治疗雄性勃起障碍的组合物的制作方法

专利名称：治疗雄性勃起障碍的组合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及用于治疗雄性勃起障碍的改进的药物组合物以及治疗方法。具体地讲，本发明公开了含下列一种或多种药物活性组分的具体制剂存在于新的缓冲液中的α-肾上腺素能拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂及前列腺素，并给哺乳动物(包括人)使用这类制剂以治疗勃起障碍。
勃起障碍是普通的疾病，在美国就有约两千万患者。雄性勃起障碍已被定义为不能达到或维持足以性交的勃起(阳痿(Impotence)，National Institutes of Health Consensus Development Panel onImpotence Coference，JAMA 1993，270，83-90)。此病症的主要病因是与心血管病有关的动脉供血不足。雄性勃起障碍严重影响了生活的质量，常伴发抑郁、焦虑和自惭。虽然雄性勃起障碍是一种主要的临床问题，但是对此病症的治疗尚存在问题而无法令人满意。
现行的侵入性最小的治疗之一需要在阴茎上使用真空压缩器具以制造勃起。阴茎的生理机能是血液从组织深部动脉流入，从皮下静脉流出。通过在阴茎体外放置塑料圆筒，并用真空泵限制静脉血流从阴茎流出，海绵体阴茎组织变得充满捕集到的血液，于是造成了勃起。常见的患者抱怨是此器具阻碍了性嬉戏，有效作用时间短，长时间使用可能引起阴茎损坏，如坏死。
阴茎假体植入是勃起阻碍的另一种治疗方法。此治疗需要将机械器具通过手术植入阴茎内(例如，见Zumanowshky的美国专利5065744)。此器具可以是半刚性的可延展的棒或流体膨胀管，患者可以操作它们以达到勃起。虽然该方法不影响排尿、射精或获得性高潮的能力，但需要植入这种假体的手术可以带来疼痛、感染和瘢痕形成。
最近对阴茎勃起生理机制的观察，导致了治疗勃起阻碍的其它疗法的开发。初步研究表明在性冲动期间，从神经末梢和生殖器内皮细胞向周围组织释放一氧化氮分子。这些一氧化氮分子可以引起鸟苷酸环化酶产生环一磷酸鸟苷(cGMP)，其降低了周围介质中细胞内钙离子的浓度并使平滑肌细胞松弛。在阴茎中，海绵体平滑肌细胞松弛使进入海绵体腔的血流增加，这样造成较大的海绵体内压力，于是造成阴茎坚挺。
随之而来的是药物制剂，其抑制cGMP的破坏，可具有延长或提高性刺激期间勃起反应的能力。药物西地那非(ViagraTM，Pfizer，Inc.)是一种此类药剂，其口服给药，以此方式取得了一定的成功(Terrett，N.K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1819-1824)。
口服治疗的其它类型是通过不同的手段治疗勃起阻碍，包括中枢作用药如阿替美唑(Farmos 0rion)，其是α-肾上腺素能拮抗剂、阿扑吗啡(Pentech Pharmaceuticals)，其是多巴胺能激动剂、西地那非(Pfizer，Inc.)，其是磷酸二酯酶抑制剂及酚妥拉明(VasomaxTM，Zonagen)，其也是肾上腺素能拮抗剂/血管舒张剂。这些药物通过扩张动脉并松弛阴茎组织(平滑肌细胞)起作用，这些作用结合到一起捕集阴茎中的血液于是产生勃起。但是，一些口服治疗可能降低效果并带来副作用。因此，在一些情况下直接通过给阴茎本身(在其上或内部)直接给药对治疗勃起阻碍或提高勃起能力，应是有利的。这些给药方式也可能将所需的药物剂量降至最小。
使用如上所述血管活性试剂的另一种途径是通过给阴茎透皮给药。将化合物前列地尔(前列腺素E1)配制为霜剂(Macrochem)，其被吸收进阴茎组织。已表明前列地尔结合阴茎组织中的特异性受体，其伴发细胞内环一磷酸腺苷(cAMP)浓度的增加。此生理机制，如同上述cGMP，导致细胞质内细胞内钙离子的降低，从而导致平滑肌细胞的松弛。这些扩血管作用导致快速的动脉血流入和阴茎窦状腔扩张。然后，此作用限制阴茎中的静脉血流出，于是阴茎变得坚挺。另一种血管活性试剂盐酸罂粟碱制成了贴剂(PharmaPatch，Pharmedia)，用于阴茎的皮肤上并作为非特异性磷酸二酯酶抑制剂发挥作用，以类似于上述的机制维持cGMP水平，产生勃起。这些对阴茎皮肤表面的外部治疗存在如下缺点在性交期间性伙伴接触该药物，并可能产生负面影响。
上述药剂和给药途径代表了治疗勃起阻碍的方法，它对于两千万勃起障碍的男性患者中的约75-80％是成功的。但是，对于其余的20-25％，需要不同的治疗，常包括尿道内和/或海绵体内注射治疗。
目前，提供了两种FDA批准的注射疗法(Caverject，Pharmacia-Upjohn；及EdexTM，Schwartz Pharma)，它们都使用前列地尔作为活性组分。Caverject是以冻干粉的形式市售的，其中活性组分含于乳糖、枸橼酸钠和苄醇组成的基质中。当用水重新溶解时，Caverject注射到阴茎的海绵体腔内。同样，EDEXTM是含前列地尔、α环糊精和无水乳糖的冻干粉。再给阴茎的海绵体腔内注射前，它也需要用水重新溶解。最近前列地尔的一种尿道内栓剂(MUSETM，Vivus，Inc.)也上市了；但是，其临床结果令人失望(Biotech，Newswatch，1998年6月15日，4-5)。并不是所有患勃起障碍的男性对前列地尔单独治疗都有反应。
