专利名称：包含HMC－CoA还原酶抑制剂的稳定的药物配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的稳定的固体药物配方，其特别适用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。本发明尤其涉及一种含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂如atorvastatin，普伐他汀，氟伐他汀和cervastatin，或者药物活性盐的新的稳定的固体药物配方。
背景技术：
洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，mevastatin，atorvastatin，氟伐他汀和cervastatin及其衍生物和类似物已知是HMG—CoA还原酶抑制剂，并用作抗高胆固醇血症制剂。它们主要是用属于曲霉属，红曲霉属，诺卡菌属，Amycolatopsis，毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的。有一些是用化学合成方法处理发酵产物而获得的，如simvastatin，或者有一些是全部化学合成的产物，如氟伐他汀，atorvastatin，和cervastatin。
活性物质的纯度是生产安全且有效的药物配方的一个重要因素，如果必须长期服用药物以治疗或预防血液中胆固醇水平增高，则药物的最高纯度是尤为重要的，低纯度药物中的杂质累积可在治疗期间引起各种副作用。除了在制备活性物质过程中不能完全消除的杂质之外，最终药物配方接触各种环境因素如温度，湿度，低pH值及光照所产生的降解产物也是一个问题。在最终药物配方中以盐形式存在的HMG—CoA还原酶抑制剂，如atorvastatin，普伐他汀，氟伐他汀和cervastatin尤其对酸性环境敏感，在此环境中羟酸被降解为内酯。
除了上述活性物质可被环境因素不稳定化之外，其也可通过与其它药物成分如填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂和崩解剂相互作用而加速降解。因而，制备药物配方的药物成分和方法应非常细致以避免上述非所需的相互作用及反应。
活性物质在酸性环境中的稳定性是抑制素是盐形式情况下的主要问题之一。上述问题的一个可能解决方案是EP 0 336 298中阐述的方案，该专利揭示一个普伐他汀的稳定药物配方。该配方的精髓是保持碱性环境，这样药物配方的水分散系的pH值达到9以上，优选大约为10。除活性物质普伐他汀之外，该发明的组合物包括碱化剂如使上述配方的水分散系的pH值在9之上的氧化镁。考虑到活性物质的稳定性，这种配方是有效的。然而，在药物配方溶解位点发生的局部碱性环境对正常应具有酸性环境的胃粘膜有一定副作用。此副作用对胃粘膜在胃内不能产生有效的酸性环境以进行正常消化功能的胃粘膜损伤的患者尤为明显。这在用HMG—CoA还原酶抑制剂进行预防或治疗的长期疗法中是非常重要的。
发明概述本发明一个目的是提供含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的药物配方，该活性物质处于极佳的稳定状态而避免了上述缺陷。本发明的一特定目的是提供一种稳定的活性物质，其中HMG—CoA还原酶抑制剂预防性地被保护以免于降解。
本发明另一目的在于提供制备稳定的药物配方的方法，该药物处于极佳稳定状态且避免了上述缺陷。
这些和其它目的都由本发明完成。
本发明提供了一种含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的稳定的固体药物配方，其中所含的活性物质能提供的pH值在7—11范围内。在本发明中，术语“活性物质”指单独的HMG—CoA还原酶抑制剂，或其与少量缓冲剂的混合物。因此，本发明还提供了一种稳定的药物活性物质，此活性物质由HMG—CoA还原酶抑制剂和少量缓冲剂组成。
