专利名称：具有5ht1a受体活性的芳基哌啶和芳基－1,2,5,6－四氢吡啶酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明的背景美国专利No.4,882.432提出具有高5HT1A受体亲和力的脲。这些化合物，以及那些在美国专利4,797,489中公开的化合物对于CNS病的治疗是有用的。
本发明的描述本发明涉及新型芳基哌啶和芳基-1，2，5，6-四氢吡啶酰胺衍生物，它们是5HT1A受体亚型的激动剂和拮抗剂。由于它们对于5HT1A受体高度结合的亲和力，使本发明的化合物对于中枢神经系统(CNS)疾病的治疗，例如抑郁、焦虑、恐慌、强迫观念与行为的疾病(OCD)、睡眠障碍、性功能失调、酒精和药物的成隐性、认识增强、早老性痴呆疾病、帕金森疾病、肥胖和偏头痛的治疗。
本发明的化合物由通式(A)表示 其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、芳基或杂芳基；条件是连接点是碳原子；R2是氢、烷基或(CH2)R5；R3是氢或烷基；X是氢、卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、或全卤烷氧基；R4是芳基或杂芳基；R5是烷基、烯基或炔基；n是1至3的整数；虚线是任意的双键，
或它们的药用盐。
本发明的某些优选的实例中，R1是环烷基。本发明其它优选实例中，X是4位或5位氟取代，并且更优选X是5位氟取代。本发明的其它优选实例中，R4是苯基或吡啶基。
这里所用的烷基是指直链或支链的1至6个碳原子的烷基。某些优选实例中，烷基是直链的1至5个碳原子的烷基，在某些实例中是1至4个碳原子的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在某些优选实例中，烷基具有1至5个碳原子。本发明的某些实例中，烷基可能被1个或多个取代基取代。
这里所用的烯基是指直链或支链的2至6个碳原子的至少具有1个碳碳双键的烃基。典型的烯基包括乙烯基和丙烯基。本发明的某些实例中，烯基可能被1个或多个取代基取代。
这里所用的炔基是指直链或支链的2至6个碳原子的至少具有1个碳碳三键的烃基。典型的炔基包括乙炔基和丙炔基。本发明的某些实例中，炔基可能被1个或多个取代基取代。
这里所用的环烷基是指具有3至8个碳原子的单环烷基，环烷基可能是取得的或未被取得的。在本发明的某些实例中，环烷基可能被1个或3个取代基取代，优选的环烷基取代是1至4的碳原子的烷基。
这里所用的芳基指具有6至10个碳原子的单环或双环的芳香环。单环优选6元环，双环优选8、9或10元环结构。典型的芳基包括苯基和萘基。芳基可能被1至3个取代基取代。
这里所用的杂芳基指5至10元单环或双环的芳香环，并具有1至3个选自N，O和S的杂原子。单环优选5元环或6元环，双环优选8、9或10元环结构。典型的杂芳基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。优选杂芳基包括吡啶基、呋喃基和噻吩基。最优选杂芳基包括2-，3-和4-吡啶基，2-和3-呋喃基和2-或3-噻吩基。杂芳基也可能被1至3个取代基取代。
这里所用的卤素包括氟、氯、碘和溴。
除非另有说明，合适的取代基包括卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、硝基、烷基氨基、烷基酰胺基、全卤烷基、羧基烷基、羧基、脲、二烷基氨基和芳基。
碳数指碳骨架中碳的个数，不包括取代基，例如烷基或烷氧取代基，上的碳原子。
除非另有定义，当所用的术语结合使用时，相互结合的每个独立部分的定义仍然适用。例如，烷基环烷基是烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如前面所描述的。
药用接受的盐是酸加合盐，该盐可由上述通式的化合物与药用接受的酸形成，例如，磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
本发明的化合物含手性中心，提供这些化合物的各种立体异构体，如消旋混合物以及单独的光学异构体。单独的异构体可直接制备或由不对称合成或立体有择合成制备，或从消旋混合物中通过光学异构体的常规分离制备。
本发明的通式A的化合物和中间体4-(卤素-2-甲氧基-苯基)-哌啶F或4-(卤素-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶H可通过常规方法以有机合成领域中的技术人员制备。例如，在路线1中，合适的取代的芳基卤化物B与碱(如丁基锂)的金属-卤素的交换形成碳负离子，得到的混合物与N-保护的-4-哌啶酮C反应得到叔醇D。4-哌啶酮的氮保护基(R*)的实例是苄基，苄基可用氢化除去得到胺G。G用酸(如硫酸)脱水可提供需要的4-(卤素-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶H。叔醇D的脱水、氮保护基的除去以及双键的氢化可提供4-(卤素-2-甲氧基苯基)-哌啶F。
des-卤素中间体4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶F(X＝H)和1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧基苯基)吡啶H(X＝H)都是已知化合物，可由以下文献方法制备Van Wijngaarden Ineke et al，药物化学杂志，(1988)，31(10)，1934-1940，Perregaard Jens et al，药物化学杂志，(1995)，38(11)，1998-2008Modica Maria et al.，药物化学杂志，(1997)，40(4)，574-585Solyom Sandor et al..杂环，(1995)，41(6)，1139-1168.
