一种免疫抑制剂在制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物技术领域，具体涉及免疫抑制剂环孢素 A、他克莫司和雷帕霉素在 制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂中的用途，以及上述三种免疫抑制剂在制备 抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 环抱素 A (英文名称Cyclosporine A，CsA)和他克莫司（英文名称Tacrolimus， FK506)为免疫抑制剂，临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，也可治疗免疫性 疾病。研究表明，这两种药物结合相应蛋白（他克莫司-FKBP、环孢素 A-亲环蛋白）复合物， 与钙离子依赖的钙神经素/钙调节素结合可阻碍钙离子依赖的信号传导，同时降低钙神经 素的丝氨酸/苏氨酸磷酸酯酶的活性，通过转录因子（NF-AT)的作用降低细胞因子的基因 活性，抑制白细胞介素2、白细胞介素3、白细胞介素4、肿瘤坏死因子α和干扰素 γ等淋 巴因子的表达，并能直接抑制白细胞介素2的基因转录，抑制钙离子依赖性T和B细胞的 活化，发挥强大的免疫抑制作用。雷帕霉素(英文名称RAPA)，属大环内酯类抗生素，与他克 莫司的结构相似。起初雷帕霉素被研究作为低毒性的抗真菌药物，1977年发现雷帕霉素具 有免疫抑制作用，1989年开始把雷帕霉素作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用， 1999年9月，美国食品药品管理局批准将雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植。雷帕霉素 通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由Gl期至S期的进 程，雷帕霉素可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。雷 帕霉素和他克莫司一样，结合在相同的免疫亲和蛋白FKBP12上，形成雷帕霉素-FKBP12复 合物，这种复合物不能与钙调素结合，而且雷帕霉素并不抑制T细胞的早期激活或直接减 少细胞因子的合成。
[0003] 线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶（PGAM5)是磷酸甘油酸变位酶（PGAM)的家族成 员，PGAM是中间代谢的进化保守的酶，在糖酵解中将3-磷酸甘油酸（3PG)转化成2-磷酸甘 油酸（2PG)。2009年，Takeda等人通过研究发现，PGAM5作为一种特异性的蛋白丝氨酸/苏 氨酸磷酸酶，通过对凋亡信号调控激酶I (apoptosis signal-regulating kinasel，ASKl) 去磷酸化对其活化。2012年，Wang等人通过研究发现PGAM5在多种原因造成的细胞坏死通 路中占据枢纽的作用，参与例如氧自由基的过量增长和钙离子的过度渗漏等引起的细胞坏 死，然而目前尚未发现PGAM5磷酸酶的小分子抑制剂。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对目前尚未发现线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷 酸酶PGAM5抑制剂的现状，首次提供一种免疫抑制剂环抱素 A、他克旲司和雷帕霉素在制备 线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PGAM5抑制剂中的用途，以及上述三种免疫抑制剂在制 备抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药物中的用途。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案之一为：一种结构式如式I所示的 环孢素 A在制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂中的用途，
[0006]
【主权项】
1. 一种结构式如式I所示的环孢素A在制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂 中的用途，
2. -种结构式如式I所示的环孢素A在制备抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药 物中的用途，
3. 如权利要求2所述的用途，其特征在于，所
述的环孢素A作为单一活性成分或者与其 他抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药物联合作为活性成分在制备抗心脏衰竭，抗帕 金森综合症或抗炎症药物中的用途。
4. 一种结构式如式II所示的他克莫司在制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制 剂中的用途，
5. -种结构式如式II所示的他克莫司在制备抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药 物中的用途，
6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的他克莫司作为单一活性成分或者与 其他抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药物联合作为活性成分在制备抗心脏衰竭，抗 帕金森综合症或抗炎症药物中的用途。
7. -种结构式如式III所示的雷帕霉素在制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制 剂中的用途，
8. -种结构式如式III所示的雷帕霉素在制备抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药 物中的用途，
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的雷帕霉素作为单一活性成分或者与 其他抗心脏衰竭，抗帕金森综合症或抗炎症药物联合作为活性成分在制备抗心脏衰竭，抗 帕金森综合症或抗炎症药物中的用途。
10. 如权利要求2、3、5、6、8或9任一项所述的用途，其特征在于，其中所述炎症为淋巴 结炎，肝炎或肺炎。
【专利摘要】本发明公开了一种环孢素A、他克莫司和雷帕霉素在制备线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂中的用途，所述环孢素A、他克莫司和雷帕霉素，可以有效地抑制线粒体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PGAM5的活性。本发明还公开了所述环孢素A、他克莫司和雷帕霉素在制备抗心脏衰竭,抗帕金森综合症或抗抗炎症药物中的用途，包含所述环孢素A、他克莫司和雷帕霉素的药物对心脏衰竭，帕金森综合症或炎症具有很好的疗效。
【IPC分类】A61K38-13, A61P25-16, A61P37-06, A61P11-00, A61P29-00, A61P9-04, A61K31-436, A61P1-16
【公开号】CN104548063
【申请号】CN201310526289
【发明人】康经武, 张雪佩
【申请人】中国科学院上海有机化学研究所
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月29日