一种托匹司他分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种托匹司他分散片及其制备方法，本发明 同时提供了 一种质量安全、稳定性好的托匹司他分散片。
【背景技术】
[0002] 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致 尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯（ 富含核蛋白的食物增多）的改变、平均寿命的延长、人类对痛风的认识和诊断水平的提高， 无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，目前我国高尿酸 血症患者人数超过1. 5亿，其中痛风患者超过7500万人，而且以每年0. 97%年增长率增加， 痛风已成为我国同糖尿病一样的第二大代谢类疾病，并严重威胁着人们的生命和健康。
[0003] 目前临床上常用抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非留体类抗 炎药、激素、促进尿酸排泄药（如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆）和抑制尿酸合成药（别嘌呤 醇）为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。
[0004] 托匹司他（Topirixostat))由日本株式会社富士药品于2013年6月获日本厚生 劳动省批准上市，用于痛风、高尿酸血症。该药通过抑制黄嘌呤氧化还原酶，抑制尿酸产生。
[0005] CN1561340B中公开了一种1，2,4_三唑类化合物及其制备方法。CN1826335A中公 开了一种1，2,4_三唑化合物制造方法以及其中间体。CN104230891A公开了一种托匹司他 的制备方法。CN104042577A公开了一种稳定的托匹司他片及其制备方法，所述托匹司他片 由主药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素以及硬脂酸镁组成，通过 主药与辅料分别微粉化处理后总混，采用粉末直接压片制得。
[0006] 由于托匹司他为一几乎不溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度， 现有的托匹司他制剂存在质量不稳定、溶出度不高等缺陷。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的托匹司他分散片及其制备方法。
[0008] 本发明制备的托匹司他分散片是由由活性成分以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流 齐U、增溶剂以及酸碱调节剂药用辅料组成。
[0009] 上述托匹司他分散片通过原辅料处理、粘合剂配制、制软材、制粒、干燥、整粒、总 混、压片等过程制得。
[0010] 上述托匹司他分散片按重量百分比由以下成分组成：活性成分15%?50%、填充 剂40%?65%、崩解剂3%~10%、粘合剂0? 2%?2. 0%、润滑剂0? 2%?2. 0%、助流剂0? 2%? 2. 0%、增溶剂1%?10%、酸碱调节剂1%~5%。
[0011] 上述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种 或两种以上的混合物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉 钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合 物，优选交联聚维酮；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素 钠中的一种或两种以上的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或两种以 上的混合物，优选硬脂酸镁；助流剂为微粉硅胶、硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上的混 合物，优选微粉硅胶；增溶剂为葡甲胺、十二烷基硫酸钠、吐温-80、泊洛沙姆中的一种或两 种以上的混合物，优选葡甲胺；酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸 钠中的一种或两种以上的混合物，优选氢氧化钠。
[0012] 制备上述托匹司他分散片包含以下步骤： ①原辅料处理：将增溶剂以及酸碱调节剂溶于纯化水中，加入适量乙醇，再加入处方量 托匹司他，搅拌至全溶；其余辅料过60-200目筛备用。
[0013] ②按处方量称取稀释剂、粘合剂以及适量的崩解剂混合均匀，加入上述药液，制成 软材； ③ 制湿粒：取上述软材制粒； ④ 干燥：将湿颗粒干燥； ⑤ 整粒：将干燥颗粒整粒； ⑥ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂、助流剂以及适量的崩解剂，混匀，取样进 行中间体检验； ⑦ 中间体检验合格后按照20mg、40mg以及60mg等不同规格进行压片； ?待包品检验合格后包装即得。
[0014] 上述托匹司他分散片制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18 目~30目；物料干燥温度控制为40°C ~65°C，优选50°C ~60°C;颗粒水分控制在1%~4%，优选 2%~3% ;总混时间为15~40分钟，优选30分钟。
[0015] 本发明具有如下优点： 1、 本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，廉价易得，稳定性好，药品安全性 好； 2、 本品溶出度达到90%以上，人体吸收快，药效好，生物利用度高； 3、 生产工艺简化，适合企业规模化生产； 4、 本品为分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均匀的混悬液，服用方便。克服了普 通片剂和胶囊剂需用水冲服，服用不方便，特别是老、幼和有吞咽功能障碍的病人服用不变 的缺陷。
【具体实施方式】
[0016] 下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0017] 实施例1 处方(规格：20mg): 托匹司他 20. 0 g 微晶纤维素 60. 0 g 乳糖 20.0 g 交联聚维酮 40. 0 g 氢氧化钠 2. 0 g 葡甲胺 6. 0 g 聚维酮K30 2. 0 g 硬脂酸镁 2.0 g 微粉硅胶_2.0 g 共制成 1000片 制备方法： ①原辅料处理：将氢氧化钠以及葡甲胺溶于9g纯化水中，加入25g乙醇，再加入处方量 托匹司他，搅拌至全溶；其余辅料过60目以上标准筛备用。