本发明还提供了一种含有活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的稳定的固体药物配方，其中此药物配方能提供低于9的pH值。
另外，本发明提供了制备以上所述稳定的固体药物配方的适当方法。
本发明还提供了一种稳定在固体药物配方中作为活性物质的HMG—CoA还原酶抑制剂的方法，其中将能提供在7—11范围内的pH值的HMG—CoA还原酶抑制剂掺入能提供低于9的pH值的药物配方中。
附图简述
图1a示出晶体形式的普伐他汀样品和冻干的普伐他汀样品当曝露于空气湿度下时重量的增长情况。图1b示出初始重量与经过一段时间后的重量的相应差异。
图2示出当普伐他汀溶解于pH在7—11范围内的不同缓冲液中时，内酯形式普伐他汀的发生率(F＝磷酸盐，C＝柠檬酸盐，B＝硼酸盐)。
图3示出当普伐他汀溶解于pH在7—11范围内的不同缓冲液中时，不同降解产物(杂质)的生成情况(F＝磷酸盐，C＝柠檬酸盐，B＝硼酸盐)。
优选实施方案详述本发明人研究发现在含有活性物质的药物配方以及块状活性物质的情况中，不稳定性有三种主要原因。
首先，这种活性物质是非常易潮解的且不能从中除去全部水分。这可通过以下实验证明将111.07mg晶体形式的普伐他汀(pravaizh)和109.8mg冻干的普伐他汀(prava lio)曝露于空气湿度中。在不同时间测定它们的重量。两个样本的重量均增加，起始重量与在一段时间之后的重量的差异情况见于图1a和1b所示。
另外发现空气中的二氧化碳能不可逆地与活性物质结合，并能导致pH值下降。这可通过以下实验证明将5g普伐他汀钠盐溶解于30ml甲醇，用3％的NaOH水溶液将pH调节为10。加入400ml乙酸乙酯，形成晶体状的普伐他汀钠盐。将此晶体过滤并干燥，然后置于三种不同气体中正常空气，氮气和二氧化碳气。在正常空气和氮气中，在24小时期间内pH值保持相同(正常空气9.2，氮气9.5)，但在二氧化碳气中，在头2分钟内pH值从9.2下降至6.9，在12分钟后pH值为6.6，在1小时后pH值为6.5。之后，pH保持恒定。
再者发现pH值至少为7.0时，活性物质可以充分稳定，但在pH值至少为8.0时，有利的高稳定性得以实现。我们已注意到pH值低于8时，内酯已经生成，且其它杂质量也增加。空气中有一定湿度和二氧化碳含量高的气氛强化了低pH值的副作用。这可通过以下实验证明将普伐他汀溶解于pH值在7—11范围内的不同缓冲液中(F＝磷酸盐，C＝柠檬酸盐，B＝硼酸盐)。在1，5，13和28天后测定内酯形式普伐他汀发生率及不同降解产物(杂质)的生成情况。结果示于图2和图3。
在本发明中，我们已惊奇地发现活性物质，优选以盐形式存在的HMG—CoA还原酶抑制剂，的充分稳定性，也可通过用在水分散系中不产生明显碱性环境的药物配方而获得。
另外，我们发现对药物配方的稳定性及可消化性而言，配方在水相介质(通常为分散系)中产生的pH值和活性物质的pH值都是非常重要的。
另一惊奇发现是成块的盐形式HMG—CoA还原酶抑制剂的充分稳定性，可通过向纯的盐形式HMG—CoA还原酶抑制剂中加入少量缓冲剂而获得。加入少量缓冲剂避免了已存在于块状活性物质中的水份及空气湿度的副作用，避免了由其它可与药物配方共混合的成分引起的低pH值的副作用，及避免了由二氧化碳导致pH降低的可能性。
本发明的活性物质和药物配方被设计成用以避免存在于块状物质和药物配方中的水份的副作用，避免可由药物配方的其它成分导致的低pH值的副作用，及避免由二氧化碳导致pH降低的可能性。
配方中活性物质最可接受的稳定性是用能提供pH值在7—11范围内的活性物质获得的。此pH值是测定含有所述活性物质的水相介质的pH值而获得的。在本发明的稳定的药物配方中，活性物质的碱性pH值对低于9的配方pH值的影响得以最小化。通过在活性物质周围局部产生能提供活性物质最佳稳定性的环境，降低了药物配方组合物中其它成分的潜在不良影响，且还降低了活性物质与药物配方组合物中其它成分反应的可能性。因此，当在水性介质中能提供在7—11范围内的pH值的活性物质加入药物配方中时，此活性物质保持稳定形式。