为了治疗对前列地尔无反应的这些个体，Zorgniotti等(J.Urol.13339-41(1985)，在此引入作为参考)指出海绵体内注射罂粟碱盐酸盐和酚妥拉明甲磺酸盐的联合形式，快速产生了暂时阴茎肿大，接着其对于性刺激产生勃起。
同样，Althof等(J.Sex Marital Ther.17(2)101-112(1991)，引入本文作为参考)报告了海绵体内注射罂粟碱盐酸盐和酚妥拉明甲磺酸盐带来的改善的勃起能力，在接受注射的患者中约为84％。但是，此研究中中途退出率高(57％)，因为25％的患者发生了纤维变性小节，30％肝功能异常，而19％出现了阴茎组织硬伤。在另一项研究中，使用酚妥拉明甲磺酸盐和罂粟碱盐酸盐的同样的联合形式，此联合形式的海绵体内注射导致了接受注射患者中显著的阴茎纤维化(见Larsen，E.K.等，J.Urol.137，292-293(1987)，引入本文作为参考)。
因此，仍需要一种治疗勃起障碍的安全而有效的手段，该手段将目前提供的上述疗法的缺点降至最小。
发明概述本发明提供了治疗雄性勃起障碍的组合物和方法。当给海绵体注射时，本发明的组合物目的在于制造、提高或维持阴茎的勃起。该组合物含有一种或多种α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂。优选的α-肾上腺素能拮抗剂包括酚妥拉明甲磺酸盐和酚妥拉明盐酸盐以及酚妥拉明其它的药用盐。优选的磷酸二酯酶抑制剂包括罂粟碱盐酸盐。例如，更优选V型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非(Pfizer)。前列地尔是优选的前列腺素。上述药物活性试剂的任何药用盐、水合物、半水合物、酯或其它药用形式也包括在本发明的范围内。本发明的组合物还可以包括缓冲液，其中缓冲液含有一氧化氮合成酶的一种或多种底物。
本发明的一个实施方案含有酚妥拉明甲磺酸盐、前列地尔和罂粟碱盐酸盐(Trimix)。优选三混物(Trimix)还含一种缓冲液，其中该缓冲液中含有一氧化氮合成酶的一种或多种底物。优选缓冲液含甘氨酸、精氨酸和其混合物。更优选该缓冲液中甘氨酸、L-精氨酸、甘露醇和苄醇的混合物含于水中，当与活性组分混合时，得到pH为约6-8的注射用混合物。另一个实施方案含酚妥拉明甲磺酸盐和前列地尔。优选该实施方案还含有上述缓冲液。
任何上述缓冲液还可以含有其它药物赋形剂、载体等。与上述这些活性试剂结合使用这些缓冲液的一个优点为给药物活性制剂带来了改善的溶解性。此外，这些缓冲液为一氧化氮合成酶提供了底物，已表明这在勃起反应中起一定作用，并使得产生效果需要的剂量较低。
发明详述本发明涉及改进的组合物，非限制性地例如，含有一种或多种血管活性试剂酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔(或这些血管活性试剂的任何药用盐)。本发明的另一个方面涉及在含甘氨酸、L-精氨酸或甘氨酸和L-精氨酸混合物的缓冲液中含有一种或多种血管活性试剂如罂粟碱、酚妥拉明和前列地尔的组合物。由于在本发明的缓冲液中血管活性试剂的溶解性得以改进，本发明组合物的使用降低了阴茎中的纤维化小节及由于沉淀及血管活性贮库形成在注射部位形成的阴茎异常勃起。不用束缚于任何理论，据信L-精氨酸或一氧化氮合成酶其它底物在本发明组合物中的存在，也可以降低有效治疗勃起障碍所需的活性试剂的剂量。
本发明以作为α-肾上腺素能拮抗剂的酚妥拉明，特别是酚妥拉明甲磺酸盐或酚妥拉明盐酸盐，来举例说明。酚妥拉明可以以溶剂化的及未溶剂化的形式存在，包括水合物形式，如半水合物。一般来说，对于本发明目的来说与药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化物和未溶剂化形式是一样的。酚妥拉明也可以与有机酸和无机酸形成药用盐。成盐的适宜酸的实例为氢卤酸如盐酸、氢溴酸；以及其它酸如硫酸、磷酸、乙酸、枸橼酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、甲苯磺酸，及本领域技术人员已知的其它无机酸和羧酸。通过游离碱与足量的所需酸接触以常规方式制备这些盐。通过用适宜的稀碱溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理该盐可以产生游离碱形式。游离碱与其相应盐的区别在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解性，但是这些盐对于本发明的目的来说与其相应的游离碱是相同的。
当本发明的组合物只含一种α-肾上腺素能拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂或前列腺素作为药物活性组分时，该组合物可进一步含有一种缓冲液，该缓冲液含有一氧化氮合成酶的底物如精氨酸。当本发明的组合物含有两种或多种上述药物活性组分时，该组合物选择性地含有缓冲液，该缓冲液含有一氧化氮合成酶的底物。
