专利名称：含左旋甲状腺素的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的稳定药物制剂，其包括左旋甲状腺素钠，碘化钾，微晶纤维素和粘合剂或其它赋形剂，但不含有抗氧剂。
赋形剂是防止碘形成的物质，例如，氢氧化钾。
用作为抗氧剂的硫代硫酸盐稳定的甲状腺素制剂记载于DE 195 41128。
另外已知的含甲状腺素的商品制剂ThyreocombN(Red List1998，74015)含有辅助剂氢氧化钾，其迫使碘化物和碘酸盐起成比例反应，倾向于起始原料一边。
利用这种方法使碘的产生被遏制。
包含有左旋甲状腺素钠以及碘化钾(后者对活性化合物左旋甲状腺素钠起稳定作用)的制剂被公开于US 5,635,209。对于低剂量，用于稳定左旋甲状腺素钠的所需碘化钾量的比率为4∶1，例如，25μg左旋甲状腺素钠与100μg碘化钾。对于高剂量，其比率为1.5∶1，例如，300μg左旋甲状腺素钠与300-450μg碘化钾。对100μg左旋甲状腺素钠的稳定需要300μg碘化钾。
活性化合物左旋甲状腺素钠(＝左旋甲状腺素-Na＝LT4)对光，热和氧气敏感。由于这些已知的稳定性问题，因而药物制剂的剂量要过量至多达20％。
如果除了在药物制剂中的活性化合物左旋甲状腺素-Na外，碘是另外含有的，该药物制剂在储存时会褪色，这是因为碘化钾中的阴离子碘能被氧化成碘，或能与碘酸钾起成比例反应而产生碘。而且，增加了左旋甲状腺素-Na片剂体外释放的要求。药典讨论会的专题草案(Pharm.Preview，1995，21，1459-1461)，除了有根据的试验1(磷酸盐缓冲液pH 7.4，在80分钟内＞55％)，倾向通过试验2(水溶液45分钟内＞70％)。
本发明基于制备新的药物制剂形式，该制剂比已知能使用于同样目的的药剂具有更好的性质。
通过新制剂的发现，该目标被达到。
按照本发明的新制剂实质上显示出不会褪色，且具有改善的稳定性。它能被用作甲状腺激素组合制剂，这归因于高含量的碘化物作为第二活性化合物，从而可用于甲状腺机能正常的缺碘的甲状腺肿和/或在切除缺碘的甲状腺肿之后的复发预防。
仅仅在稳定的阳离子(例如K+)存在下，活性化合物碘化物能作为阴离子被包含，于是在药物制剂中作为盐。130μg碘化钾相当于100μg碘化物。
本发明制剂由于防止了游离碘形成避免了脱色。而且，该新制剂在体外具有很好的活性化合物释放。
本发明优选涉及上述药物制剂，其特征在于它含有5-400μg，优选10-300μg，特别是50-200μg左旋甲状腺素钠，以及5-400μg，优选10-300μg，特别是25-200μg碘化钾。
进一步讲，本发明优选涉及上述药物制剂，其特征在于它含有微粒化状态且粒径为5-25μm(达95％)，特别优选粒径为5-15μm(达95％)的左旋甲状腺素钠。
进一步讲，本发明优选涉及上述药物制剂，其特征在于其含有羟丙基甲基纤维素和/或明胶作为粘合剂。
特别优选的药物制剂的特征在于它是片剂形式的固体制剂。
特别优选的实施方案含有50，75或100μg左旋甲状腺素钠和每个都是100μg的碘化物，100μg碘化物相当于130μg碘化钾的量。特别优选的实施方案含有100μg左旋甲状腺素钠和100μg碘化物。
基于左旋甲状腺素钠的已知不稳定性，该活性化合物在制剂中过量5％。
当羟丙基甲基纤维素和/或明胶作为粘合剂时，本发明的制剂具有出人意料的稳定性。同时，在无抗氧剂混合物或其它所需辅助剂下，碘的形成出人意料地被抑制。
稳定性研究数据列于表I和表II，这是通过批号005204(13/97)和004609(3/96)的举例证明。基于这些结果能够看出，本发明的含有左旋甲状腺素钠(100μg)和碘化物(100μg)的片剂至少在两年里是稳定的，如果在低于30℃保存时。同样地，在此期间被观察到药物制剂并未变成棕色，即没有碘的形成。
进一步讲，如果应用微粒化形式的活性化合物，则有利于活性化合物左旋甲状腺素钠的释放。左旋甲状腺素钠历难溶于水和乙醇。可是粒径在5和25μm(达95％)之间，特别优选在5和15μm之间，相应于两个测试系统的活性化合物的释放便发生(表I和II)。表I批号005204(13/97)的稳定性和释放；左旋甲状腺素-Na(LT4)100μg/碘化物100μg片；制备方法类似于实施例1PP管25℃/60％
注释LT4过量5％表II批号004609(3/96)的稳定性和释放；左旋甲状腺素-Na(LT4)100μg/碘化物100μg片；制备方法类似于实施例1PP泡腾片25℃/60％
注释LT4过量5％
按照常规和已知方法测定分析数据。
本发明也涉及包括左旋甲状腺素钠和碘化钾的药物制剂的制备方法，其特征在于左旋甲状腺素钠和碘化钾，以在含水的羟丙基甲基纤维素和/或明胶溶液中悬浮的形式存在，被喷雾到微晶纤维素上，在流化床中成粒，然后，与崩解剂和润滑剂混和，混合物被压成片剂。