加入到本发明配方中的活性物质一般是盐形式的HMG—CoA还原酶抑制剂。此活性物质的pH值在从酸性形式和碱性物质中制备HMG—CoA还原酶抑制剂的盐期间，可在上述范围内调节。例如，可提及的是从普伐他汀酸和NaOH中制备普伐他汀碱。为将掺入配方中活性物质的pH值优选调节至上述7—11范围内，此活性物质还要与适当的缓冲剂进一步混合。由此，此活性物质可含有少量的缓冲剂，基于加入配方中活性物质的重量，含有优选少于1％，更优选0.1—0.5％，最优选大约0.3％的缓冲剂。为此目的的适当缓冲剂是碳酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液，如碳酸钠或磷酸钠。例如，普伐他汀中0.3％的碳酸钠导致普伐他汀的pH值在9～10之间。因此，可以将普伐他汀与药物配方的其它成分混合，而不用担心由于普伐他汀与酸性成分接触而导致的降解，因为由于加入少量缓冲剂，普伐他汀的微环境仍是碱性的。加入少量缓冲剂对不需特别要求环境中没有二氧化碳而更简便地处理块状普伐他汀也是重要的。优选地，二氧化碳对最终配方的酸化作用可通过进一步加入适当缓冲剂以在上述范围内调节配方的pH值而中和，基于片剂的总重量优选加入至多20％，更优选至多10％的缓冲剂。任何能调节总配方pH值在所要求范围内的缓冲剂都是合适的，包括柠檬酸钠或柠檬酸钾，磷酸钠，磷酸二氢钠，碳酸钙，磷酸氢盐，磷酸盐，硫酸盐，碳酸钠或碳酸镁，抗坏血酸钠，苯甲酸盐，碳酸氢钠或碳酸氢钾，十二烷基硫酸盐，或者这些缓冲剂的混合物。特别可以提及的例如是柠檬酸盐缓冲液，碳酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液或磷酸氢盐缓冲液。
优选地，包含在本发明药物配方中的活性物质能提供在8—10范围内的pH值。
另外，活性物质可选自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cervastatin及它们的药物可接受盐。优选地，活性物质是普伐他汀的钠盐(普伐他汀Na)或atorvastatin的钙盐(atorvastatin Ca)。
如上所述，本发明另一方面是药物配方能提供低于9的pH值，优选低于8.5。药物配方产生的pH值的低限是6，优选是7。
根据本发明，固体药物配方是稳定的，这样作为活性物质的HMG—CoA还原酶抑制剂不能被分解且基本保持其活性。因而可以保证本发明药物配方中的活性物质呈现充分稳定性，而同时避免了如果药物配方水分散系的pH值是9或更高，而在胃粘膜上药物配方溶解处形成的局部高碱性环境，从而导致消化功能异常这一副作用。
本发明的药物配方除了对低pH值环境敏感的HMG—CoA还原酶抑制剂之后，还包括一或多种缓冲剂如微晶纤维素，乳糖，蔗糖，淀粉，改性淀粉，甘露糖醇，山梨糖醇和其它多醇，糊精，葡聚糖和麦芽糖糊精，碳酸钙，磷酸钙和/或磷酸氢钙，硫酸盐；一或多种粘合剂如乳糖，淀粉，改性淀粉，糊精，葡聚糖和麦芽糖糊精，微晶纤维素，蔗糖，聚乙二醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，明胶，金合欢胶，黄耆教(tragacanth)，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸铝镁；一或多种崩解剂如crosarmellose钠，交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的羧甲基淀粉，淀粉及微晶纤维素，硅酸铝镁，聚丙烯钾；一或多种不同助流剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，二十二烷酸钙，硬脂酸延胡索酸钠，滑石，三硅酸镁，硬脂酸，棕榈酸，巴西蜡棕树蜡，二氧化硅；一或多种缓冲剂如柠檬酸钠或柠檬酸钾，磷酸钠，磷酸二氢钠，碳酸钙，磷酸氢盐，磷酸盐，硫酸盐，碳酸钠或碳酸镁，抗坏血酸钠，苯甲酸盐，碳酸氢钠或碳酸氢钾，十二烷基硫酸盐，或者这些缓冲剂的混合物。
