一种含有甲硝唑的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有甲硝唑的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 细菌性阴道炎（BV)是一种由阴道加特纳菌和一些压氧菌的混合感染，导致阴道内 微生态平衡失调，引起的阴道分泌物增多，白带有鱼腥臭味及外阴瘙痒灼热的综合征。可分 为嗜血杆菌性阴道炎、棒状杆菌阴道炎、压氧菌性阴道病炎、加特纳菌性阴道炎等。本病也 可通过性接触传染，在性关系混乱的人群中发病率较高。
[0003] 细菌性阴道炎发病原因主要包括以下几方面：（1)间接接触感染：接触被细菌污 染的公共厕所的坐便器、浴盆、浴池坐椅、毛巾，使用不洁卫生纸，都可以造成感染：（2)性 传递：是导致发病的原因之一，女方有症状者至少有10%的男方有细菌性尿道炎。（3)大量 服用抗生素：抗生素改变了阴道的微环境，致病的细菌病原体大量繁殖，导致局部的细菌性 阴道炎发作。（4)过度讲究卫生：有些女性为了保持卫生，经常采用药用洗液来灌洗阴道， 很容易破坏阴道的酸碱环境，容易感染上细菌性阴道炎。临床表现：1〇%?50%的患者无症 状，有症状者自述有鱼腥臭味的灰白色的白带，阴道灼热感、瘙痒。白带增多并不是本病的 特有症状，如淋病、霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎都可以出现白带增多的临床症状。本病患 者多为育龄妇女，起病缓慢，自觉症状不明显，主要表现为白带增多。阴道分泌物检查有如 下特点：（I)PH值达5.0?5. 5,比正常高。（2)白带为灰色或灰绿色，均质，如面糊样黏稠 度，可有气泡。（3)有烂鱼样恶臭。妇女月经后或性交后恶臭加重，性伴侣生殖器也可发出 同样的恶臭味。（4)合并滴虫或念珠菌感染者可出现外阴瘙痒、阴道烧灼感或性交疼痛等。 本病常可合并其他阴道性传播疾病，其临床表现可受到合并症的影响而有所不同。当合并 淋球菌感染时，阴道分泌物表现为明显脓性并可出现尿痛、排尿困难等尿路刺激症状；合并 滴虫感染时，可出现泡沫状阴道分泌物，瘙痒加剧，呈奇痒；合并念珠菌感染时，阴道分泌物 可呈现为凝乳状或豆腐渣样。
[0004] 临床用于治疗细菌性阴道炎常用的制剂为甲硝唑凝胶剂，甲硝唑凝胶剂对革兰氏 阴性厌氧杆菌：类杆菌属的脆弱类杆菌、普通类杆菌、吉氏类杆菌、卵圆类杆菌、多形类杆菌 等和梭状杆菌属。革兰氏阳性厌氧杆菌：真杆菌属、梭状芽胞杆菌属。革兰氏阳性厌氧球 菌：消化球菌属和消化链球菌属等都具有很好的抑制作用。在临床应用广泛。
【发明内容】
[0005] 申请人在研究中发现，甲硝唑凝胶虽然在临床应用广泛，但其具有一定的刺激性， 给患者带来一定的痛苦，而这种刺激性有可能是凝胶辅料或者有关物质增多导致，因此，申 请人通过多次创造性试验研究，得到一种新的甲硝唑凝胶，该凝胶是由甲硝唑、卡波姆934、 丙二醇、枸橼酸钠、L-精氨酸为原料制备得到，通过刺激性筛选试验获得，其中一定比例的 枸橼酸钠和L-精氨酸对于甲硝唑凝胶剂的有关物质变化影响较小，具有更好的安全性以 及稳定性。
[0006] 本发明通过下述技术方案实现的。
[0007] -种含有甲硝唑的药物组合物，该药物组合物包括：甲硝唑、卡波姆934、丙二 醇、增溶剂、PH调节剂。
[0008] 上述所述的药物组合物含有络合剂。
[0009] 上述所述的药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40_50重量份，丙 二醇120-140重量份，增溶剂聚山梨酯80 8-12重量份，络合剂依地酸二钠2-3重量份，pH 调节剂为氢氧化钠2-4重量份。
[0010] 上述所述的优选的药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重 量份，丙二醇100-120重量份，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸15-20重量份。
[0011] 优选枸橼酸钠与L-精氨酸的重量比为1:0. 25-0. 40。
[0012] 上述所述的药物组合物制备成药物制剂。
[0013] 所述的药物制剂包括凝胶剂。
[0014] 所述的凝胶剂的制备方法为： (1) 取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水溶解完全，加入卡波姆934,搅拌均匀； (2) 加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水，加热至45°C -55°C ; (3) 加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂。
[0015] 所述的药物组合物在制备治疗细菌性阴道病药物中的应用。
[0016] 本发明的发明目的是为了获得一种刺激性小、有关物质变化小的凝胶剂，该凝胶 剂具有更好的稳定性和安全性，对于临床用药具有重要意义。
[0017] 下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论 证试验。
[0018] 一、刺激性筛选试验 试验1组：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶剂聚山梨酯80 10g，络 合剂依地酸二钠2. 5g，pH调节剂为氢氧化钠3g。
[0019] 制备方法：取注射用水2. 8kg，加入依地酸二钠，搅拌均匀，加入卡波姆934,搅拌 均匀，加入10%氢氧化钠溶液(取氢氧化钠，加入注射用水配制成浓度为10%的溶液)，得到 备用液体A ;取甲硝唑，加入0. 78kg注射用水，加热至50°C，加入丙二醇和吐温80,搅拌溶 解完全后，加入上述备用液体A中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
[0020] 试验2组：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶剂聚山梨酯80 l〇g，络合剂依地酸二钠2. 5g，pH调节剂为枸橼酸钠6. 5g。
[0021] 制备方法：取注射用水2. 8kg，加入依地酸二钠，搅拌均匀，加入卡波姆934,搅拌 均匀，加入枸橼酸钠，得到备用液体A ;取甲硝唑，加入0. 78kg注射用水，加热至50°C，加入 丙二醇和吐温80,搅拌溶解完全后，加入上述备用液体A中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂 1000 支。
[0022] 试验3组：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，增溶剂聚山梨酯80 l〇g，络合剂依地酸二钠2. 5g，pH调节剂为L-精氨酸9. 0g。