路线I 4-(X-2-甲氧基-苯基)-哌啶F或4-(X-2-甲氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶H与N-保护的N-烷基氨基酸(I)在活化试剂的存在下耦联，形成酰胺J(路线II)，耦联试剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEAC)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，4-甲基吗啡啉(NMO)。保护基R是氨基甲酸酯类型，优选叔丁氧羰基，它可用酸的作用除去。脱保护后，酰胺可用还原剂，如氢化铝锂(LAH)或二硼烷还原为胺M，随后酰化得到化合物A。
路线II 包括以下非限制性具体实例，说明用于制备通式A的化合物的合成方法。在这些实例中，所有化学试剂和中间体可商业购买，或可用文献上的标准方法制备，或是在有机合成领域的那些技术人员已知的。为了说明本发明描述了一些优选的实例。然而，应当理解，本发明不被这些具体实例限制。
实施例11-甲基-环己基羧基{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-甲基-酰胺a)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶在氮气和-78℃下将9.8ml(24mmol)丁基锂(2.5M的己烷溶液)的乙醚(20mL)溶液缓慢加入到2-溴-5-氟苯甲醚(5.0g，24mmol)的乙醚(5mL)溶液中。混合物允许至多回温至-50℃，此时，加入1-苄基-4-哌啶酮(4.62g，24.4mmol)的乙醚(3mL)溶液。得到的混合物在-50℃搅拌30分钟，然后回到室温，滴加饱和的NH4Cl溶液终止反应。反应混合物转移至分液漏斗中，分层，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。闪式层析法(用7∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)得到5.27g(68％)的1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶，为黄色油状物。b)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶室温下往1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶(1.01g，3.20mmol)的乙酸(40mL)溶液中滴加2滴浓硫酸。得到的溶液加热至回流，并且混合物搅拌2天。混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。该溶液用50％NaOH溶液碱化至pH＝10，分层，有机相用饱和食盐水洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，闪式层析法(用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.62g(65％)的1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶，为黄色油状物。c)1-甲酰基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶10％钯碳(0.62g)加至1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶(0.62g，2.1mmol)的甲醇(20mL)溶液中，溶液用氮气清洗5分钟，然后滴加甲酸(2mL，88％)，得到的混合物在室温下搅拌2天。得到的混合物用硅藻土过滤，浓缩，得到0.44g(90％)1-甲酰基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶，为无色油状物。元素分析C13H16FNO2·0.09(C3H7NO)理论值 C，65.81；H，6.80；N，5.90实测值 C，65.36；H，6.87；N，6.26d)4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶1-甲酰基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶粗品(0.80g，3.4mmol)溶解在HCl(16mL，0.5N)和甲醇(5mL)中，混合物回流16小时。混合物冷至室温，用NaOH(2.5N)碱化，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，得到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶，不经纯化直接用于下步反应。e)(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯0℃下将上述产品4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，得到的溶液中加入0.7g(2.5mmol)2-〔N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-苯基丙酸的少量DMF溶液，然后加入DEAC(0.48g，2.5mmol)、HOBT(0.41g，2.5mmol)和NMO(0.37mL，3.4mmol)，混合物搅拌过夜(反应温度缓慢回温至室温)。反应混合物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，分层，有机相用HCl(1N)、饱和碳酸氢钠洗涤，合并的水层用EtOAc萃取3次，合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，闪式层析法用1∶4乙酸乙酯-己烷至3∶7乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。f)(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮盐酸盐上述产品(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解在4M HCl/二氧六环(10mL)，得到的溶液回流，搅拌过夜。混合物冷至室温，蒸发溶剂得到0.38g(三步总收率为22％)标题产物。g){(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧苯基)-哌啶-1-基〕乙基}甲胺0℃，氮气氛下往(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮盐酸盐(0.38g，0.93mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.0mmol)，然后滴加氢化铝锂(1.9mL，1.9mmol，1M的THF溶液)。