如果需要，此配方还可包括表面活性剂及其它固体药物配方常用组分如着色剂，色淀，香味剂及吸附剂。可使用如下表面活性剂离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠，或非离子型表面活性剂如不同的聚氧化物(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯共聚物)，天然的或合成的卵磷脂，山梨聚糖及脂肪酸酯(如Atlas Chemie生产的Span)，聚氧化乙烯山梨聚糖及脂肪酸酯(如Atlas Chemie生产的Tween)，聚氧乙基化氢化蓖麻油(如BASF生产的Cremophor)，聚氧化乙烯硬脂酸酯(如Atlas Chemie生产的Brij)，二甲基聚硅氧烷，或者上述表面活性剂的任意组合物。
如果此固体药物配方是以包膜片剂形式的，此包膜可制备自至少一种成膜剂如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，制备自至少一种可塑剂如聚乙二醇，二丁基癸二酸酯，三乙基柠檬酸酯及其它包膜常用的药物辅助物质如色素，填充剂及其它等。
本发明的固体药物配方可如下制备将活性物质，填充剂，粘合剂，缓冲剂，崩解剂及如果需要的表面活性剂以及此固体药物配方的其它常用成分的混合物用适当的混合器均化。加入助流剂和/或润滑剂并将混合物再均化。将所得混合物压成片剂或充填成胶囊。如果需要，此片剂可以用薄膜包被。
将活性物质，填充剂，结合剂，缓冲剂，崩解剂及如果需要和表面活性剂及此固体药物配方的其它常用成分的混合物均匀地用于适当的混合仪中。用适当的溶剂形成颗粒如用水，乙醇，甲醇，异丙醇，正丁醇，二乙醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，二氯甲烷和甲醇，及这些溶剂的混合物如乙醇和丙酮，甲醇和丙酮，二氧甲烷和甲醇，及这些溶剂的混合物如乙醇和丙酮，甲醇和丙酮，二氯甲烷和甲醇，及它们的混合物。将所得颗粒在适当的干燥仪如标准平板干燥仪，流化床干燥仪，真空及微波干燥仪中干燥。向干燥的颗粒加入助流剂和/或润滑剂，如果需要还加入固体药物配方的其它常用成分。将所得混合物再均化，并压成片剂或充填成胶囊。任选地，片剂可以由薄膜包被。
另外，根据本发明，固体药物配方中活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂，可通过将能提供在7—11范围的pH的HMG—CoA还原酶抑制剂掺入能提供低于9的pH值的药物配方中，而获得充分稳定。药物配方产生的pH值可通过掺入适当制剂如缓冲剂等加以调节。
本发明通过以下非限制性实施例可加以例证。
实施例1片剂形式的含有活性成分普伐他汀钠的药物配方如下制备将下列成分均化，然后将所得混合物压成每片含有5，10，20，或40mg普伐他汀钠的片剂。
此配方的水分散系的pH值为8.3。
实施例2片剂形式的含有活性成分普伐他汀钠的药物配方如下制备将下列成分均化，然后将所得混合物压成每片含有5，10，20，40，或80mg普伐他汀钠的片剂。
此配方的水分散系的pH值为8.0。
实施例3片剂形式的含有活性成分普伐他汀钠的药物配方如下制备将下列成分的前6种均化，用水形成颗粒，干燥，加入其余的下列成分并均化，然后将所得混合物压成每片含有5，10，20或40mg普伐他汀钠的片剂。
此配方的水分散系的pH值为8.2。
实施例4片剂形式的含有活性成分普伐他汀钠的药物配方如下制备将活性物质，填充剂，缓冲剂，崩解剂和表面活性剂用适当的混合器均化。加入助流剂和润滑剂并将混合物再均化。将所得混合物压成片剂。此配方的水分散系pH为8.5。
*普伐他汀含有0.3％的Na2CO3，因此活性物质的pH值在9—10之间。上述配方中的百分率是针对含有40mg普伐他汀的片剂计算的。普伐他汀的量可以是80，40，20，10或5mg。
实施例5片剂形式的含有活性成分普伐他汀钠的药物配方如实施例4所述制备，将所得混合物压成片剂。此配方的水分散系pH为8.3。
*普伐他汀含有0.3％的Na2CO3，因此活性物质的pH值在9—10之间。普伐他汀的量可以是80，40，20，10或5mg。
实施例6片剂形式的含有活性成分atorvastatin的药物配方如实施例4所述制备，将所得混合物压成片剂。
