专利名称：作为α的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有中枢α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物。本发明另外涉及它们的制备方法、包含它们的组合物和它们作为药物的用途。
已知中枢α2-肾上腺素受体拮抗剂通过阻断突触前α2-受体增加去甲肾上腺素释放，该受体发挥抑制对释放神经递质的控制作用。通过增加去甲肾上腺素的浓度，α2-拮抗剂临床上能够用于治疗或预防抑郁症、认知障碍、帕金森病、糖尿病、性功能障碍和阳痿、升高的眼内压力和与紊乱的肠蠕动有关的疾病，因为所有这些疾病都与在中枢或外周神经系统中的去甲肾上腺素缺乏有关。
本发明化合物是新的并对α2-肾上腺素受体的不同的已知亚型即α2A、α2B和α2C-肾上腺素受体具有特异性和选择性结合亲和力。
本发明涉及下式化合物、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式， 其中每个R1独立为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；Alk为C1-6链烷二基；n为1或2；p为0、1或2；D为1-或2-苯并咪唑基、2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式的基团 其中每个X独立表示O、S或NR12；R2为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基；R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12每个独立为氢或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基或芳基；或R3和R4一起可形成下式的二价基团-R3-R4--CH2-CH2-CH2- (a-1)；-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)；-CH＝CH-CH2- (a-3)；-CH2-CH＝CH- (a-4)或-CH＝CH-CH＝CH-(a-5)；其中所述基团(a-1)至(a-5)的一个或两个氢原子每个可独立由卤代、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰氧基替代；或者可能的话，两个成对的氢原子可由C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基替代；或者-R3-R4-也可为
-S-CH2-CH2-(a-6)；-S-CH2-CH2-CH2- (a-7)；-S-CH＝CH-(a-8)；-NH-CH2-CH2- (a-9)；-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10)；-NH-CH＝CH- (a-11)；-NH-CH＝N-(a-12)；-S-CH＝N- (a-13)或-CH＝CH-O-(a-14)；其中在所述基团(a-6)至(a-14)中的一个或可能的话两个或三个氢原子每个可独立由C1-6烷基或芳基替代；并且芳基为苯基或为用一个、二个或三个选自卤代、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基的取代基取代的苯基。
如在先前定义中使用的那样，术语卤素是对氟、氯、溴和碘的总称。术语C1-6烷基定义为具有1至6个碳原子的直链和支链的饱和烃，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基、戊基、己基等。术语C1-10烷基意欲包括C1-6烷基和它们的具有7至10个碳原子的更高级的同系物，例如，庚基、辛基、壬基、癸基等。术语C1-6链烷二基定义为具有1至6个碳原子的二价的直链或支链的链烷二基，例如，亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等；术语C1-6亚烷基定义为具有1至6个碳原子的二价的直链或支链的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、1-亚丁基、1-亚戊基、1-亚己基等。
如在此提及的加成盐意欲包括式(I)化合物能够与以下适宜的酸形成的治疗活性的加成盐形式，例如无机酸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
如在上文提及的药学上可接受的加成盐也意欲包括治疗活性的非毒性碱，尤其是式(I)化合物能够形成的金属或者胺的加成盐形式。通过用适宜的有机和无机碱处理含有酸性氢原子的式(I)化合物，能够便利地得到所述盐，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
通过用适宜的碱或酸处理，能够将所述盐形式逆转化为其游离酸或碱形式。
如在上文使用的术语加成盐也包括式(I)化合物能够形成的溶剂合物并且所述溶剂合物意欲包括在本发明范围内。这样的溶剂合物的实例为例如水合物、醇合物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的那些式(I)化合物。
如在此使用的术语立体化学异构体形式定义为其中式(I)化合物可存在的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指明，化合物的化学名称指的是所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包括基本分子结构的所有非对映体和对映体。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管不在以上式中明确指出，这样的形式打算包括在本发明范围内。
无论在下文中何时使用，术语式(I)化合物也意欲包括N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和所有的立体异构体形式。
