一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽用药物制剂技术领域，具体涉及一种β -环糊精/阿莫西林包合物 及其制备工艺，以及该β -环糊精/阿莫西林包合物在兽药制备中的应用。
【背景技术】
[0002] 阿莫西林（Amoxicillin)又名羟氨苄青霉素，为半合成β -内酰胺类抗生素，1972 年由BEECHAM首次推向市场。其杀菌作用、穿透细胞能力强，口服和注射均易吸收，阿莫西 林可溶性粉、阿莫西林片、阿莫西林胶囊、注射用阿莫西林钠粉针、注射用阿莫西林混悬液、 注射用阿莫西林油剂和阿莫西林长效注射油剂等已广泛应用于治疗猪、牛及家禽等的敏感 菌感染。
[0003] 由于含有β_内酰胺结构，阿莫西林极易发生分子间的聚合反应，形成具有致敏 性的高分子杂质，使得其制剂的过敏反应成为临床上一个不可忽视的问题。对于口服阿莫 西林，制剂中的高分子杂质小于0.2%时，一般不会产生青霉素过敏反应。因此控制阿莫西 林制剂中的高分子杂质含量，是减少此类抗生素过敏反应的根本途径。且阿莫西林味微苦， 猪直接食用易产生拒食现象，在一定程度上限制了阿莫西林口服制剂在临床上的应用。此 夕卜，市场上销售的阿莫西林可溶性粉在存储过程中易发生吸潮结块等不合格现象，导致其 质量不稳定，将直接影响其治疗效果。
[0004][0005] 应用环糊精进行分子包合的超分子体给药制剂技术主要有以下几个方面的 应用：提高药物制剂的稳定性；增加药物的溶解度；促进药物吸收，提高药物的生物利用 度；减轻药物对机体的刺激，减少药物不良反应；掩盖药物的不良气味，便于患者服用；作 为缓释和靶向制剂的载体；油状药物的粉末化，便于制剂制备。
[0006] 现有技术中已有将利用β -环糊精进行分子包合的超分子体给药制剂技术应用 于制备阿莫西林制剂的文献报道，如"阿莫西林/ β -环糊精包合作用研究"（陆亚鹏等，中 国药学杂志，2005, 40 (10) :757-759。）一文中揭示阿莫西林和β-环糊精能够形成稳定的 包合物；公开号为CN1698604A的专利公开了一种β -环糊精/阿莫西林包合物药物组合 物，其组成包括：阿莫西林和β-环糊精，两者的质量比为I :2.5?1 :5。优化方案还含有 克拉维酸钾：阿莫西林与克拉维酸钾的质量比为14 :1?2 :1。制备方法包括：将β -环糊 精与水混合，使成悬浮体；加入质量比为1/5?2/5的阿莫西林，充分混合研磨；冷却过滤， 固体物水洗后干燥即得固体包合物。该发明使阿莫西林稳定性、机械加工性能和溶出特性 得到显著提高，与克拉维酸钾配合改进了药学性能，但未能控制阿莫西林聚合物含量以降 低其过敏反应发生机率，未能解决阿莫西林可溶性粉易潮解结块的问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的主要目的在于克服现有技术的不足，提供一种高分子杂质含量低、存储 过程中不易潮解结块且适口性良好的环糊精/阿莫西林包合物。所述环糊精/阿 莫西林包合物由如下质量百分含量的组分组成：阿莫西林15%?35%、β-环糊精40%? 80%和微粉硅胶0· 1 %?30%。
[0008] 优选地，所述β -环糊精/阿莫西林包合物由如下质量百分含量的组分组成：阿莫 西林20%?30%、β -环糊精55%?75%和微粉硅胶0· 3%?25%。
[0009] 本发明的另一目的在于提供一种β -环糊精/阿莫西林包合物的制备方法。具体 包括如下步骤：
[0010] (1)将处方量β_环糊精加入到适量蒸馏水中，使成悬浮体；
[0011] (2)加入处方量阿莫西林、微粉硅胶，混合研磨；
[0012] (3)室温冷却、过滤，固体物水洗后干燥，即得β -环糊精/阿莫西林包合物。
[0013] 优选地，所述步骤（1)中适量蒸馏水为环糊精的2?4倍，所述步骤（2)中研 磨时间为3?5小时。
[0014] 本发明的又一方面为提供一种兽药组合物，所述兽药组合物为口服剂型或注射剂 型，包含采用上述方法制备的β-环糊精/阿莫西林包合物和药物辅料。所述药物辅料包 括但不限于无水葡萄糖、蔗糖、淀粉或其混合物。
[0015] 优选地，本发明所述的兽药组合物中，所述口服剂型为可溶性粉、颗粒、口服液、片 齐IJ、散剂、胶囊剂或预混剂。
[0016] 优选地，本发明所述的兽药组合物中，所述注射剂型为注射液或粉针剂。
[0017] 本发明又一方面为提供一种兽药组合物的制备方法，在权利要求1所述的β-环 糊精/阿莫西林包合物中加入药物辅料，即获得口服剂型或注射剂型的兽药组合物。
[0018] 优选地，将上述制备得到的β -环糊精/阿莫西林包合物粉碎过80目筛，加入无 水葡萄糖、蔗糖、淀粉或其混合物，混匀即得阿莫西林可溶性粉。
[0019] 本发明通过用β-环糊精对阿莫西林进行包合，药物的反应活性部位被包藏在 β-环糊精之中，减少了阿莫西林与外界环境的接触机会，阻碍了阿莫西林分子间的聚合反 应，从而降低其高分子杂质含量；同时掩盖其苦味，改善适口性，扩大临床使用范围，使其可 用于猪的口服给药；此外，通过加入微粉硅胶（二氧化硅）作为抗结剂，改善存储过程中潮 解结块现象，延长其有效期。
【具体实施方式】
[0020] 下面采用具体实施例进一步描述本发明。
[0021] 本发明实施例所用到的阿莫西林原料药、β -环糊精和微粉硅胶来源：
[0022] 阿莫西林原料药，批号3081032049,含量99. 8%，珠海联邦制药股份有限公司；
[0023] β-环糊精，批号070312,含量98. 5%，上海伯奥生物科技有限公司；