在atorvastatin钙的剂量较高或较少的情况下(80，40，10或5mg)，可使用较高或较少量的其它成分，或可制备较大或较小的片剂。
对如实施例1—6所述制备的含有普伐他汀或atrvastatin的片剂进行稳定性研究，发现此片剂的稳定性非常好，基本未观测到有普伐他汀或atorvastatin的降解产物。
权利要求
1.一种含有HMG—CoA还原酶抑制剂作为活性物质的稳定的固体药物配方，其特征在于所包含的活性物质能提供在7—11范围内的pH值。
2.根据权利要求1的稳定的固体药物配方，其特征在于所包含的活性物质能提供在8—10范围内的pH值。
3.根据权利要求1或2的稳定的固体药物配方，其中活性物质是盐形式的HMG—CoA还原酶抑制剂。
4.根据权利要求1—3任一项的稳定的固体药物配方，其中已掺入配方中的活性物质含有一种缓冲剂。
5.根据权利要求4的稳定的固体药物配方，其中已掺入配方中的活性物质含有的缓冲剂的量少于1％。
6.根据权利要求1—5任一项的稳定的固体药物配方，其中活性物质选自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cervastatin，及其药物可接受盐。
7.根据权利要求6的稳定的固体药物配方，其中活性物质是普伐他汀的钠盐(普伐他汀Na)或atorvastatin的钙盐(atorvastatin Ca)。
8.根据权利要求1的稳定的固体药物配方，还包括至少一种选自以下一组的组分填充剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，缓冲剂；任选地还包括至少一种选自以下的组分着色剂，色淀，香味剂，吸附剂，成膜剂及可塑剂。
9.含有HMG—CoA还原酶抑制剂作为活性物质的稳定的固体药物配方，其特征在于该药物配方能提供低于9的pH值。
10.根据权利要求9的稳定的固体药物配方，其特征在于该药物配方能提供在6—9范围内的pH值。
11.根据权利要求9的稳定的固体药物配方，其特征在于药物配方能提供在7—8.5范围内的pH值。
12.根据权利要求9的稳定的固体药物配方，其特征在于将能提供在7—11范围内的pH值的活性物质掺入所述固体药物配方中。
13.根据权利要求9的稳定的固体药物配方，其特征在于将能提供在8—10范围内的pH值的活性物质掺入所述固体药物配方中。
14.根据权利要求12或13的稳定的固体药物配方，其中活性物质是盐形式的HMG—CoA还原酶抑制剂。
15.根据权利要求12—14任一项的稳定的固体药物配方，其中掺入的活性物质含有一种缓冲剂。
16.根据权利要求15的稳定的固体药物配方，其中所含的缓冲剂的量少于1％。
17.根据权利要求15的稳定的固体药物配方，其中将额外量的缓冲剂掺入所述配方中。
18.根据权利要求9—17任一项的稳定的固体药物配方，其中活性物质选自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cerivastatin，及其药物可接受盐。
19.根据权利要求18的稳定的固体药物配方，其中活性物质选自普伐他汀的钠盐(普伐他汀Na)或atorvastatin的钙盐(atorvastiatinCa)。
20.根据权利要求9的稳定的固体药物配方，还包括至少一种选自以下一组的组分填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、缓冲剂；任选地还包括至少一种选自以下的组分着色剂，色淀，香味剂，吸附剂，成膜剂及可塑剂。
21.制备上述任一项权利要求的稳定的固体药物配方的方法，其中将活性物质、填充剂、粘合剂、缓冲剂，崩解剂及任选的表面活性剂和固体药物配方常用的其它成分的混合物在适当的混合器中均化，加入助流剂和/或润滑剂，然后将混合物再均化，并将所得混合物压成片剂或充填为胶囊；任选地片剂可以是包膜的。
