一种提高主药稳定性的缓控释药用辅料的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请属于申请日期2010年12月8日、申请号为2010105777390的一种提高主 药稳定性的缓控释药用辅料的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种药用辅料，具体的说涉及一种能够提高主药稳定性、提供缓控释 效果的药用辅料。
【背景技术】
[0003] L-精氨酸-α -酮戊二酸盐，英文名称为 L-Arginine-alpha-Ketoglutarate，英文 简称AAKG，不同于L-精氨酸和α -酮戊二酸的结晶混合物，普通混合物两者之间不存在盐 键。L-精氨酸-α -酮戊二酸盐为白色或淡黄色晶体，易溶于水、HCl和NaOH溶液，微溶于 乙醇，不溶于丙酮、乙醚等。
[0004] L-精氨酸-α -酮戊二酸盐是目前国际市场上销量日益增加的一种氨基酸盐类 保健品，作为功能性营养强化剂和护肝药物，主要用于体格增强补剂，促进肌肉的快速增长 和恢复，促进肝细胞对营养和能量的吸收，维护肝功能正常等作用。其主要生理机制在于 L-精氨酸-α -酮戊二酸盐能够在短期内促进一氧化氮的水平，促进和扩张肌肉运动，进而 促进肌肉的快速增长和恢复，增强力量和精力。 动物实验表明，补充AAKG可以增长骨骼肌中精氨酸和谷氨酰胺的水平，同时起到刺激 免疫系统功能的作用。一项针对儿童补充AAKG (15g/d)的研究还显示，AAKG能够提升合 成生长素的水平、促进包括胰岛素样生长因子（IGFl)、谷氨酰胺及谷氨酸盐等氨基酸代谢 作用，补充5个月后在增长速率提高显著。同样，AAKG能够促进术后病人的生长素和胰岛 素的分泌，其中间代谢产物谷氨酰胺和脯氨酸也可以促进创伤复愈。在一项针对AKG抗分 解代谢的研究中，具有高分解代谢和代谢增进的14名多发性创伤病人参与了实验，受试组 每天给予AAKG 20g，显示出在蛋白质转化、胰岛素、生长素以及谷氨酰胺、脯氨酸、精氨酸等 自由氨基酸的血液水平方面同样得到显著的最高。另外针对健康男性的研究表明，每天给 予IOg的AAKG剂量，其胰岛素水平升高20?30%，而单独补充精氨酸或α -酮戊二酸的研 究组别中未观察到这种升高。体外细胞培养表明，AAKG能够显著诱导人成纤维细胞的增 长，这种细胞与肌纤维细胞相似，其作用有显著的量效关系，而相应的单一精氨酸或α-酮 戊二酸没有这种特性。
[0005] L-精氨酸-α-酮戊二酸盐在水溶液中，可解离形成精氨酸和α-酮戊二酸，因而 也可以作为α-酮戊二酸或者精氨酸的供体，在某种情况下，作为精氨酸或α-酮戊二酸的 替代品进行应用。精氨酸是人体内不可缺乏的条件性必需氨基酸和合成蛋白质、肌酸的重 要原料，是生物体尿素循环的重要中间代谢产物，也是一氧化氮的前导物。而α-酮戊二酸 对蛋白质的代谢有着很强的调控作用，并是推动三羧酸循环的重要物质和产能载体。（美国 专利 USP 7645742 ;USP 6905707 ;USP 7645742) 在现有文献中，未见L-精氨酸-α -酮戊二酸盐作为提高主药稳定性的缓控释辅料应 用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种可应用于药品生产的辅料，可显著提高主药的稳定性， 延长药物的保存期限，同时可起到缓控释的效果。
[0007] 本发明的目的是这样实现的：该辅料为L-精氨酸-α-酮戊二酸盐，其中L-精 氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐(制备方法见中国专利200710063477. 4， 200710063478. 9,200710063479. 3，CN 101591271Α)。加入到药品中的 L-精氨酸-α -酮戊 二酸盐量与主药的重量比为10 :1~50:1。
[0008] 本发明具有如下特点： 1、 相同贮存条件下，加入本辅料的药物与未添加本辅料的药物在存放相同时间后，明 显降低降解程度； 2、 加入本辅料的药物与未添加本辅料的药物相比，更能抵抗pH值改变对主药成分的 影响； 3、 添加本辅料的药物释放均匀性良好，能有效的控制药物的缓释行为。
【附图说明】