[0024] 微粉硅胶：河南亿特化工产品有限公司，粒径32 μ m。
[0025] 实施例1 β -环糊精/阿莫西林包合物和I %阿莫西林可溶性粉的制备
[0026] I、称取2. 8g β -环糊精加入到IOml蒸馏水中，使成悬浮体；
[0027] 2、加入Ig阿莫西林、Ig微粉硅胶，混合研磨3小时；
[0028] 3、室温冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得β -环糊精/阿莫西林包合物；
[0029] 4、将β -环糊精/阿莫西林包合物粉碎过80目筛，与95. 2g无水葡萄糖混匀即得 阿莫西林可溶性粉l〇〇g。
[0030] 实施例2 β -环糊精/阿莫西林包合物和20 %阿莫西林可溶性粉的制备
[0031] 1、称取56g β -环糊精加入到200ml蒸馏水中，使成悬浮体；
[0032] 2、加入20g阿莫西林、0. 2g微粉硅胶，混合研磨5小时；
[0033] 3、室温冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得β -环糊精/阿莫西林包合物；
[0034] 4、将β -环糊精/阿莫西林包合物粉碎过80目筛，与23. Sg无水葡萄糖混匀即得 阿莫西林可溶性粉l〇〇g。
[0035] 实施例3 β -环糊精/阿莫西林包合物和10 %阿莫西林可溶性粉的制备
[0036] 1、称取28g β -环糊精加入到IOOml蒸馏水中，使成悬浮体；
[0037] 2、加入IOg阿莫西林、0. 5g微粉硅胶，混合研磨5小时；
[0038] 3、室温冷却、过滤，固体物水洗后干燥即得β -环糊精/阿莫西林包合物；
[0039] 4、将β -环糊精/阿莫西林包合物粉碎过80目筛，与61. 5g无水葡萄糖混匀即得 阿莫西林可溶性粉l〇〇g。
[0040] 实施例4阿莫西林可溶性粉加速试验
[0041]自制10%阿莫西林可溶性粉作为对照样品，其制备方法如下：
[0042] 步骤1 :阿莫西林和无水葡萄糖分别粉碎过80目筛，备用；
[0043] 步骤2 :分别称取IOg阿莫西林和90g无水葡萄糖混匀，即得自制10 %阿莫西林可 溶性粉。
[0044] 分别将本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的阿莫西林可溶性粉及自制10% 阿莫西林可溶性粉用铝箔袋包装、封口，在40°C相对湿度75%条件下放置6个月，于第1、2、 3、6月取样，并对其性状和阿莫西林聚合物含量（测定方法参照2010版《中国兽药典》第一 部附录46页分子排阻色谱法）进行考察。试验结果见表1。
[0045] 表1阿莫西林可溶性粉加速试验结果
[0046]
【主权项】
1. 一种β-环糊精/阿莫西林包合物，由如下质量百分含量的组分组成：阿莫西林 15%?35%、β-环糊精40%?80%和微粉硅胶0· 1%?30%。
2. 根据权利要求1所述的β_环糊精/阿莫西林包合物，其特征在于，由如下质量百分 含量的组分组成：阿莫西林20%?30%、β-环糊精55%?75%和微粉硅胶0. 3%?25%。
3. -种如权利要求1所述的β-环糊精/阿莫西林包合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将处方量β_环糊精加入到适量蒸馏水中，使成悬浮体； (2) 加入处方量阿莫西林、微粉硅胶，混合研磨； (3) 室温冷却、过滤，将固体物水洗后干燥，即得β-环糊精/阿莫西林包合物。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1)中适量蒸馏水为β-环 糊精的2?4倍。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中研磨时间为3?5小 时。
6. -种兽药组合物，其特征在于，所述兽药组合物为口服剂型或注射剂型，包含如权利 要求1所述的β-环糊精/阿莫西林包合物和药物辅料。
7. 根据权利要求6所述的兽药组合物，其特征在于，所述口服剂型为可溶性粉、颗粒、 口服液、片剂、散剂、胶囊剂或预混剂。
8. 根据权利要求7所述的兽药组合物，其特征在于，所述口服剂型为可溶性粉。
9. 根据权利要求6所述的兽药组合物，其特征在于，所述注射剂型为注射液或粉针剂。
10. 根据权利要求6?9任一项所述的兽药组合物的制备方法，其特征在于，在权利要 求1所述的β -环糊精/阿莫西林包合物中加入药物辅料，获得口服剂型或注射剂型的兽 药组合物。
【专利摘要】本发明公开了一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其制备工艺。该β-环糊精/阿莫西林包合物由如下质量百分含量的组分组成：阿莫西林15％～35％、β-环糊精40％～80％和微粉硅胶0.1％～30％。其制备工艺采用β-环糊精进行分子包合技术。本发明提供的β-环糊精/阿莫西林包合物具有高分子杂质含量低、存储过程中不易潮解结块且适口性良好等优点。
【IPC分类】A61K47-04, A61K47-48, A61P31-04, A61K31-43
【公开号】CN104548122
【申请号】CN201310503735
【发明人】张许科, 刘兴金, 张晓会
【申请人】洛阳惠中兽药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月23日