一个实施方案是在缓冲液中含α-肾上腺素能拮抗剂(如酚妥拉明甲磺酸盐)、磷酸二酯酶抑制剂(如罂粟碱盐酸盐或西地那非)和前列腺素(如前列地尔)的组合物。活性组分酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔在该组合物中的重量比为约0.1∶1.0∶0.001至约5∶30∶0.02。优选酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比为约1∶30∶0.01。更优选酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比为约5∶7.5∶0.005。
本发明血管活性组分的剂量为在总体积约0.5ml中约0-40μg/ml前列地尔、约0-50mg/ml罂粟碱和约0-10mg/ml酚妥拉明。优选的本发明组合物的剂量为在总体积约0.5ml中约1-5mg/ml酚妥拉明、约0-30mg/ml罂粟碱和约5-20μg/ml前列地尔。更优选，该剂量是在总体积约0.5ml中约5mg/ml酚妥拉明、约7.5mg/ml罂粟碱和约0.005mg/ml前列地尔。
本发明的另一个实施方案是选择性地在缓冲液中含α-肾上腺素能拮抗剂(如酚妥拉明甲磺酸盐)及前列腺素(如前列地尔)的组合物。在该组合物中活性组分酚妥拉明甲磺酸盐和前列地尔的重量比为约0.1∶0.001至约5∶0.02。优选酚妥拉明甲磺酸盐∶前列地尔的重量比为约5∶0.005。
在此实施方案中，本发明血管活性组分的剂量为在总体积约0.5ml中约0-40μg/ml前列地尔和约0-10mg/ml酚妥拉明。优选的剂量是在总体积约0.5ml中约1-5mg/ml酚妥拉明和5-20μg/ml前列地尔。更优选该剂量是在约总体积0.5ml中约5mg酚妥拉明和约0.005mg/ml。
对于只含与缓冲液如含精氨酸和/或甘氨酸缓冲液混合的酚妥拉明作为血管活性试剂的本发明组合物，优选的剂量是在总体积0.5ml中约1.25mg/ml。对于只含与含精氨酸和/或甘氨酸缓冲液混合的罂粟碱作为血管活性试剂的组合物，优选的剂量是在总体积0.5ml中约7.5mg/ml。在只含与含精氨酸和/或甘氨酸缓冲液混合的前列地尔作为血管活性试剂的组合物中，优选的剂量是在总体积0.5ml中约5μg/ml。本发明的在缓冲液中只含两种血管活性试剂的组合物也包括在本发明中。
这些活性组分在提高其溶解度和/或提供一氧化氮合成酶底物的缓冲液中使用。该缓冲液优选在水中含甘氨酸、甘露醇和苄醇的混合物。在此缓冲液中，甘氨酸的含量优选为约1％至约2％(重量)。更优选该缓冲液在水中含L-精氨酸、甘氨酸及其它药用赋形剂如甘露醇和苄醇。在此优选的缓冲液中L-精氨酸与甘氨酸的重量比是约1∶20。在此缓冲液中该组合物的pH是约3至约9。在缓冲液中该组合物的优选的pH是约6至约8。中性pH是首选的。
本发明还包括治疗雄性勃起障碍的方法，该方法包括使用药学有效量的、含一种或多种α-肾上腺素能拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素的组合物。优选在此方法中，该组合物在缓冲液中含酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔。在此治疗方法中，给药途径是下列中的一种口服、透皮、皮下、腹膜内、肌肉内和阴茎内(包括海绵体内)。优选的途径是通过海绵体内注射给药。
用于此治疗方法中的组合物之一优选酚妥拉明甲磺酸盐、粟碱盐酸盐和前列地尔，其重量比为约0.1∶0.0∶0.001至约5∶30∶0.02。优选在此组合物中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的重量比为约1∶30∶0.01。更优选在此组合物中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的重量比为约5∶7.5∶0.005。
用于此治疗方法中的血管活性试剂的剂量为在总体积约0.5ml中约0-40μg/ml前列地尔、约0-50mg/ml罂粟碱和约0-10mg/ml酚妥拉明。这些血管活性试剂优选的剂量为在总体积约0.5ml中约1-5mg/ml酚妥拉明、约0-30mg/ml罂粟碱和约5-20μg/ml前列地尔。更优选用于该方法中的该剂量是在总体积约0.5ml中约5mg/ml酚妥拉明、约7.5mg/ml罂粟碱和约0.005mg/ml前列地尔。
在使用只含酚妥拉明作为血管活性试剂的方法中，优选的剂量是在总体积0.5ml中约1.25mg/ml。在使用只含罂粟碱作为血管活性试剂的方法中，优选的剂量是在总体积0.5ml中约7.5mg/ml。在只含前列地尔作为血管活性试剂的方法中，优选的剂量是在总体积0.5ml中约5μg/ml。
用于此方法中的另一种组合物含α-肾上腺素能拮抗剂(如酚妥拉明甲磺酸盐)及前列腺素(如前列地尔)。在该组合物中活性组分酚妥拉明甲磺酸盐和前列地尔的重量比为约0.1∶0.001至约5∶0.02。优选酚妥拉明甲磺酸盐∶前列地尔的重量比为约5∶0.005。
本发明血管活性组分的剂量为在总体积约0.5ml中约0-40μg/ml前列地尔和约0-10mg/ml酚妥拉明。优选的剂量是在总体积约0.5ml中约1-5mg/ml酚妥拉明和5-20μg/ml前列地尔。更优选该剂量是在约总体积0.5ml中约5mg酚妥拉明和约0.005mg/ml前列地尔。
在上述方法中用来溶解这些活性组分的缓冲液在水中含甘氨酸、甘露醇和苄醇的混合物。在此缓冲液中，甘氨酸的含量优选为约1％至约2％(重量)。更优选该缓冲液在水中含甘氨酸、L-精氨酸、甘露醇和苄醇的混合物。在此优选的缓冲液中L-精氨酸与甘氨酸的重量比是约20∶1。在此缓冲液中本发明组合物的pH是约3至约9。在缓冲液中该组合物的优选的pH是约6至约8。中性pH是首选的。