22.制备权利要求1—20任一项稳定的固体药物配方的方法，其中将活性物质，填充剂，粘合剂，缓冲剂，崩解剂及任选的表面活性剂和固体药物配方常用的其它成分的混合物在适当的混合器中均化，用适当溶剂形成颗粒；将所得颗粒在适当干燥器中干燥；向干燥的颗粒中加入助流剂和/或润滑剂和任选地加入固体药物配方的其它成分，并将所得混合物再均化，压成片剂或充填成胶囊；任选地片剂可以是包膜的。
23.一种只由HMG—CoA还原酶抑制剂和缓冲剂组成的稳定的药物活性物质。
24.根据权利要求23的稳定的药物活性物质，其中混合物中存在的缓冲剂的量少于药物活性物质总重量的1％(重量)。
25.根据权利要求23或24的稳定的药物活性物质，其中HMG—CoA还原酶抑制剂是盐形式的。
26.根据权利要求23或24的稳定的药物活性物质，其中缓冲剂使药物活性物质的pH值在7—11范围内。
27.根据权利要求23—26任一项的稳定的药物活性物质，其中HMG—CoA还原酶抑制剂选自普伐他汀，atorvastain，氟伐他汀，cerivastatin及其药物可接受盐。
28.根据权利要求27的稳定的药物活性物质，其中HMG—CoA还原酶抑制剂是普伐他汀的钠盐(普伐他汀Na)或atorvastatin的钙盐(atorvastatin Ca)。
29.一种稳定固体药物配方中活性物质HMG—CoA还原酶抑制剂的方法，其中将能提供在7—11范围内的pH值的活性物质掺入能提供低于9的pH值的药物配方中。
30.根据权利要求29的方法，其中药物配方能提供在6—9范围内的pH值。
31.根据权利要求29的方法，其中药物配方能提供在7—8.5范围内的pH值。
32.根据权利要求29的方法，其中活性物质是盐形式的HMG—CoA还原酶抑制剂。
33.根据权利要求29的方法，其中掺入的活性物质含有缓冲剂，以使所述活性物质的pH在7—11范围内。
34.根据权利要求33的方法，其中掺入的活性物质含有少于1％的缓冲剂。
35.根据权利要求33或34的方法，其中向药物配方中掺入额外量的缓冲剂，以使所述药物配方的pH低于9。
36.根据权利要求29—35的任一项的方法，其中活性物质选自普伐他汀，atorvastatin，氟伐他汀，cerivastatin，及其药物可接受盐。
37.根据权利要求36的方法，其中活性物质是普伐他汀的钠盐(普伐他汀Na)或atorvastatin的钙盐(atorvastatin Ca)。
38.根据权利要求29的方法，其中所述稳定的固体药物配方还包括至少一种选自以下一组的组分填充剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，缓冲剂；任选地还包括至少一种选自以下的组分着色剂，色淀，香味剂，吸附剂，成膜剂及可塑剂。
全文摘要
洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,mevastatin,atorvastatin,氟伐他汀和cervastatin及其衍生物和类似物已知是HMG－CoA还原酶抑制剂,并用作抗高胆固醇血症制剂。它们主要是用属于曲霉属,红曲霉属,诺卡菌属,Amycolatopsis,毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的。有一些是用化学合成方法处理发酵产物而获得的或者有一些是全部化学合成的产物。上述活性物质可由于环境因素而不稳定,它们的降解也可通过与其它药物成分如填充剂,粘合剂,润滑剂,助流剂和崩解剂相互作用而加速,因而,制备药物配方的药物成分和方法应非常细致以避免上述非所需的相互作用及反应。本发明涉及一种稳定的固体药物配方,用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。本发明尤其涉及一种含有活性成分HMG－CoA还原酶抑制剂如atorvastatin,普伐他汀,氟伐他汀和cervastatin,或其药物可接受盐的新的稳定的固体药物配方。
文档编号A61K31/22GK1330538SQ99814403
公开日2002年1月9日 申请日期1999年10月29日 优先权日1998年12月16日
发明者亚内兹·克尔什 申请人:莱克制药与化学公司