芳基适宜为苯基或由卤代或C1-6烷基取代的苯基。
一个特定组的化合物为那些其中p为0的式(I)化合物。
一组令人感兴趣的化合物为那些其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，特别是R1为氢或氯；或者其中n为2且两个R1为甲氧基的式(I)化合物。R1优选位置为如以下描述的7和8位。 另一组令人感兴趣的化合物为那些其中Alk为亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基或1，5-戊烷二基，特别是1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基，更特别是1，2-乙烷二基的式(I)化合物。
又一组令人感兴趣的化合物为那些其中D为式(a)、(b)、(c)、(d)或(f)基团的式(I)化合物。
特别的化合物为那些式(I)化合物，其中D为其中R2为C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，且R3和R4形成式-R3-R4-的二价基团并且-R3-R4-适宜为式(a-5)或式(a-8)基团的式(a)基团；或者D为其中R5和R6为C1-6烷基的式(b)基团；或者D为其中R7为氢的式(c)基团；或者D为其中R8为氢的式(d)基团；或者D为其中R10为氢和X为O或S，特别是S的式(f)基团。
优选的化合物为那些其中n为1且R1为氢或氯，p为0，Alk为1，2-乙烷二基和D为式(a)、(b)、(c)、(d)或(f)基团的式(I)化合物。
最优选的化合物为以下描述的化合物或它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式 按照在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述的方法，通过用式(III)烷基化试剂将式(II)苯并噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物N-烷基化，通常能制备式(I)化合物。在碱例如碳酸钠存在下和任选在催化剂例如碘化钾存在下，在适宜的溶剂例如甲基异丁基酮中使两个中间体方便地反应。 在中间体(III)中，W1表示适宜的反应离去基团，例如卤代如氯、溴或碘；磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在这个反应和以下反应中，可从反应介质中分离反应产物，并且如果必要，按照本领域通常已知的方法如提取、结晶、研磨和层析进一步纯化。
通过将其中P为保护基团如C1-4烷氧基羰基的式(IV)的N-保护中间体脱除保护，并随后用其中W2为适宜的反应离去基团如卤素的式(V)酰基衍生物把生成的中间体N-酰基化，可制备其中D为由式(I-e)表示的式(e)基团的式(I)化合物。在碱例如碳酸钠存在下，在适宜的溶剂如氯仿、甲基异丁基酮或醇中，可进行所述反应。 通过用其中W3为适宜的反应离去基团如卤素的式(VII)中间体将式(VI)的胺N-烷基化，能够制备其中D为由式(I-f)表示的式(f)基团的式(I)化合物。 按照本领域已知的功能团转化反应，可将式(I)化合物彼此相互转化。
按照本领域已知的转化三价氮为它的N-氧化物形式的方法，也可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应，通常可进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸如3-氯代过氧苯甲酸、过氧链烷酸如过乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂例如为水、低级链烷醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
多种中间体和原料是市场上可得到的或者为可按照本领域已知方法制备的已知化合物。
例如，在EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132中和在EP-A-0,378,255中描述一些式(III)中间体和它们的制备方法。
用Capps等(J.Am.Chem.Soc.，1953，第697页)或US-3,752,820中描述的类似方法，能够制备其中X为S的式(II)中间体。
在流程1中，描述制备式(II)中间体的具体的合成途径。
流程1 以与在Heterocycles(1981)，37，第979-982页中描述的类似方法，能够进行步骤a。从步骤c中生成的苯并呋喃已在US4,210,655中用作中间体。另外的反应步骤类似于在US3,752,820中描述的反应方法。
或者，使用在流程2中描述的反应步骤，能够制备式(II)中间体。
流程2
以与在Heterocycles(1994)，39(1)，第371-380页中描述的类似的方法，能够进行步骤a。以与在J.Med.Chem.(1986)，29(9)，第1643-1650页中描述的类似的方法，能够进行步骤b。以与在J.Heterocycl.Chem.(1979)，16，第1321页中描述的类似的方法，能够进行其它的反应步骤。
在本发明中的一些式(I)化合物和一些中间体包含至少一个不对称碳原子。通过应用本领域已知的方法，能够得到所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构体形式。例如，通过物理方法如选择性结晶或层析技术如逆流分布、液相色谱法等方法，能够分离非对映异构体。通过首先用适宜的拆分试剂如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或层析技术例如液相色谱法等方法物理上分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后把所述已分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体，能够从外消旋混合物中得到对映体。