[0018] ②按处方量称取稀释剂、粘合剂以及30g交联聚维酮混合均匀，加入上述药液，制 成软材 ③ 制湿粒：取上述软材通过24目筛网制粒； ④ 干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50°C ~55°C，使颗粒水分达到2%左右； ⑤ 整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒； ⑥ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及l〇g交联聚维酮，混匀， 混合时间为30分钟，取样进行中间体检验； ⑦ 中间体检验合格后压片，即得。
[0019] 实施例2 处方(规格：40mg): 托匹司他 40. 0 g 微晶纤维素 100. 〇 g 乳糖 40. 0 g 羧甲淀粉钠 80.0 g 氢氧化钠 4. 0 g 葡甲胺 15. 0 g 羟丙甲纤维素 5.0 g 硬脂酸镁 4.0 g 微粉硅胶_4.0 g 共制成 1000片 制备方法： ①原辅料处理：将氢氧化钠以及葡甲胺溶于20g纯化水中，加入50g乙醇，再加入处方 量托匹司他，搅拌至全溶；其余辅料过60目以上标准筛备用。
[0020] ②按处方量称取稀释剂、粘合剂以及70g羧甲淀粉钠混合均匀，加入上述药液，制 成软材 ③ 制湿粒：取上述软材通过24目筛网制粒； ④ 干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度55°C ~60°C，使颗粒水分达到2%~3% ; ⑤ 整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒； ⑥ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及l〇g羧甲淀粉钠，混匀， 混合时间为30分钟，取样进行中间体检验； ⑦中间体检验合格后压片，即得。
[0021] 实施例3 处方(规格：60mg): 托匹司他 60. 0 g 微晶纤维素 120. 0 g 甘露醇 120.0 g 交联聚维酮 120. 0 g 氢氧化钠 6. 0 g 葡甲胺 20. 0 g 羟丙纤维素 6. 0 g 硬脂酸镁 4.0 g 微粉桂胶_6. 0 g_ 共制成 1000片 制备方法： ①原辅料处理：将氢氧化钠以及葡甲胺溶于30g纯化水中，加入80g乙醇，再加入处方 量托匹司他，搅拌至全溶；其余辅料过60目以上标准筛备用。
[0022] ②按处方量称取稀释剂、粘合剂以及100g交联聚维酮混合均匀，加入上述药液， 制成软材 ③ 制湿粒：取上述软材通过24目筛网制粒； ④ 干燥：将湿颗粒干燥，控制物料温度50°C ~55°C，使颗粒水分达到2%左右； ⑤ 整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒； ⑥ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶以及20g交联聚维酮，混匀， 混合时间为30分钟，取样进行中间体检验； ⑦ 中间体检验合格后压片，即得。
[0023] 试验实施例1 将实施例1、2、3的样品置于相对湿度（RH)为75%、温度为40°C培养箱中连续放置6个 月，分别于第〇、1、2、3、6月时取样检验。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得产品稳 定性良好，质量可靠，其中含量、有关物质(总杂)、溶出度结果见表1。
[0024] 表1加速试验考察结果
【主权项】
1. 一种托匹司他分散片及其制备方法，其特征在于，该方法制备的托匹司他分散片是 由活性成分托匹司他以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂以及酸碱调节剂药用辅 料组成。
2. -种托匹司他分散片及其制备方法，其特征在于，制备所述托匹司他分散片通过原 辅料处理、粘合剂配制、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片制得。
3. 根据权利要求1所述的一种托匹司他分散片及其制备方法，其特征在于，所述托匹 司他分散片按重量百分比由以下成分组成：活性成分托匹司他15%?50%、填充剂40%? 65%、崩解剂3%~10%、粘合剂0. 2%?2. 0%、润滑剂0. 2%?2. 0%、助流剂0. 2%?2. 0%、增 溶剂1%?10%、酸碱调节剂1%~5%。
4. 根据权利要求1所述的一种托匹司他分散片及其制备方法，其特征在于，所述填充 剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的混合 物，优选甘露醇与微晶纤维素的混合物；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联 羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；粘 合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上 的混合物；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂 酸镁；助流剂为微粉硅胶、硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选微粉硅胶； 增溶剂为葡甲胺、十二烷基硫酸钠、吐温-80、泊洛沙姆中的一种或两种以上的混合物，优选 葡甲胺；酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠中的一种或两种以上 的混合物，优选氢氧化钠。
5. 根据权利要求1所述的一种托匹司他分散片及其制备方法，其特征在于，所述原辅 料处理过程为将增溶剂以及酸碱调节剂溶于纯化水中，加入适量乙醇，再加入处方量托匹 司他，搅拌至全溶；其余辅料过60-200目筛备用。
6. 根据权利要求2所述的一种托匹司他分散片及其制备方法，其特征在于，所述托匹 司他分散片制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~30目；物料干 燥温度控制为40°C ~65°C，优选50°C ~60°C ;颗粒水分控制在1%~4%，优选2%~3% ;总混时间 为15~40分钟，优选30分钟。
【专利摘要】本发明提供了一种托匹司他分散片及其制备方法。该托匹司他分散片是由活性成分托匹司他以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂以及酸碱调节剂药用辅料组成。本发明所制得的托匹司他分散片溶出度达到90%以上，生物利用度高，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。
【IPC分类】A61K31-4439, A61K9-20, A61P19-06
【公开号】CN104523633
【申请号】CN201510062969
【发明人】不公告发明人
【申请人】长沙佰顺生物科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年2月8日