本发明还涉及本文中描述的任何组合物的单位剂型。
用如下实施例进一步举例说明本发明。实施例1描述了设计用来评价活性组分酚妥拉明、罂粟碱和前列地尔在含甘氨酸和精氨酸缓冲液中溶解度增加的实验。实施例2指出了在不同pH的缓冲液中含酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的组合物进行海绵体内注射时，此改进的组合物引起兔子阴茎勃起的能力。实施例3描述了本发明的改进的组合物如何用来治疗人勃起障碍。实施例4指出了当用来治疗人勃起障碍时该改进的组合物的安全性和效果。
上述说明和实施例用来举例说明本发明，而不是用来限制权利要求书中给出的本发明的范围。
实施例1在甘氨酸-精氨酸缓冲液中酚妥拉明-罂粟碱的溶解度在生理pH条件下在酚妥拉明存在下罂粟碱少量溶解(＜1mg/ml)。在这些条件下，罂粟碱可能产生沉淀，在注射部位造成固体药物沉积。固体罂粟碱的沉积可以作为药物贮库在较长时间内继续发挥其对勃起能力的作用，这增加了阴茎异常勃起危险性及阴茎中小节/纤维化的发生率。
为了解决此问题，制备含甘氨酸、精氨酸或甘氨酸和L-精氨酸混合物的缓冲液，以试图提高活性组分罂粟碱和酚妥拉明的溶解度，并提供一氧化氮合成酶的底物。制备不同pH下在缓冲液中含药物活性组分的一系列饱和溶液、过滤，然后通过带有紫外波长检测器的高效液相色谱(HPLC)分析，检测溶解的酚妥拉明和罂粟碱活性组分的浓度。
以恒定的比例约6∶约1，以表1中给出的量，向含约0.1M甘氨酸和约2mM L-精氨酸、起始pH8.2的缓冲液中，加入罂粟碱盐酸盐和固体酚妥拉明甲磺酸盐的饱和溶液。用0.1N氢氧化钠溶液将pH调节至所给出的值。将这些溶液摇动约10分钟并在室温下放置过夜，以便使在该缓冲液中药物达到最大溶解。然后，通过0.45μPFTE过滤器将样品过滤以除去不溶解的药物，并通过HPLC分析以确定在不同pH值下每种药物加入溶液中的量。用C18柱进行HPLC，流动相存在于30％乙腈中的缓冲剂(5mM磷酸二氢钠和5mM辛磺酸，pH 3)，流速1.5ml/分钟。检测波长为210nm。绘制酚妥拉明和罂粟碱的标准曲线并通过测量峰面积确定样品中酚妥拉明-罂粟碱混合物的浓度。结果见下表1。
表1在缓冲液中活性试剂的溶解度
这些数据表明在pH 3.91的甘氨酸-精氨酸缓冲液中罂粟碱的溶解度约为36.81g/ml。相反，在pH 7.48的甘氨酸-精氨酸缓冲液中，溶解度仅为约0.2mg/ml。因此，与pH大于7.0的缓冲液比较，使用pH约3-5的含甘氨酸和L-精氨酸的缓冲液提高了罂粟碱的溶解度。同样，一般来说，在较低pH下，在此混合物中酚妥拉明的溶解度更大。但是，在pH 7.65时，观察到酚妥拉明的溶解度增加。在本发明缓冲液中血管活性药物溶解度的增加，降低了在注射部位药物形成贮库的可能性。
实施例2三混物制剂的海绵体内注射在此研究中，使用4只新西兰白兔，以测定本发明组合物的两种制剂海绵体内注射的作用。这些组合物含前列地尔、酚妥拉明甲磺酸盐和罂粟碱盐酸盐的三混物。组合物详见下表2。制剂A和B的含量相似，不同的是制剂B不含L-精氨酸。
表2注射用三混物制剂的组合物制剂A(每毫升) 制剂B(每毫升)前列地尔 20μg 20μg酚妥拉明甲磺酸盐5mg 5mg
罂粟碱盐酸盐 30mg30mgL-精氨酸 0.35mg 无甘氨酸7.5mg 7.5mg甘露醇24mg24mg苄醇 8.4mg 8.4mg最终pH3.98最终pH4.01灭菌过滤灭菌过滤两只兔子进行溶液A的海绵体内注射，另两只兔子进行溶液B的海绵体内注射。在这些注射的进行中，通过肌肉内注射氯胺酮(35mg/kg)和赛拉嗪(5mg/kg)将兔子麻醉。按照需要，通过静脉内快速浓注0.2ml戊巴比妥(25mg/ml)维持麻醉。将20号血管插管插入颈动脉以联机检测系统动脉血压。一23号小插管置于海绵体内以检测勃起期间海绵体内压力。记录基线动脉血压和海绵体内压力。基线值一旦建立，海绵体内注射0.2ml溶液A或溶液B。连续记录海绵体内给药对海绵体内压力和系统动脉压的作用。如果没有产生充分的阴茎勃起，则可以再进行海绵体内注射。
结果表明海绵体内注射0.2ml溶液A的第一只兔子出现了完全的阴茎勃起，持续超过30分钟。海绵体内压力，一种肿大的检测尺度，从约30 mmHg增加至约63 mmHg(注射后平均系统动脉压的91％)。注意到的唯一副作用是血压稍低，持续约10秒。对心率没有作用。
海绵体内注射0.2ml溶液A的第二只兔子也出现了完全的阴茎勃起，持续约4分钟。注射后海绵体内压力从约35mmHg增加至约69mmHg(平均系统动脉压的83％)。给此兔子第二次海绵体内注射0.2ml溶液A，产生了另一次勃起，持续超过30分钟。第二次海绵体内注射后，海绵体内压力从约45mmHg增加至约81mmHg(平均系统动脉压的96％)。注意到的唯一副作用是血压稍低，持续约8秒。对心率没有作用。
海绵体内注射0.2ml溶液B的第三只兔子出现了部分阴茎勃起，持续3分钟。第一次注射将海绵体内压力从约36mmHg增加至约50mmHg(平均系统动脉压的60％)。第二次产生了另一次勃起，持续超过30分钟。第二次海绵体内注射后，海绵体内压力从约28mmHg增加至约65mmHg(平均系统动脉压的96％)。注意到的唯一副作用是血压稍低，持续约6秒。对心率没有作用。