滴加完毕，撤去冷浴，混合物室温搅拌2.5小时，缓慢加入饱和的NH4Cl溶液终止反应，混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩溶液得到标题化合物为黄色油状物，不经纯化直接用于下步反应。h)1-甲基-环己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}甲基酰胺氮气氛下，将{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧苯基)-哌啶-1-基〕乙基}甲胺(0.12g，0.33mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷至0℃，加入1-甲基-1-环己基羧基酰氯(93mg，0.58mmol)的少量二氯甲烷溶液，得到的混合物在0℃搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，分层，有机相用水(2×50mL)和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。闪式层析法(用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.14g(88％收率)1-甲基-环己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}甲基酰胺，产物的乙醇溶液加热至温和地回流，加入1当量富马酸的热乙醇溶液，得到标题化合物的富马酸盐，为白色固体。m.p.160-165℃元素分析C30H41FN2O2·1.0C4H4O4计算值 C，68.43；H，7.60；N，4.69实测值 C，68.38；H，7.69；N，4.33实施例21-甲基-环己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氢-
4H-吡啶-1-基〕-乙基}甲基酰胺a)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶室温下将1.95g(6.18mmol)1-苄基-4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-4-羟基哌啶，干燥的甲醇(40mL)置于圆底烧瓶中，体系内灌注氮气5分钟，溶液中加入1.95g 10％钯碳，体系内再灌注氮气5分钟，然后加入2mL甲酸(88％)，得到的混合物室温、氮气氛下搅拌1天，此时再加入2mL甲酸(88％)，反应继续2.5天。混合物通过硅藻土过滤，浓缩得到4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基哌啶(0.95g，69％收率)，为黄色油状物。
b)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶室温下往4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-4-羟基哌啶(0.56g，2.5mmol)的乙酸(20mL)溶液中加2滴浓硫酸。得到的溶液加热至回流2天。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。该溶液用50％NaOH溶液碱化至pH＝10，分层，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到0.49g(95％收率)的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶，为黄色油状物。
c)(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯0℃下将4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶粗品(0.49g，2.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，得到的溶液与2-〔N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-氨基-3-苯基丙酸(0.73g，2.6mmol)的少量DMF溶液，DEAC(0.50g，2.6mmol)、HOBT(0.42g，3.1mmol)和NMO(0.40mL，3.6mmol)反应，混合物搅拌过夜，然后反应混合物用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释，分层，有机相用HCl(1N)、饱和碳酸氢钠洗涤，合并的水层用EtOAc萃取3次(3×25mL)，合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
d)(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮盐酸盐(R)-{1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基〕-2-氧代-乙基}甲基-氨基甲酸叔丁酯粗品溶解在10mL 4M HCl/二氧六环溶液中，得到的混合物回流，搅拌过夜。混合物冷至室温，蒸发溶剂得到0.62g(两步总收率为65％)标题产物。
e){(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基〕乙基}甲胺0℃，氮气氛下(2R)-1-〔4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基〕-2-甲氨基-3-苯基-丙-1-酮盐酸盐(0.41g，1.0mmol)的20mL四氢呋喃溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.0mmol)，然后缓慢加入1.9mL(1.9mmol)氢化铝锂(1M的THF溶液)。滴加完毕，撤去冷浴，混合物室温搅拌2.5小时，缓慢加入饱和的NH4Cl溶液终止反应，混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩溶液得到0.36g(100％){(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基〕乙基}甲胺为黄色油状物，不经纯化直接用于下步反应。