[0009] 图I =GLP-I粉针剂原料药液相色谱图 图2 :添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸盐辅料的GLP-I粉针剂贮存12个月HPLC测定主 药含量 图3 :未添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸盐辅料的GLP-I粉针剂贮存12个月HPLC测定 主药含量 图4 :添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸盐辅料的GLP-I粉针剂pH变化HPLC测定主药含 量 图5 :未添加 L-精氨酸-α -酮戊二酸盐辅料的GLP-I粉针剂pH变化HPLC测定主药 含量。
【具体实施方式】
[0010] 下面将通过具体实例对本发明作进一步说明： 实例一 将原料药人胰高血糖素样多肽-I (GLP-1)制成无菌水溶液，平均分成两份，其中一份 作为试验品加入L-精氨酸-α -酮戊二酸盐（L-精氨酸与α -酮戊二酸以摩尔比2:1的配 比成盐)，加入量与主药重量比为10: 1，溶解完全后按常规进行无菌灌装，经冷冻干燥后，在 无菌条件下密封制成；另一份作为对照品直接按常规进行无菌灌装，其余操作均与试验品 相同。放置12个月后，分别测定其主药含量，高效液相图见图2、图3。图2与原料药液相色 谱图相比，出峰时间与峰面积几乎相同，12min只有一个主峰，未见其他杂质峰；图3中，在 12min的主峰前，Ilmin出现了一个小的肩峰，即GLP-I分解而来。可见L-精氨酸-α-酮 戊二酸盐作为辅料可提高主药稳定性，使其保持更长时间不分解。
[0011] 实例二 将原料药人胰高血糖素样多肽-I (GLP-1)制成无菌水溶液，平均分成两份，其中一份 作为试验品加入L-精氨酸-α -酮戊二酸盐（L-精氨酸与α -酮戊二酸以摩尔比2:1的配 比成盐)，加入量与主药重量比为10: 1，溶解完全后按常规进行无菌灌装，经冷冻干燥后，在 无菌条件下密封制成；另一份作为对照品直接按常规进行无菌灌装，其余操作均与试验品 相同。试验品与对照品均用5ml注射用水溶解，先用氢氧化钠溶液调pH至10,混合均匀，再 用盐酸溶液调PH至4,混合均匀，分别取样测定其主药含量，结果如图4、图5所示。图4与 原料药液相色谱图相比，几无变化；图5可见主药已完全分解，出峰时间与峰型均有很大改 变。可见L-精氨酸-α -酮戊二酸盐作为辅料可缓冲pH变化对主药的影响。
[0012] 实例三 按一般片剂制备工艺制备姜黄素缓释片，L-精氨酸-α -酮戊二酸盐（L-精氨酸与 α -酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐）与原料姜黄素的重量比50:1，另加适量填充剂淀 粉，崩解剂微晶纤维素，混合均匀，以聚乙烯比咯烷酮Κ30 10% (w/v，80%乙醇溶液）为润湿 齐U，制粒，干燥后添加适量润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片。参照中国药典2010年版一部 附录XC第一法测定制剂体外释药特性：随机取样品6片分别置于经超声脱气的去离子水 200ml释放介质中，于（37±0. 5) °C恒温，浆法转速为（100±5)r · mirT1，每小时取接收液 2. 0ml，经微孔滤膜（0. 45 μ m)过滤，取续滤液作为供试液，并及时补充2. Oml同温度释放介 质，直到8h终止试验。结果见下表1。
[0013] 表1姜黄素缓释片释放度试验
【主权项】
1.以摩尔比2:1成盐的L-精氨酸-α -酮戊二酸盐作为缓控释药用辅料在制备姜黄素 缓释片中的应用，其特征为，加入量与主药重量比为50:1。
【专利摘要】一种可应用于药品生产的辅料，可显著提高主药的稳定性，延长药物的保存期限，同时可起到缓控释的效果。该辅料为L-精氨酸-α-酮戊二酸盐，其中L-精氨酸与α-酮戊二酸以摩尔比2:1的配比成盐，加入到药品中的L-精氨酸-α-酮戊二酸盐的量与主药的重量比为10：1~50:1。
【IPC分类】A61K31-12, A61K47-18, A61K9-22
【公开号】CN104548107
【申请号】CN201410677674
【发明人】史劲松, 许正宏, 钱建瑛, 陆震鸣
【申请人】江南大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2010年12月8日