第四只兔子接受两次注射，每次0.2ml的溶液B，其没有产生勃起而只是引起海绵体内压力从约15mmHg增加至约33mmHg。第三次注射0.2ml溶液B，产生了部分勃起，将海绵体内压力从约30mmHg增加至约45mmHg(平均系统动脉压的64％)。第四次注射0.2ml溶液B引起的完全的阴茎勃起，持续约15分钟。第四次注射后，海绵体内压力从42mmHg增加至约65mmHg(系统动脉压的88％)。每次注射后，观察到短暂的非常轻微的低血压，持续5-8秒。心率没有变化。
这些实验表明海绵体内使用溶液A或溶液B使兔子产生了阴茎勃起。第一只兔子在第一次注射后对溶液A产生了勃起反应，第二只动物发生在两次注射后。第一只动物在两次注射后对溶液B发生了勃起反应，第二只动物在四次注射后发生。因此，似乎在缓冲液中含活性组分酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱和前列地尔溶液的溶液A和溶液B为雄性勃起障碍都提供了有效的治疗，其中缓冲液含甘氨酸或甘氨酸-精氨酸；但是，使用溶液A时兔子产生勃起需要的注射次数较少。于是，作为勃起障碍的治疗，含L-精氨酸和甘氨酸的溶液A比溶液B更有效。
实施例3人勃起障碍的治疗虽然上述实施例描述了前列地尔、酚妥拉明甲磺酸盐和罂粟碱盐酸盐在含或不含精氨酸的缓冲液中的三混物对兔子勃起功能的作用，但是，这些组合物也可以用于治疗人勃起障碍。给人使用的活性试剂的适当剂量可以由本领域技术人员容易地确定。例如，参照于Zorgniotti等(J.Urol.13339-41，1985)确定适当的基线剂量，该作者说明海绵体内注射30mg罂粟碱与0.5至1mg的酚妥拉明(总体积1ml)对性刺激产生了阴茎勃起。
用于本发明组合物和方法中的活性试剂的剂量为存在于总体积约0.5ml中的约0至约40μg/ml前列地尔、约0至约50mg/ml罂粟碱和约0至约10mg/ml酚妥拉明。本发明组合物的优选剂量是在总体积约0.5ml中约1-5mg/ml酚妥拉明、约7.5-30mg/ml罂粟碱和约5-20μg/ml前列地尔。更优选，本发明组合物的剂量是在总体积约0.5ml中约5mg/ml酚妥拉明、约7.5mg/ml罂粟碱和约0.005mg/ml前列地尔。通过本领域熟知的任何标准可以检测勃起反应。
按照本发明，与不含精氨酸或一氧化氮合成酶其它底物的组合物相比，精氨酸或一氧化氮合成酶的其它底物与包括酚妥拉明和/或前列地尔和/或罂粟碱混合使用，可提高或恢复男性勃起障碍患者的性反应或反应性。精氨酸或一氧化氮合成酶其它底物的存在还可以使血管活性试剂的用量更小，带来效益更好的治疗，而很少会发生副作用。
实施例4人的海绵体内注射研究设计随机的、双盲、安慰剂对照的实验，来比较下列三混物制剂的药动学和安全性。
三混物1 三混物2前列腺素E1 0.01mg 0.005mg酚妥拉明甲磺酸盐 1.0mg 5.0mg罂粟碱盐酸盐 30.0mg 7.5mgL-精氨酸 0.35mg 0.35mg甘氨酸 7.5mg 7.5mg甘露醇 24mg24mg苄醇 8.4mg 8.4mg最终pH 4.014.01在本实验的4周内，不能口服治疗的65位男性患者，每人接受下列治疗组合。治疗罂粟碱剂量(mg)酚妥拉明剂量(mg)前列地尔剂量(mg)1(安慰剂) 0 0 02(Caverject) 0 0 0.023(三混物1)30 1 0.014(三混物2)7.55 0.005每位患者给药的治疗顺序是随机和双盲的，每位患者接受每周一个剂量的盲法治疗组合。
用26号或27号胰岛素类型针头，通过阴茎的背侧将0.5ml研究用药物注射到海绵体中。每位患者在注射后0、5、10、20、30、45、60、75、90和120分钟自己评价勃起反应。结果如下治疗组合达到完全勃起的患者数效果(％)(n＝65)1 0 02 17 26％3 22 34％4 27 42％随着酚妥拉明浓度的增加，该组合物的效果也增加。效果定义为注射后能达到完全勃起的患者的百分数。这些数据令人惊奇，因为酚妥拉明本身注射只引起肿大，而不是完全勃起。
总之，这些数据表明开始口服治疗或其它注射治疗失败的患者，可以得益于本文中描述的改进制剂。但是，本发明的制剂和方法也可作为治疗勃起障碍的第一手段。上述说明书旨在举例说明本发明而不是要限制如权利要求书给出的本发明范围。在本发明精神和范围内其它变化形式是可能存在的，而它们对本领域技术人员来说是容易得到的。
权利要求
1.药物组合物，其中含有一种或多种选自α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂。
2.药物组合物，其中在缓冲液中含有一种或多种选自α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂，其中所述缓冲液含有一氧化氮合成酶的底物。
3.权利要求1或2的组合物，其中α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明甲磺酸盐，或其药用盐。
4.权利要求1或2的组合物，其中磷酸二酯酶抑制剂选自罂粟碱盐酸盐、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制剂及其药用盐。