[0023] 制备方法：取注射用水2. 8kg，加入依地酸二钠，搅拌均匀，加入卡波姆934,搅拌 均匀，加入L-精氨酸，得到备用液体A ;取甲硝唑，加入0. 78kg注射用水，加热至50°C，力口 入丙二醇和吐温80,搅拌溶解完全后，加入上述备用液体A中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂 1000 支。
[0024] 试验4组：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，水杨酸钠14g，L-精氨酸 3. 92g〇
[0025] 制备方法：取L-精氨酸，50%重量的水杨酸钠，加水2. 8kg溶解完全，加入卡波姆 934,搅拌均匀；加入剩余50%重量的水杨酸钠，加水0. 97kg，加热至50°C;加入甲硝唑，搅拌 均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
[0026] 试验5组：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，水杨酸钠14g，L-赖氨酸 3. 92g〇
[0027] 制备方法：取L-赖氨酸，50%重量的水杨酸钠，加水2. 8kg溶解完全，加入卡波姆 934,搅拌均匀；加入剩余50%重量的水杨酸钠，加水0. 97kg，加热至50°C;加入甲硝唑，搅拌 均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
[0028] 试验6组：甲硝唑37. 5g，卡波姆934 45g，丙二醇130g，枸橼酸钠14g，L-精氨酸 3. 92g〇
[0029] 制备方法：取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水2. 8kg溶解完全，加入卡波姆 934,搅拌均匀；加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水0. 97kg，加热至50°C;加入甲硝唑，搅拌 均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂1000支。
[0030] 试验方法：试验方法： 试验方法：取雌兔40只，随机分为8组，分别为空白组、机械刺激组、试验1组-试验6 组。每天定时以消毒的玻璃套管将凝胶剂缓缓推入阴道深处(机械刺激组只使用玻璃套管 不加药物，空白组不使用），给药前用消毒过的玻璃套管刺激使其排尿，给药后将家兔仰卧 位固定IOmin后放回，连续给药7天，给药量为3. 75mg/kg。于末次试验后24h内将雌兔处 死解剖，肉眼观察并记录阴道充血和炎症情况。取阴道组织，以10%甲醛液固定，分成上、 中、下三段，制成5 μ m石蜡包埋切片，常规染色进行组织学炎症刺激程度判定染色，光镜下 观察。按Eckstein标准，以充血、水肿、炎症细胞浸润及上皮细胞坏死4项指标评分。每项 刺激程度分别判定为〇~4分，0分为无刺激反应，4分为严重损伤，总分在0~9分为可接受， 9~10分为边缘值，彡11分为不可接受。
[0031] 试验结果：各组雌兔阴道溃疡、浸润、水肿和充血评分及总分值见表1。
[0032] 表1雌兔阴道刺激实验结果
【主权项】
1. 一种含有甲硝唑的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括：甲硝唑、卡波姆934 、丙二醇、增溶剂、PH调节剂。
2. 根据权利要求1所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中药物组合物含有络合 剂。
3. 根据权利要求1或2所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，药物组合物包括甲硝 唑35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇120-140重量份，增溶剂聚山梨酯80 8-12重量份，络合剂依地酸二钠2-3重量份，pH调节剂为氢氧化钠2-4重量份。
4. 根据权利要求1所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，药物组合物包括甲硝唑 35-45重量份，卡波姆934 40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶剂和pH调节剂为 枸橼酸钠和L-精氨酸15-20重量份。
5. 根据权利要求4所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中枸橼酸钠与L-精氨酸的 重量比为1:0. 25-0. 40。
6. 根据权利要求3、4或5所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其特征在于药物组合 物制备成药物制剂。
7. 根据权利要求6所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中药物制剂包括凝胶剂。
8. 根据权利要求7所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其中凝胶剂的制备方法为： (1) 取L-精氨酸，50%重量的枸橼酸钠，加水溶解完全，加入卡波姆934,搅拌均匀； (2) 加入剩余50%重量的枸橼酸钠，加水，加热至45°C -55°C ; (3) 加入甲硝唑，搅拌均匀，加入丙二醇，搅拌均匀，灌装，得到凝胶剂。
9. 根据权利要求3或4所述的一种含有甲硝唑的药物组合物，其特征在于该药物组合 物在制备治疗细菌性阴道病药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有甲硝唑的药物组合物，该药物组合物中包括：甲硝唑、卡波姆934、丙二醇、增溶剂、pH调节剂，还包括络合剂，本发明还公开了另外一种含有甲硝唑的药物组合物，该药物组合物包括甲硝唑35-45重量份，卡波姆934？40-50重量份，丙二醇100-120重量份，增溶剂和pH调节剂为枸橼酸钠和L-精氨酸15-20重量份。试验表明，本发明药物组合物制备成阴道凝胶剂，具有更好的安全性和稳定性。
【IPC分类】A61P15-02, A61P31-04, A61K9-06, A61K47-32, A61K47-12, A61K47-18, A61K31-4164
【公开号】CN104546689
【申请号】CN201510006432
【发明人】张轶, 蒋朝文, 曹捷
【申请人】北京紫光制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月7日