f)1-甲基-环己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基〕-乙基}甲基酰胺氮气氛下，将{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基〕乙基}甲胺(0.18g，0.49mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷至0℃，加入1-甲基-1-环己基羧基酰氯(0.1g，0.59mmol)的1mL二氯甲烷溶液，得到的混合物在0℃至室温(冰溶化)搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，分层，有机相用水(50mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩。闪式层析法(用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱)得到0.13g(55％收率)标题化合物，产物的乙醇溶液加热至温和地回流，加入1当量富马酸的热乙醇溶液，得到标题化合物的富马酸盐，为白色固体。m.p.146-15l℃元素分析C30H39FN2O2·1.0C4H4O4计算值 C，68.67；H，7.29；N，4.71实测值 C，67.07；H，7.08；N，4.54实施例3(R)-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-酰胺0℃下往Boc-D-苯丙氨酸(2.0g，7.54mmol)，DEAC(1.45g，7.54mmol)，和HOBT(1.53g，11.3mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.87g，8.29mmol)，然后加入NMO(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮气氛和室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用0.1N HCl(25mL)，饱和的碳酸氢钠(25mL)，水(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到需要产物(100％收率)。得到的产物加入40mL 4.0M HCl/二氧六环搅拌过夜，浓缩得到脱保护的胺的盐酸盐。酰胺溶解在THF(50mL)中，0℃下加入1.0M LAH/THF(23mL)还原，室温搅拌过夜，反应中加入饱和的氯化铵终止反应，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到需要的产物。0℃下环己基羧酸酰氯(0.61g，4.13mmol)滴加到胺(1.21g，3.75mmol)和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物在氮气氛和室温下搅拌，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)然后饱和食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到粗品。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.47g的上述标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.28g的标题化合物，为淡黄色固体。
m.p.146-148℃[α]25/D＝-11.95°(MeOH，8.4mg/mL)元素分析 C28H36N2O2·2.0C4H4O4·0.5H2O计算值C，64.18；H，6.73；N，4.16实测值C，64.06；H，6.74；N，4.17实施例4(R)-1-甲基-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-酰胺0℃下1-甲基-环己基羧酸酰氯(0.66g，4.13mmol)滴加到完全按实施例3所述制备的胺(1.21g，3.75mmol)和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(25mL)然后饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到粗品。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.36g的上述标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.28g的标题化合物，为淡黄色固体。m.p.102-104℃。[α]25/D＝-12.19°(MeOH.7.2mg/mL)元素分析 C29H38N2O2·1.0C4H4O4·15H2O计算值 C，67.21；H，7.69；N，4.75实测值 C，66.84；H，7.25；N，4.43实施例5(R)-1-甲基-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-酰胺0℃下往Boc-D-苯丙氨酸(2.0g，7.54mmol)，DEAC(1.45g，7.54mmol)，和HOBT(1.53g，11.3mmol)的DMF(20mL)溶液中加入4-(2-甲氧苯基)哌啶(1.88g，8.29mmol)，然后加入NMO(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(20mL)，饱和的碳酸氢钠(20mL)，水(25mL)和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到需要产物(100％收率)。得到的产物加入40mL 4.0M HCl/二氧六环搅拌过夜，浓缩得到游离胺的盐酸盐。酰胺溶解在THF(30mL)中，0℃下加入1.0M LAH/THF(23mL)还原，搅拌过夜，反应中加入饱和的氯化铵终止反应，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到需要的产物。0℃下将1-甲基环己基羧酸酰氯加到胺(1.22g，3.76mmol)和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×25mL)，然后饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到粗品。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到1.1g的标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.81g的标题化合物，为淡黄色固体。