5.权利要求3的组合物，其中磷酸二酯酶抑制剂选自罂粟碱盐酸盐、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制剂及其药用盐。
6.权利要求1或2的组合物，其中前列腺素是前列地尔。
7.权利要求3的组合物，其中前列腺素是前列地尔。
8.权利要求5的组合物，其中前列腺素是前列地尔。
9.权利要求2、5、7或8的组合物，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
10.权利要求3的组合物，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
11.权利要求4的组合物，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
12.权利要求6的组合物，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
13.权利要求2、5、7或8的组合物，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
14.权利要求3的组合物，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
15.权利要求4的组合物，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
16.权利要求6的组合物，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
17.权利要求1、2、5、7或8的组合物，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
18.权利要求3的组合物，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
19.权利要求15或16的组合物，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
20.权利要求13的组合物，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
21.权利要求17的组合物，其中所述缓冲液含有重量比约1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
22.权利要求18的组合物，其中所述缓冲液含有重量比约1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
23.权利要求16或18的组合物，其中所述缓冲液还含有苄醇和甘露醇，且pH为约3至约5。
24.权利要求17的组合物，其中所述缓冲液还含有苄醇和甘露醇，且pH为约3至约5。
25.一种组合物，其中在缓冲液中含有酚妥拉明甲磺酸盐、前列地尔和选择性存在的罂粟碱盐酸盐的混合形式，其中所述缓冲液含有一氧化氮合成酶的底物。
26.权利要求25的组合物，其中酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比是约0.5∶7.5∶0.005至约5∶30∶0.02。
27.权利要求26的组合物，其中酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比是约5∶7.5∶0.005。
28.权利要求25的组合物，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约0-10mg/ml酚妥拉明、约0-50mg/ml罂粟碱和约0-40μg/ml前列地尔。
29.权利要求28的组合物，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约1-5mg/ml酚妥拉明、约7.5-30mg/ml罂粟碱和约5-20μg/ml前列地尔。
30.权利要求29的组合物，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约5mg/ml酚妥拉明、约7.5mg/ml罂粟碱和约0.005mg/ml前列地尔
31.权利要求28-30的组合物，其中血管活性试剂存在于总体积0.5ml中。
32.权利要求25的组合物，其中前列地尔的剂量是在总体积0.5ml中约5μg/ml。
33.权利要求25的组合物，其中酚妥拉明的剂量是在总体积0.5ml中约1.25mg/ml。
34.权利要求25的组合物，其中存在于缓冲液中的所述组合物的pH为约3至约9。
35.权利要求34的组合物，其中存在于缓冲液中的所述组合物的pH为约7。
36.治疗雄性勃起障碍的方法，其中包括使用药学有效量的组合物，所述组合物含有一种或多种选自α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂。
37.治疗雄性勃起障碍的方法，其中包括使用药学有效量的组合物，所述药物组合物在缓冲液中含有一种或多种选自α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂，其中所述缓冲液含有一氧化氮合成酶的底物。