从适当的中间体和原料的纯的立体化学异构体形式，也可得到式(I)化合物的纯的立体化学异构体形式，条件是中间反应以立体特异性发生。式(I)化合物的纯的和混合的立体化学异构体形式打算包括在本发明范围内。
式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式阻断在中枢去甲肾上腺素能神经元上突触前α2-受体，因此增加去甲肾上腺素的释放。阻断所述受体将抑制或缓解多种与在中枢或外周神经系统中的去甲肾上腺素缺乏有关的症状。使用本发明化合物治疗的适应症为抑郁症、认知障碍、帕金森病、糖尿病、性功能障碍和阳痿及升高的眼内压力。
阻断在中枢神经系统中的α2受体也已显示增强可增加对抑郁症治疗作用的5-羟色胺的释放(Maura等，1992，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，345410-416)。
也已显示阻断α2受体可诱导为多巴胺和去甲肾上腺素的代谢物的胞外DOPAC(3，4-二氢-苯乙酸)的增加。
鉴于主题化合物在治疗与中枢神经系统中去甲肾上腺素缺乏有关的疾病尤其是抑郁症和帕金森病中的用途，本发明提供治疗患有这样疾病特别是抑郁症和帕金森病的温血动物的方法，所述方法包括全身给予治疗有效量的式(I)化合物或它们的药学上可接受的加成盐。
本发明化合物也在治疗阿尔茨海默氏病和痴呆症中是潜在有用的，因为已知α2-拮抗剂促进乙酰胆碱释放(Tellez等，1997，J.Neurochem.68778-785)。
一般估计每天的有效治疗量将为大约0.01mg/kg至大约4mg/kg体重。
因此本发明也涉及如在上文定义用作药物的式(I)化合物。另外，本发明也涉及式(I)化合物用于制备治疗抑郁症或帕金森病药物的用途。
来自体内以及体外受体信号传导和受体结合研究能够用来评价本发明化合物的α2肾上腺素受体拮抗机制。作为体内中枢α2肾上腺素受体阻断的指数，可以使用静脉注射赛拉嗪后在大鼠上观察到的翻正反射作用丧失的逆转和抑制利舍平诱导的大鼠震颤。
本发明化合物也具有迅速渗透到中枢神经系统中的能力。
对于给药而言，主题化合物可配制成多种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效量的式(I)化合物的药用组合物。为制备本发明药用组合物，以加成盐或以游离酸或碱形式存在的有效量的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载体混合成紧密的混合物，依给药所需要的制剂形式而定其可采用广泛的形式。这些药用组合物最好为适宜于优选为口服、皮下或经非肠道注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常规药用介质，例如在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的情况中可使用例如水、二元醇、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中可使用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在此情况中，明显使用固体药用载体。对非肠道组合物而言，所述载体通常包含灭菌水，至少大部分，尽管可包括其它的成分，例如有助于溶解的成分。例如，可制备其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物的注射液。可在延长作用的油中，配制含有式(I)化合物的注射液。用于该目的的适当的油为例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、豆油、合成长链脂肪酸甘油酯和这些油与其它油的混合物。也可制备注射混悬剂，在此情况中可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。在适宜于皮下给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，任选与以最小比例的适宜的任何性质的添加剂混合，所述添加剂对皮肤不引起任何明显的有害作用。所述添加剂可促进皮肤给药和/或可有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以多种途径例如作为经皮贴剂、作为滴剂(spot-on)或作为软膏剂给药。由于它们的增加的水溶解性超过相应的游离碱或游离酸形式，(I)的加成盐在含水组合物制剂中明显更加稳定。
配制上文所提及的以易于给药和均匀剂量的单位剂型的药用组合物是特别有利的。如在此说明书和权利要求书中使用的单位剂型指的是适宜于作为单位剂量的物理独立单位，每单位包含与要求的药用载体一起的、计算产生所需的治疗作用的预先确定量活性成分。这样的单位剂型的实例为片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉剂、糯米纸囊剂、注射液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等和它们的分开的多剂量形式。
以下实施例打算阐明本发明。实验部分制备中间体化合物表1列出式(I)化合物，它们可使用与以上实施例之一的类似方法制备。
C.药理实施例实施例C.1对α2受体体外结合亲和力在体外放射配基结合实验中，评价式(I)化合物与α2受体的相互作用。
对特定受体具有高结合亲和力的低浓度的放射配基一般与在特定受体中富集的组织制备液的样品一起孵育或者与在缓冲培养基中表达克隆的人受体的细胞的制品一起孵育。孵育期间，放射配基结合到受体上。当结合达到平衡时，将受体结合放射性与未结合放射性分离，并且对受体结合活性计数。在竞争性结合实验中，评价试验化合物与该受体的相互作用。将多种浓度的试验化合物加入到含有受体制品和放射配基的孵育混合物中。按它的结合亲和力和它的浓度的比例的试验化合物抑制放射配基的结合。