m.p.77-79℃[α]25/D＝-10.37°(MeOH，10.0mg/mL)元素分析 C29H40N2O2·2.0C4H4O4计算值 C，65.28；H，7.11；N，4.11实测值 C，65.28；H，7.35；N，4.16实施例6(R)-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-酰胺0℃下往Boc-D-苯丙氨酸(2.0g，7.54mmol)，DEAC(1.45g，7.54mmol)，和1.53g(11.3mmol)的HOBT的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.87g，8.29mmol)，然后加入NMO(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(15mL)，饱和的碳酸氢钠，水，最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗产物(100％)。得到的产物加入4.0M HCl/二氧六环(40mL)中搅拌过夜，浓缩得到胺的盐酸盐。酰胺溶解在THF(50mL)中，0℃下加入1.0M LiAlH4/THF(23mL)还原16小时，反应中加入饱和的氯化铵终止反应，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到需要的产物(1.22g)。0℃下环己基羧酸酰氯(0.61g，4.13mmol)滴加到(1.21g，3.76mmol)的粗品胺和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)，然后饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到需要的酰胺。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.53g的标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.19g的标题化合物，为淡黄色固体。m.p.103-105℃[α]25/D＝-10.5°(MeOH，8.2mg/mL)元素分析 C28H38N2O2·1.0C4H4O4·0.75H2O计算值C，68.12；H，7.77；N，4.96实测值C，68.05；H，7.71；N，4.94实施例71-甲基-环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-酰胺0℃下往N-Boc-3’-(3’-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DEAC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3当量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然后加入NMO(0.7mL，1.5当量)，混合物在氮气氛和室温下搅拌，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(15mL)，饱和的碳酸氢钠，水，和最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗产物(100％)。得到的产物加入4.0M HCl/二氧六环(40mL)搅拌过夜，浓缩得到胺的盐酸盐，可与饱和的碳酸氢钠溶液反应得到该胺的游离碱。酰胺溶解在THF(50mL)中，得到的溶液通过滴加BH3THF(10当量)进行处理，混合物回流16小时。冷却后加入2N HCl终止反应，搅拌8小时后混合物在真空中浓缩。水溶液碱化，产物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并的有机相用水(50mL)、饱和食盐水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空下浓缩得到需要的产物(100％收率)。0℃下1-甲基环己基羧酸酰氯(0.17g，1.1mmol)滴加到粗品胺(0.35g，1.1mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)，然后饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到需要的酰胺。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.43g的标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.29g的标题化合物，为淡黄色固体。
m.p.99-101℃.元素分析 C28H30N3O2·1.5C4H4O4计算值 C，65.47；H，7.27；N，6.74实测值 C，65.65；H，7.70；N，6.67实施例81-甲基-环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-酰胺0℃下往N-Boc-3’-(4’-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DAEC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3当量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然后加入NMO(0.7mL，1.5当量)，混合物在氮气氛和室温下搅拌过液，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(15mL)、饱和的碳酸氢钠、水，和最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品(1.9g，100％)。得到的产物加入4.0M HCl/二氧六环(40mL)中搅拌过夜，浓缩得到胺的盐酸盐，与饱和的碳酸氢钠溶液反应得到该胺的游离碱。酰胺(0.5g，1.47mmol)溶解在THF(50mL)中，往得到溶液中滴加BH3THF(10当量)进行处理，混合物回流16小时。冷却后加入2N HCl终止反应，搅拌8小时后混合物在真空中浓缩。水溶液碱化，产物用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并的有机相用水(50mL)、饱和食盐水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空下浓缩得到需要的产物(0.33g，70％收率)。0℃下将1-甲基环己基羧酸酰氯(0.16g，1.0当量)加到粗品胺(0.33g，1.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)，然后饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到需要的酰胺。