羟丙基甲基纤维素和碘化钾溶于水，左旋甲状腺素钠悬浮在温度为5-40℃，优选10-35℃，更优选15-30℃的水中。
成粒过程中进口处的温度为60-80℃，优选65-75℃；出口处为10-50℃，优选20-40℃。本发明方法中喷雾压力为3-5巴。
本发明进一步涉及所述方法，其特征在于所用崩解剂是羧甲纤维素钠以及所用润滑剂为硬脂酸镁。
可加其它赋形剂或添加剂，例如粘合剂，着色剂，润滑剂，甜味剂和/或芳香物质。
优选的滑移剂或润滑剂是例如滑石粉，淀粉，硬脂酸镁和硬脂酸钙，硼酸，石蜡，可可脂，碳蜡，亮氨酸或苯甲酸钠；硬脂酸镁是特别优选的。
本发明制剂不用有机溶剂就能制备。
下列实施例涉及本发明药物制剂的生产和成分。实施例1为制备50,000片片剂，所需量如下。
左旋甲状腺素钠100μg/碘化物100μg
组分 量[g]左旋甲状腺素钠* 5.25碘化钾6.54羟丙基甲基纤维素 175.00微晶纤维素4125.70羧甲纤维素钠 175.00硬脂酸镁 12.50水，纯化的** 3259.00*另外包括5％过量的左旋甲状腺素钠。
**水分经干燥重新除去。生产1.在室温搅拌下，将羟丙基甲基纤维素和碘化钾溶于90％水中。在室温下，左旋甲状腺素钠悬浮于大约10％水中。然后，该悬浮液借助于混合器和羟丙基甲基纤维素/碘化钾溶液合并。
2.将微晶纤维素引入流化床成粒器。成粒液被喷雾到粉末上。在成粒过程中，进口温度维持在大约70℃(±5℃)，出口在20-40℃，喷雾压力为3-5巴。喷雾之后，颗粒被干燥，直到出口处温度达到约40℃。然后，将干燥颗粒按照已知方法过筛(1mm)(＝混合物a)。羧甲纤维素钠和硬脂酸镁相应地被过筛。然后将这些组份和混合物a一起置于鼓式混合器内混和10分钟。然后，待压片的混合物被压成片剂。实施例290mg(±3mg)片剂的成分含有105μg左旋甲状腺素钠和130μg碘化钾，也即100μg碘化物
左旋甲状腺素钠 0.105 mg碘化钾 0.1308 mg水* 65.00 mg羟丙基甲基纤维素3.50mg微晶纤维素 82.514 mg羧甲纤维素钠3.50mg硬脂酸镁0.25mg90.00 mg左旋甲状腺素钠过量5％。
*水分通过干燥除去。比较实施例为制备例如60,000片药物片剂，需要以下量左旋甲状腺素钠100μg/碘化钾300μg组分 量[g]左旋甲状腺素钠*7.03碘化钾 17.99纤维素 5885.72羧甲纤维素钠 50.00硬脂酸镁 25.00水，纯化** 4140.00*包括过量5％的左旋甲状腺素钠。
**水分通过干燥除去。
制备1.筛分左旋甲状腺素钠(1.05％)和约10％纤维素，在振荡混合器中混和20分钟。
2.将碘化钾(18％)溶于60％水。54％纤维素用该溶液湿润，经处理过的纤维素被捏合并且筛过(1mm)。在室温下经真空干燥后生成的颗粒(0.1％KI)通过0.75mm筛被筛分。
3.剩余量的碘化钾(82％)应用于类似步骤2的第三步中的纤维素。得到含有0.7％KI的筛分颗粒。
4.羧甲纤维素钠(也即Croscarmellose)和硬脂酸镁相应地被筛分(0.5mm)。
5.按照已知方法，将得自步骤1-4的颗粒或固体混合物合并并混合20分钟。压片在旋转压片机内进行(压力为13kN)。片剂呈黄色至棕色。
权利要求
1.含有左旋甲状腺素钠，碘化钾，微晶纤维素和粘合剂或其它辅助剂的药物制剂，其不含抗氧剂。
2.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有5-400μg左旋甲状腺素钠以及5-400μg碘化钾。
3.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有粒径在5-25μm之间的呈微粒化形式的左旋甲状腺素钠。
4.按照权利要求1的药物制剂，其特征在于其含有羟丙基甲基纤维素和/或明胶作为粘合剂。
5.按照权利要求1，2，3或4的药物制剂，其特征在于其是呈片剂形式的固体制剂。
6.权利要求1-5的药物制剂的生产方法，其特征在于左旋甲状腺素钠和碘化钾，以悬浮形式存在于水性羟丙基甲基纤维素和/或明胶溶液，被喷雾到在流化床成粒的微晶纤维素上，然后与崩解剂和润滑剂混和，该混合物被压成片剂。
7.权利要求6的方法，其特征在于所用的崩解剂是羧甲纤维素钠，以及所用润滑剂是硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及的药物制剂包含左旋甲状腺素钠,碘化钾,微晶纤维素和粘合剂或其它辅助剂,其不含抗氧剂,以及该药物制剂的生产方法。
文档编号A61K47/38GK1307486SQ99808077
公开日2001年8月8日 申请日期1999年6月29日 优先权日1998年7月7日
发明者S·A·斯彻尔德, M·尼斯啻维茨 申请人:默克专利股份有限公司