用于α2A、α2B和α2C受体结合的放射配基为3H-箩芙素并且所使用受体制品为表达克隆的人α2A、α2B和α2C受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
在以上实验部分中举例说明的化合物对三种受体中的每一种均具有至少10-6M的IC50值(即50％受体被抑制的浓度)。D.组合物实施例如同在所有这些实施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式。
权利要求
1.下式化合物、它们的N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式， 其中每个R1独立为氢、卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或C1-4烷氧基；Alk为C1-6链烷二基；n为1或2；p为0、1或2；D为1-或2-苯并咪唑基、2(3H)苯并噁唑酮-3-基或下式的基团 其中每个X独立表示O、S或NR12；R2为氢、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或单-或二(C1-6烷基)氨基；R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12每个独立为氢或C1-6烷基；R9为氢、C1-6烷基或芳基；或R3和R4一起可形成下式的二价基团-R3-R4--CH2-CH2-CH2- (a-1)；-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-2)；-CH＝CH-CH2- (a-3)；-CH2-CH＝CH- (a-4)或-CH＝CH-CH＝CH- (a-5)；其中所述基团(a-1)至(a-5)的一个或两个氢原子每个可独立由卤代、C1- 6烷基、芳基C1-6烷基、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷氧基或C1-10烷基羰基氧基替代；或者可能的话，两个成对的氢原子可由C1-6亚烷基或芳基C1-6亚烷基替代；或者-R3-R4-也可为-S-CH2-CH2- (a-6)；-S-CH2-CH2-CH2-(a-7)；-S-CH＝CH-(a-8)；-NH-CH2-CH2-(a-9)；-NH-CH2-CH2-CH2- (a-10)；-NH-CH＝CH- (a-11)；-NH-CH＝N-(a-12)；-S-CH＝N- (a-13)或-CH＝CH-O-(a-14)；其中在所述基团(a-6)至(a-14)中的一个或可能的话两个或三个氢原子每个可独立由C1-6烷基或芳基替代；并且芳基为苯基或为用一个、二个或三个选自卤代、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巯基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基的取代基取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中芳基为苯基或为用卤代或C1-6烷基取代的苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中Alk为1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基或1，4-丁烷二基。
4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中D为式(a)、(b)、(c)、(d)或(f)基团。
5.权利要求1至4中任何一项的化合物，其中D为式(a)基团。
6.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中n为1且R1为氢、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
8.权利要求1至7中任何一项的化合物用作药物。
9.如在权利要求1至7中任何一项的化合物在制备用于治疗抑郁症或帕金森病的药物中的用途。
10.组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的，治疗有效量的、权利要求1至7中任何一项的化合物。
11.制备权利要求10的组合物的方法，通过将作为活性成分的权利要求1至7中任何一项定义的化合物与药学上可接受的载体混合成紧密的混合物。
12.用于制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)在碱存在下并任选在催化剂存在下，在适宜的溶剂中，用式(III)烷基化试剂把式(II)的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物N-烷基化， 其中W1表示适宜的离去基团，D、Alk、p、n和R1如在权利要求1中定义；b)将其中P为保护基团且Alk、p、n和R1如在权利要求1中定义的式(IV)的N-保护中间体脱除保护，并随后在适宜的溶剂中和在碱存在下，用其中W2为适宜的反应离去基团和R9如在权利要求1中定义的式(V)的酰基衍生物将生成的中间体N-酰基化；由此形成式(I-e)化合物； c)用其中W3为适宜的反应离去基团的式(VII)中间体把式(VI)的胺N-烷基化； d)如果需要，根据本领域已知的转化方法将式(I)化合物彼此转化，并且另外如果需要，通过用酸处理把式(I)化合物转化成为治疗活性的、非毒性的酸加成盐，或通过用碱处理把式(I)化合物转化成为治疗活性的、非毒性的碱加成盐，或者相反，通过用碱处理将所述酸加成盐形式转化成为游离碱，或通过用酸处理将所述碱加成盐转化成为游离酸；并且，如果需要，制备它们的立体化学异构体形式或N-氧化物。
全文摘要
本发明涉及具有中枢α
文档编号A61K31/4365GK1321159SQ99811677
公开日2001年11月7日 申请日期1999年10月1日 优先权日1998年10月6日
发明者L·E·J·肯尼斯, S·M·A·皮特尔斯, F·P·比肖夫 申请人:詹森药业有限公司