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.33g的标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.29g的标题化合物，为白色固体。m.p.108-110℃元素分析C28H40N3O2·1.5C4H4O4·0.5H2O计算值 C，64.54；H，7.33；N，6.64实测值 C，64.34；H，7.31；N，6.43实施例9环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-甲基-酰胺0℃下往N-Boc-3’-(3’-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DAEC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3当量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然后加入NMO(0.7mL，1.5当量)，混合物在氮气氛和室温下搅拌过渡，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(15mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液、水，和最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品(100％)。得到的产物加入4.0M HCl/二氧六环(40mL)中搅拌过夜，浓缩得到胺的盐酸盐，与饱和的碳酸氢钠溶液反应得到该胺的游离碱。胺(0.37g，1.1mmol的10mL溶液)、三乙胺(0.15mL，1当量)和醋酐与甲酸(1.1mL)形成的混合酸酐的THF(50mL)在0℃搅拌48小时，混合物真空中浓缩，加入水(25mL)，产物萃取到二氯甲烷中(3×25mL)，合并的有机相用水(25mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、真空下浓缩得到需要的产物(0.32g，80％收率)。该双酰胺如实施例8描述的通过BH3THF(10当量)的作用还原，得到需要的胺(0.24g，88％收率)为白色固体。0℃下环己基羧酸酰氯(0.1g，1.0当量)加到粗品胺(0.24g，0.7mmol)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)，然后饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到需要的酰胺。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.31g的标题游离碱。制备盐酸盐，析晶得到0.21g的标题化合物，为白色固体。
m.p.148-150℃元素分析C28H39N3O2·2HCl·1.5H2O计算值 C，61.19；H，8.07；N，7.65实测值 C，61.18；H，8.14；N，7.57实施例10环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-甲基-酰胺0℃下往N-Boc-3’-(4’-吡啶基)-D-丙氨酸(1.17g，4.39mmol)，DAEC(0.84g，4.39mmol)，和HOBT(0.77g，1.3当量)的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.0g，4.39mmol)，然后加入NMO(0.7mL，1.5当量)，混合物在氮气氛和室温下搅拌过液，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(15mL)、饱和的碳酸氢钠、水，和最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空下浓缩得到粗品(100％)。得到的产物加入4.0M HCl/二氧六环(40mL)中搅拌过夜，浓缩得到胺的盐酸盐，与饱和的碳酸氢钠溶液反应得到该胺的游离碱。胺(0.5g，1.47mmol的10mL溶液)、三乙胺(0.2mL，1当量)和醋酐与甲酸(1.4mL)形成的混合酸酐的THF溶液在0℃搅拌48小时，混合物真空中浓缩，加入水(25mL)，产物萃取到二氯甲烷中(3×25mL)，合并的有机相用水(25mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、真空下浓缩得到需要的产物(0.38g，70％收率)。该双酰胺如实施例8描述的通过BH3THF(10当量)的作用还原，得到需要的胺(0.24g，72％收率)为白色固体。0℃下环己基羧酸酰氯(0.1g，1.0当量)加到胺(0.24g，0.7mmol)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)，然后饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到需要的酰胺。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.31g(96％)的标题游离碱。制备盐酸盐，析晶得到0.16g的标题化合物，为白色固体。m.p.158-160℃元素分析 C28H39N3O2·2HCl·1.75H2O计算值 C，60.69；H，8.10；N，7.58实测值 C，60.69；H，8.32；N，7.52实施例11(R)-环己基羧酸{1-(4-甲氧苄基)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-酰胺0℃下往Boc-D-Tyr(OMe)(2.2g，7.54mmol)，1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.45g，7.54mmol)，和1.53g(11.3mmol)1-羟基苯并三唑的DMF(20mL)溶液中加入1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)吡啶(1.87g，8.29mmol)，然后加入4-甲基吗啡啉(1.4mL，12.8mmol)，混合物在氮气氛和室温下搅拌，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl(15mL)、饱和的碳酸氢钠、水，和最后用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、真空下浓缩得到粗品(100％)。得到的产物加入4.0M HCl/二氧六环(40mL)中搅拌过夜，浓缩得到胺的盐酸盐，该酰胺溶解在THF(50mL)中，0℃下加入1.0M LiAlH4/THF(23mL)进行还原反应16小时。