38.权利要求36或37的方法，其中α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明甲磺酸盐，或其药用盐。
39.权利要求36或37的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂是罂粟碱盐酸盐或其药用盐。
40.权利要求38的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂是罂粟碱盐酸盐或其药用盐。
41.权利要求36、37或40的方法，其中前列腺素是前列地尔。
42.权利要求38的方法，其中前列腺素是前列地尔。
43.权利要求36、37、40或42的方法，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
44.权利要求38的方法，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
45.权利要求39的方法，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
46.权利要求41的方法，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
47.权利要求43的方法，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
48.权利要求44-46的方法，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
49.权利要求47的方法，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至约5。
50.权利要求48的方法，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
51.权利要求49或50的方法，其中所述缓冲液含有重量比约1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
52.权利要求49的方法，其中所述缓冲液还含有苄醇和甘露醇，且pH为约3至约5。
53.权利要求37的方法，其中缓冲液中所述组合物的pH是约7。
54.治疗雄性勃起障碍的方法，该方法包括使用药学有效量的组合物，所述组合物在缓冲液中含有一种或多种酚妥拉明甲磺酸盐、前列地尔和选择性存在的罂粟碱盐酸盐，其中所述缓冲液含有一氧化氮合成酶的底物。
55.权利要求50的方法，其中酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比是约0.5∶7.5∶0.005至约5∶30∶0.02。
56.权利要求55的方法，其中酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比是约5∶7.5∶0.005。
57.权利要求54的方法，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约0-10mg/ml酚妥拉明、约0-50mg/ml罂粟碱和约0-40μg/ml前列地尔。
58.权利要求57的方法，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约1-5mg/ml酚妥拉明、约7.5-30mg/ml罂粟碱和约5-20μg/ml前列地尔。
59.权利要求58的方法，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约5mg/ml酚妥拉明、约7.5mg/ml罂粟碱和约0.005mg/ml前列地尔
60.权利要求57、58或59的方法，其中血管活性试剂存在于总体积0.5ml中。
61.权利要求54的方法，其中前列地尔的剂量是在总体积0.5ml中约5μg/ml。
62.权利要求54的方法，其中酚妥拉明的剂量是在总体积0.5ml中约1.25mg/ml。
63.权利要求54的方法，其中存在于缓冲液中的所述组合物的pH为约3至约9。
64.权利要求63的方法，其中存在于缓冲液中的所述组合物的pH为约7。
65.一种组合物，其中在药用载体或赋形剂中含有α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂。
66.权利要求65的组合物，其中α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明或其药用盐。
67.权利要求65或66的组合物，其中磷酸二酯酶抑制剂选自罂粟碱盐酸盐、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制剂及其药用盐。
68.权利要求65或66的组合物，其中前列腺素是前列地尔。
69.权利要求67的组合物，其中前列腺素是前列地尔。
70.权利要求65、66或67的组合物，其中还含有缓冲液。
71.权利要求67的组合物，其中还含有缓冲液。
72.权利要求68的组合物，其中还含有缓冲液。
73.权利要求78的组合物，其中缓冲液含甘氨酸、精氨酸或其混合物。
74.权利要求71或72的组合物，其中缓冲液含有甘氨酸、精氨酸或其混合物。
