用于制备含低剂量米非司酮的速释型口服施用片剂的制剂、如此得到的片剂及其制备方法
【专利说明】用于制备含低剂量米非司酮的速释型口服施用片剂的制 剂、如此得到的片剂及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明涉及口服施用片剂，特别是包含低剂量活性成分的片剂的领域。
[0002] 发明背景
[0003] 米非司酮，也被称为RU486,化学式为11 0 -[4-(N,N-二甲基氨基）-苯 基-17 0 -羟基-17a- (1-丙炔基）-雌-4, 9-二烯-3-酮，是一种在受体水平的选择性孕 酮拮抗剂，而不具有孕激素、雌激素、雄激素和抗雌激素活性。该分子在子宫内膜水平结合 孕酮受体的能力比孕酮自身的结合能力高5倍。它可以在口服施用后被快速吸收，并在仅 一个半小时后在血液水平出现峰。它具有大约20小时的长半衰期（比很多糖皮质激素激 动剂长很多），这使得它在体内的清除很慢。它也天然受首过效应的影响，口服施用1-2小 时后它的代谢物的血液水平比原始化合物高。高剂量米非司酮的使用已被证实通过口服路 径与米索前列醇联合，或者通过阴道路径与前列腺素Ei联合作为医院使用的性交后的紧急 避孕治疗是有效的。现有技术研宄已经证实米非司酮治疗诸如以下的其他疾病的效果：平 滑肌瘤、肌瘤、子宫纤维变性、子宫内膜异位、子宫腺肌病、及相关的紊乱。
[0004]Eisinger等（2003)已证实，每日口服施用低剂量的米非司酮（5mg)6个月在治疗 子宫纤维瘤方面与更高剂量米非司酮具有可比的效果，相关副作用减弱。
[0005] 具有与口服制剂相同的优点，但剂量更低，因此减弱了可能出现的副作用的阴道 片剂制剂在专利US2011/0208118Al、WO2009/037704A1 和EP2 197 415A0 中描述。 [0006] 其他的研宄已证实这个药品治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的效果（专利US 2011/0166115Al、WO2010/002901和EP2 306 830A0)，以及与可的松合成抑制剂如美替 拉酮或米托坦联合治疗库兴氏综合征的效果（US2010/0261693Al、WO2009/050136A2和 EP2 211 845A0)〇
[0007] 还应该牢记的是，米非司酮具有高活性，它的安全加工要求特殊的条件，必须在合 适的地方（premises)并且以能允许在防护条件（containmentcondition)下加工的设备 进行。
[0008] 因此，通过上面提到的，具有速释型口服施用片剂形式的低剂量米非司酮制剂多 么有益是明显的。
【发明内容】
[0009] 本发明具体地涉及含低剂量的米非司酮、用于制备治疗子宫纤维瘤的速释型片剂 的制剂。
[0010] 发明详述
[0011] 本发明由于不需要特殊的工序的制剂和生产方法使上述问题得到解决，允许由于 处理米非司酮时的问题减少，并因此使得含有低剂量活性成分的速释型口服施用片剂能够 有效可得地制备。
[0012] 根据本发明，用于制备口服施用片剂的制剂含有3%至10%w/w(优选6%w/w)量 的米非司酮与合适的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂的组合。
[0013]根据本发明，稀释剂指微晶纤维素。
[0014]助流剂指无水胶体二氧化硅。
[0015] 崩解剂指交联羧甲基纤维素钠。
[0016]粘合剂指聚乙烯吡咯烷酮。
[0017]润滑剂指硬脂酸镁。
[0018] 优选使用（尤其是微晶纤维素）含有1-10%重量之间的水分、水 (moisture,water)的稀释剂，它事实上允许所需的微粒预混料得以形成，这种粒化使混合 物流动顺畅，易于压制，降低混合物中单独成分的离析，而这允许得到具有很好的成分均一 性的片剂。
[0019]优选地，上面提到的制剂的成分以下面的量存在，以基于总重量的重量表示：
[0020] 稀释剂 76-94% 助流剂 0-丨％ 崩解剂 1-5% (优选3%) 粘合剂 2-6% (优选4% ) 润滑剂 0-2%