加入饱和的氯化铵终止反应，用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到需要的产物(1.3g)。0℃下环己基羧酸酰氯(0.61g，4.13mmol)加到(1.3g，3.76mmol)的粗品胺和三乙胺(1.1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，混合物在氮气氛和室温下搅拌过夜，真空中浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)，然后饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩得到需要的酰胺。用闪式层析法(乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到0.64g的标题游离碱。制备富马酸盐，析晶得到0.27g的标题化合物，为淡黄色固体。元素分析C29H40N2O3·1.0C4H4O4计算值 C，68.25；H，7.64；N，4.82实测值 C，68.19；H，7.61；N，4.84本发明的化合物以非常高的亲和力结合到5-HT1A受体上，因此它们对于中枢神经系统疾病的治疗是有用的，这类疾病如抑郁、焦虑、睡眠障碍、性功能失调、酒精和可卡因的成隐性、认识增强以及相关疾病如早老性痴呆疾病、帕金森疾病、肥胖和偏头痛。5-HT1A受体结合实验对于5-羟色胺5-HT1A受体高亲和性通过检测化合物取代结合在用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞上的〔3H〕8-OH-DPAT的能力来确定。稳定转染的CHO细胞生长在含10％热失活的FBS和非基本氨基酸的DMEM中，从盘子上刮掉细胞，转移到离心管中，用缓冲液(50mM Tris pH7.5)离心(4℃下每分钟2000转)10分钟洗涤2次，得到的小球分成等份并置于-80℃中。实验的那天，细胞化冰并再次悬浮在缓冲液中，在总体积250μl的96孔微滴板上完成结合实验。非特异性的结合在10mM 5-HT的存在下测定，终配位浓度是1.5nM。然后在室温孵育30分钟，加入冰冷的缓冲液终止反应，通过一个预先在0.5％PEI中浸泡30分钟的GF/B过滤器迅速过滤。初步地检测化合物以单点测试方式测定在1，0.1和0.01mM时的百分抑制率，并测定活性化合物的Ki值。5-HT1A受体体内活性实验本发明的化合物的体内活性通过检测权利要求化合物的逆转用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞上cAMP的刺激作用的能力来确定。
稳定转染的CHO细胞生长在含10％热失活的FBS和非基本氨基酸的DMEM中，这些细胞置于24孔板，每孔？×106密度的细胞片上，置于二氧化碳孵育箱2天。第二天介质改换成0.5mL处理缓冲液(DMEM＋25mM HEPES，5mM茶碱，10μM甲基丙炔苄胺)，并在37℃孵育10分钟。孔用福斯高林(1μM终浓度)处理，然后立即放置检测化合物(初筛用0.1和1μM)，然后在37℃再孵育10分钟。除去介质后再加入0.5mL冰冷实验缓冲液(置于RIA袋内)终止反应。板存放在-20℃，然后以RIA评价cAMP的形成，测定有活性的待检测化合物的EC50值，没有显示激动剂活性的化合物(Emax＝0％)再分析它们的逆转激动剂诱导的活性的能力。在各自的实验中，拮抗剂的6个浓度预先孵育20分钟，然后加入激动剂和福斯高林。细胞收集如上描述。cAMP试剂盒购自Amersham，RIA按每个包装说明书进行，IC50的计算用GraphPad Prism完成。
化合物5-HT1A结合性cAMPKi(nM)EC50(nM) EmaxIC50(nM)实施例110.7… 0％ 11.1实施例24.9 … 0％实施例30.223.4 84％…实施例40.254.3 84％…实施例50.24… 0％ 0.29实施例60.2316.992％…实施例70.74… 0％ 38.0实施例80.63… 0％实施例91.77… 0％实施例10 1.18… 0％ 19.3因此，本发明的化合物显示对5HT1A受体亚型高亲和性，并通过它们的逆转cAMP的刺激的能力显示出体内活性。此外，本发明的化合物对于中枢神经系统疾病的治疗是有用的，可以给罹患1种或多种所述疾病的病人服用。这里所用的治疗是指病人的具体疾病的症状的缓和或改善。另外，本发明的化合物可作为治疗方式的一部分给药，这种治疗方式包括其它作用在中枢神经系统上的药物。某些优选的实例中，本发明的化合物是结合治疗的一部分，包括5-羟色胺再摄取抑制剂。5-羟色胺再摄取抑制剂用于本发明氟苯氧丙胺，fluvoxamine，paroxetine，舍曲林和venlafaxine的结合治疗。当本发明的化合物仍然是结合治疗方式的一部分时，所述试剂可同时(它们可以单一剂量形式)服用或不同时服用。
本发明的化合物既可给病人直接服用，也可与常规药用载体一起给药。
应用的固体载体包括1种或多种物质，该物质也可作为芳香剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、助压剂、黏合剂或片剂崩解剂或成胶丸化材料，在粉剂中，载体是细的粉粒固体，它与细分的活性成份搀和在一起。在片剂中，活性成份与具有必须的压缩性质的载体以合适的比例混合，并压成所需要的形状和大小。在粉剂和片剂中，优选含至多99％的活性成份。合适的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
用于制备溶液的液体载体是，悬浮液、乳化液、糖浆和酏剂。本发明的活性成份可以溶解在或悬浮在药用可接受的液体载体中，如水、有机溶剂、两种的混合物或药用可接受的油或脂肪类。液体载体可含其它合适的药用添加剂，如助溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、芳香剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘稠调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的用于口服和非肠道给药的液体载体实例包括水(特别是含有上述添加剂的，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括单羟基醇和多羟基醇，如甘油)以及它们的衍生物，和油类(如分馏的椰子油和花生属的油)。对于非肠道给药，载体也可是油的酯类，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体在非肠道给药的无菌液体形式组合物中使用。
作为无菌溶液或悬浮溶液的液体药用组合物可用于例如肌内注射、腹膜注射或皮下注射。无菌溶液还可以静脉给药。口服给药既可以是液体组合物，也可以是固体组合物。