75.权利要求73的组合物，其中在缓冲液中所述组合物的pH为约3至约9。
76.权利要求74的组合物，其中在缓冲液中所述组合物的pH为约3至约9。
77.权利要求75或76的组合物，其中在缓冲液中所述组合物的pH是约7。
78.一种或多种选自α-肾上腺素能拮抗剂、前列腺素和选择性存在的磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂在制备治疗勃起障碍的药物中的用途，其中一种或多种所述试剂存在于含一氧化氮合成酶底物的缓冲液中。
79.权利要求78的用途，其中α-肾上腺素能拮抗剂是酚妥拉明甲磺酸盐或其药用盐。
80.权利要求78或79的用途，其中磷酸二酯酶抑制剂选自罂粟碱盐酸盐、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制剂及其药用盐。
81.权利要求78或79的用途，其中前列腺素是前列地尔。
82.权利要求80的用途，其中前列腺素是前列地尔。
83.权利要求78、79或82的用途，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
84.权利要求80的用途，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
85.权利要求81的用途，其中所述缓冲液含有L-精氨酸和选择性存在的药用赋形剂或载体。
86.权利要求78、79或82的用途，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
87.权利要求80的用途，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
88.权利要求81的用途，其中所述缓冲液含有甘氨酸，pH为约3至约5。
89.权利要求78、79或82的用途，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
90.权利要求80的用途，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
91.权利要求81的用途，其中所述缓冲液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH为约3至5。
92.权利要求89的用途，其中所述缓冲液含有重量比约1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
93.权利要求90或91的用途，其中所述缓冲液含有重量比约1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
94.权利要求89的用途，其中所述缓冲液还含有苄醇和甘露醇，且pH为约3至5。
95.权利要求90的用途，其中所述缓冲液还含有苄醇和甘露醇，且pH为约3至5。
96.权利要求78的用途，其中在缓冲液中所述组合物的pH为约7。
97.在缓冲液中含酚妥拉明甲磺酸盐、前列地尔和选择性存在的罂粟碱盐酸盐混合物的组合物在制备药物中的用途，其中所述缓冲液含有一氧化氮合成酶底物。
98.权利要求97的用途，其中酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比是约0.5∶7.5∶0.005至约5∶30∶0.02。
99.权利要求98的用途，其中酚妥拉明甲磺酸盐∶罂粟碱盐酸盐∶前列地尔的重量比是约5∶7.5∶0.005。
100.权利要求97的用途，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约0-10mg/ml酚妥拉明、约0-50mg/ml罂粟碱和约0-40μg/ml前列地尔。
101.权利要求100的用途，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约1-5mg/ml酚妥拉明、约7.5-30mg/ml罂粟碱和约5-20μg/ml前列地尔。
102.权利要求93的用途，其中酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐和前列地尔的剂量为约5mg/ml酚妥拉明、约7.5mg/ml罂粟碱盐酸盐和约0.005mg/ml前列地尔。
103.权利要求100、101或102的用途，其中血管活性试剂存在于总体积0.5ml中。
104.权利要求97的用途，其中前列地尔的剂量是在总体积0.5ml中约5μg/ml。
105.权利要求97或104的用途，其中酚妥拉明的剂量是在总体积0.5ml中约1.25mg/ml。
106.权利要求97的用途，其中存在于缓冲液中的所述组合物的pH为约3至约9。
107.权利要求106的用途，其中存在于缓冲液中的所述组合物的pH为约7。
全文摘要
改进的药物组合物和方法用于治疗雄性勃起障碍。将在含L－精氨酸和甘氨酸的缓冲液中药物酚妥拉明甲磺酸盐、罂粟碱盐酸盐及前列地尔的最佳混合物,注射到阴茎组织中以使阳痿的男性产生勃起。
文档编号A61K31/417GK1338939SQ99813292
公开日2002年3月6日 申请日期1999年9月17日 优先权日1998年9月17日
发明者J·S·波多尔斯基 申请人:佐纳根有限公司