[0021] 根据一个特别优选的实施方案，用上述制剂得到的根据本发明的片剂，具有以下 组成，以基于总重量的重量表示：
[0022] 米非司酮 6% 微晶纤维素 85.7% 聚乙烯吡咯烷酮 4% 交联羧曱基纤维素钠 3% 硬脂酸镁 1% 无水胶体二氧化硅 0.3%
[0023]根据本发明，片剂由形成预混料制成，其中活性成分与等量的微晶纤维素混合并 过筛。
[0024]同时，将剩余的微晶纤维素、粘合剂、崩解剂过筛并混合在一起。将含有活性成分 的预混料加入此混合物，并混合。最后加入润滑剂和助流剂，并对此混合物进行压制。
[0025]用上述成分和方法，可能得到速释型低剂量米非司酮口服施用片剂，并以很好的 含量均一性保证含量均一性要求。
[0026]因此可能以更少风险容易地得到低剂量米非司酮的片剂，并保证在治疗子宫纤维 瘤时的治疗效果和更少的副作用。 实施例
[0027] 具有很好含量均一性的低剂量米非司酮速释型片剂的制剂。
[0028] 对于1，000, 000片剂的批次，使用5kg原料、71. 417kg微晶纤维素、3. 333kg聚乙 烯吡咯烷酮，2. 5kg交联羧甲基纤维素钠、0. 833kg硬脂酸镁和0. 250kg无水胶体二氧化硅。
[0029]a)预混料的制备
[0030] 将米非司酮和微晶纤维素混合在一起，并将混合物过筛。
[0031] b)赋形剂的混合
[0032] 将剩余的微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠混合在一起。
[0033]c)将赋形剂与活性预混料混合
[0034] 向含有活性成分的预混料加入赋形剂混合物，在BIN中以8rpm混合10分钟。
[0035] d)添加润滑剂和助流剂
[0036] 硬脂酸镁和微晶二氧化娃（microcrystallinesilica)过筛后加入到BIN与其余 成分混合。
[0037]e)混合物的压制
[0038] 将混合物压制，以得到具有直径6mm和平均重量80mg、活性成分含量等于5mg/TBL 的片剂。
【主权项】
1. 用于制备速释型口服施用片剂的制剂，其中所述制剂含有3%至10% w/w之间的量 的米非司酮与合适的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂的组合，其中所述稀释剂具 有1-10 %重量的水分、水含量。
2. 根据权利要求1所述的制剂，其中所述稀释剂是微晶纤维素，所述助流剂是无水胶 体二氧化硅，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑 剂是硬脂酸镁。
3. 根据权利要求2所述的制剂，其中所述成分以以下的量存在： 稀释剂 76-94% 助流剂 0-1% 崩解剂 1-5% 黏合剂 2-6% 润滑剂 0-2%。
4. 制备速释型口服施用片剂的方法，所述方法包含直接压制根据权利要求1-3所述的 制剂的步骤。
5. 根据权利要求5所述的方法，其中： a) 通过将活性成分和等量微晶纤维素混合来制备预混料，并将所述预混料过筛； b) 将剩余微晶纤维素、粘合剂和崩解剂过筛并混合在一起； c) 将（b)项中制备的混合物加入到含有所述活性成分的所述预混料，最后添加润滑剂 和助流剂； d) 将前述混合物压制成片剂。
6. 速释型口服施用片剂，所述片剂由以下组成： 米非司酮 6% 微晶纤维素 85.7% 聚乙烯吡略烷酮 4% 交联羧甲基纤维素钠 3% 硬脂酸镁 1% 无水胶体二氧化硅 （U%。
7. 根据权利要求6所述的片剂，用于子宫纤维瘤的治疗。
【专利摘要】描述了用于制备含低剂量米非司酮的速释型口服施用片剂的制剂，如此得到的片剂及其制备方法。
【IPC分类】A61K31-567, A61K9-20
【公开号】CN104540496
【申请号】CN201380032624
【发明人】罗伯托·瓦尔杜斯, 塞若茨·阿万尼塞因
【申请人】瓦尔法玛国际公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年6月21日
【公告号】CA2876935A1, EP2863900A1, US20150148324, WO2013190097A1