优选的药用组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在这种形式中，该组合物再细分含适当量活性成份的单位剂量，单位剂量形式也可以包装组合物，例如，包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充的灌肠器或含液体的香袋，单位剂量形式可是，例如，胶囊或片剂本身，或它可能是以包装形式的任何这类组合物的适当值。
用于治疗具体精神病的治疗的有效的剂量必须是由护理医生判断决定。涉及的变量包括特殊的精神病或焦虑的状态以及程度、年龄和病人应答的方式。治疗涉及或被5-HT1A受体影响的本发明的新方法包括给暖血动物(包括人类)服用通式A的至少1种化合物的有效量，以及它的无毒、药用可以接受的加合盐。这些化合物可以口服、直肠、非肠道或局部皮肤和粘膜给药。通常日常剂量取决于特定化合物、治疗方法以及治疗的疾病。通常口服给药每天的剂量是0.01-1000mg/kg，优选0.5-500mg/kg，以及对于非肠道给药每天的剂量是0.1-100mg/kg，优选0.5-50mg/kg。
权利要求
1.具有如下通式的化合物或它们的药用盐， 其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、芳基或杂芳基；条件是连接点是碳原子；R2是氢、烷基或(CH2)R5；R3是氢或烷基；X是氢、卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基，或全卤烷氧基；R4是芳基或杂芳基；R5是烷基、烯基或炔基；n是从1至3的整数；和虚线是任选的双键。
2.权利要求1的化合物，其中R1是3至8个碳原子的环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中所述的环烷基是被1至6个碳原子的烷基取代的环烷基。
4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中X是4-氟或5-氟。
5.权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R4是苯基或吡啶基。
6.权利要求5的化合物，其中R4是苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
7.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-环己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}甲基-酰胺，或它们的药用盐。
8.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-环己基羧酸{(1R)-1-苄基-2-〔4-(5-氟-2-甲氧-苯基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡啶-1-基〕-乙基}甲基-酰胺，或它们的药用盐。
9.权利要求1的化合物，该化合物是(R)-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
10.权利要求1的化合物，该化合物是(R)-1-甲基-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基〕-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
11.权利要求1的化合物，该化合物是(R)-1-甲基-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
12.权利要求1的化合物，该化合物是(R)-环己基羧酸{1-苄基-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
13.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
14.权利要求1的化合物，该化合物是1-甲基-环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
15.权利要求1的化合物，该化合物是环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-3-基甲基-乙基}-甲基酰胺，或它们的药用盐。
16.权利要求1的化合物，该化合物是环己基羧酸{(1R)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-1-吡啶-4-基甲基-乙基}-甲基酰胺，或它们的药用盐。
17.权利要求1的化合物，该化合物是(R)-环己基羧酸{1-(4-甲氧苄基)-2-〔4-(2-甲氧-苯基)-哌啶-1-基〕-乙基}-酰胺，或它们的药用盐。
18.含权利要求1的化合物和药用可接受的载体的药物组合物。
19.治疗罹患与5-羟色胺1A受体亚型有关的中枢神经系统疾病的病人的方法，该方法包括服用治疗有效量的具有如下通式的化合物，或其药用盐 其中R1是烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、芳基或杂芳基；条件是连接点是碳原子；R2是氢、烷基或(CH2)R5；R3是氢或烷基；X是氢、卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基，或全卤烷氧基；R4是芳基或杂芳基；R5是烷基、烯基或炔基；n是从1至3的整数；和虚线是任选的双键。
20.权利要求19的方法，其中疾病是抑郁、焦虑或恐慌。
21.权利要求19的方法，其中疾病是睡眠障碍或性功能失调。
22.权利要求19的方法，其中疾病是药物或酒精成瘾性。
23.权利要求19的方法，其中疾病是认识(cognitive)疾病。
24.权利要求19的方法，其中疾病是神经变性疾病。
25.权利要求24的方法，其中神经变性疾病是帕金森病或早老性痴呆病。
26.权利要求19的方法，其中疾病是偏头痛。
27.权利要求19的方法，其中疾病是肥胖。
28.权利要求19的方法，进一步包含服用5-羟色胺再吸收抑制剂。
29.权利要求28的方法，其中5-羟色胺再吸收抑制剂选自氟苯氧丙胺、fluvoxamine、paroxetine、舍曲林和venlafaxine。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物,其中R
文档编号A61P3/04GK1330636SQ99814458
公开日2002年1月9日 申请日期1999年12月16日 优先权日1998年12月17日
发明者M·G·凯利, 张敢, Y·L·帕尔默, W·E·齐尔德斯 申请人:美国家用产品公司