活性剂。
10．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的载体颗粒，特别是脂质体具有的基本上均匀的直径大小的范围在约20nm-约20,000nm；优选范围在约50nm-约4,000nm；更优选在约500nm-约2,500nm，且特别优选的均匀大小约为1,000nm。
11．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的载体，特别是脂质体制剂可在延长的时间期限内，优选在几小时持续时间的延长时间期限内释放所述的活性剂。
12．根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的载体、特别是脂质体制剂可在所述的释放时间期限内以大约相同的释放速率释放所述的活性剂。
13．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的制剂另外含有至少一种麻醉活性剂。
14．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，其特征在于所述的制剂含有添加剂和佐剂诸如保存剂、抗氧化剂和形成稠度的添加剂。
15．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是含有活性剂和载体的溶液或分散液剂型，特别是脂质体剂型、优选液体药物制剂剂型。
16．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在亲水或两亲乳膏剂基质中含有所述载体和活性剂的亲水或两亲乳膏剂剂型；或O/W或W/O型药物洗剂的剂型。
17．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在药物软膏基质中含有所述载体和一种或多种活性剂的药物软膏剂型。
18．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在药物上可接受的水凝胶基质中含有所述载体和一种或多种活性剂的药物凝胶剂型、特别是非醇类水凝胶剂型。
19．根据权利要求1-14中任何一项所述的方法，所述的制剂是在药物上可接受的可雾化的固体或液体制剂中含有所述载体和活性剂的喷雾剂剂型。
20．根据上述权利要求中任何一项所述的方法，所述的制剂是药物溶液或分散液制剂的剂型，它包括a)含有药物上可接受的脂质体成膜物质的脂质体；和b)0.1-2％PVP碘溶液(在PVP碘配合物中大约有10％的可利用碘)，其中的至少大部分被所述的脂质体膜包裹；其中所述的脂质体的基本上均匀的大小约为50-约4,000nm且在这种情况下所述的制剂还含有药物溶液或分散液制剂的常规添加剂、佐剂和辅助物质。
21．根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的脂质体具有基本上均匀的大小，其直径在1,000nm左右；且该制剂是凝胶。
22．根据权利要求1-21中任何一项所述的方法，其中所述的制剂适于治疗感染性疾病或缓解诸如HIV感染这样的伴有机会致病菌感染或免疫抑制系统的疾病。
23．根据权利要求1-21中任何一项所述的方法，其中所述的制剂适于治疗急性和/或慢性喉咽炎、咽峡炎和/或鼻炎。
24．根据权利要求1-21中任何一项所述的方法，其中所述的制剂适于功能和整容组织的改型和修复治疗。
25．一种预防或治疗人或动物上呼吸道和/或耳部感染和/或进行功能和整容组织改型和修复的方法，该方法通过给所述的呼吸道和/或耳部施用含有至少一种消炎剂，特别是抗菌剂和/或促进伤口愈合的活性剂的药物制剂来进行，在所述的制剂中至少一种所述活性剂和颗粒载体混合。
26．权利要求25的方法，其中所述的载体包括脂质体、微球体、纳米颗粒、大孔颗粒或激光脉冲聚合物包裹的分子中的至少一种。
27．权利要求25的方法，其中至少最大部分的所述活性剂包裹在所述载体内部，特别是在脂质体或微球体载体的内部。
28．权利要求25的方法，其中所述的消炎剂选自抗菌剂、抗菌素、皮质甾类和促进伤口愈合的活性剂。
29．权利要求25的方法，其中所述的抗菌剂选自释放氧的化合物和释放卤素的化合物；金属化合物诸如银和汞化合物；有机消毒剂特别包括释放甲醛的化合物、醇类、苯酚类包括烷基和芳基苯酚类以及卤代苯酚类、喹啉类和吖啶类、六氢嘧啶类、季铵化合物和亚胺鎓盐、和胍类。
30．权利要求25的方法，其中所述的抗菌剂选自下列物质组金属化合物诸如汞化合物；苯酚衍生物诸如百里酚、丁子香酚和六氯苯；碘和碘配合物。
31．权利要求25的方法，其中所述的抗菌剂是聚乙烯吡咯酮碘。
32．权利要求25的方法，其中所述的促进伤口愈合的活性剂选自促进肉芽发生和上皮形成的活性剂诸如泛醇、尿囊素类、甘菊环烃类、单宁类、来自维生素B系列的化合物或起类似作用的活性剂。
33．权利要求25的方法，其中所述的制剂含有至少一种抗菌剂和至少一种促进伤口愈合的活性剂。
34．权利要求25的方法，其中所述的载体颗粒，特别是脂质体具有的基本上均匀的直径大小的范围在约20nm-约20,000nm；优选范围在约50nm-约4,000nm；更优选在约500nm-约2,500nm，且特别优选的均匀大小约为1,000nm。
35．权利要求25的方法，其中所述的载体、特别是脂质体制剂在延长的时间期限内，优选是在几小时持续时间的延长时间期限内释放所述的活性剂。
36．权利要求25的方法，其中所述的载体，特别是脂质体制剂在所述的释放时间期限内以大约相同的释放速率释放所述的活性剂。
37．权利要求25的方法，其中所述的制剂还含有至少一种麻醉活性剂。
38．权利要求25的方法，其中所述的制剂含有添加剂和佐剂诸如保存剂、抗氧化剂和形成稠度的添加剂。
39．权利要求25的方法，所述的制剂是含有活性剂和载体的溶液或分散液剂型，特别是脂质体剂型、优选液体药物制剂剂型。
40．权利要求25的方法，所述的制剂是在亲水或两亲乳膏剂基质中含有所述载体和活性剂的亲水或两亲乳膏剂剂型；或O/W或W/O型药物洗剂的剂型。
41．权利要求25的方法，所述的制剂是在药物软膏基质中含有所述载体和一种或多种活性剂的药物软膏剂型。
42．权利要求25的方法，所述的制剂是在药物上可接受的水凝胶基质中含有所述载体和一种或多种活性剂的药物凝胶剂型，特别是非醇类水凝胶剂型。
43．权利要求25的方法，所述的制剂是在药物上可接受的可喷雾固体或液体制剂中含有所述载体和活性剂的喷雾剂剂型。
44．权利要求25的方法，所述的制剂是药物溶液或分散液制剂剂型，它包括a)含有药物上可接受的脂质体成膜物质的脂质体；和b)0.1-2％PVP碘溶液(在PVP碘配合物中大约有10％的可利用碘)，其中的至少大部分被所述的脂质体膜包裹；其中所述的脂质体的基本上均匀的大小约为50-约4,000nm且在这种情况下所述的制剂还含有药物溶液或分散液制剂的常规添加剂、佐剂和辅助物质。
45．权利要求25的方法，其中所述的脂质体具有基本上均匀的大小，其直径在1,000nm左右；且该制剂是凝胶。
46．权利要求25的方法，其中所述的制剂适于治疗感染性疾病或缓解诸如HIV感染这样的伴有机会致病菌感染或免疫抑制系统的疾病。
47．权利要求25的方法，其中所述的制剂适于治疗喉咽炎、咽峡炎和/或鼻炎。
全文摘要
消炎剂诸如聚乙烯吡咯酮碘用于制备治疗对给予这类活性剂敏感的上呼吸道和/或耳部疾病的药物组合物的用途。
文档编号A61K31/14GK1303272SQ99806578
公开日2001年7月11日 申请日期1999年5月27日 优先权日1998年5月27日
发明者沃尔夫冈·弗莱舍, 卡伦·赖默, 阿克塞尔·克雷默 申请人:尤罗塞尔蒂克股份有限公司