一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种水溶性可降解的的抗肿瘤前药及其制备方法，属于生物医用高分 子材料领域。
【背景技术】
[0002] 药物化疗在恶性肿瘤的治疗中占有极其重要的地位。阿霉素（doxorubicin，DOX) 是一种广谱抗肿瘤药剂，已经被广泛的用于治疗各种癌症，具有有很好的临床效果。但是治 疗的同时也引起了严重的毒副作用，如心脏毒性、肾脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应。 因此需要有效的药物传递系统输送药物到病灶部位提高阿霉素的治疗效果，减少其对正常 组织的毒副作用。
[0003] 前药（prodrug)，前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结 构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发 挥药效的化合物。这一过程的目的在于延长药物的半衰期，提高生物利用率，增强靶向性， 降低药物的毒副作用。可分为载体前体药物和生物前体药物。其中，载体前体药物是指具 有活性的药物与起运输作用的载体通过共价键结合，在体循环过程中可通过简单的水解或 酶解作用卸除载体，释放出活性的药物，发挥药理作用。对于载体的结构，要求对生物体无 害，并且能及时释放出活性药物。
[0004] 目前，临床所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物（通常在SOOgmor1)，实践显示， 其在应用时尚存在着一些严重的缺陷，如缺乏选择性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞 也有较大的毒副作用；代谢快，体内消除快，导致在体循环中的半衰期短，具有较高的清除 率。
[0005] 过去几十年中，由高分子聚合物与药物键合形成的化合物受到广泛关注，这类化 合物被称为"聚合物前药"，以其优越的性能引起了巨大的关注，对聚合物前药体系的研宄 成为当今新药开发的热点。由于聚合物对肿瘤组织独特的增强渗透和保留特性，设计聚合 物前药能够有效地将原药输送至肿瘤部位，增加了药物分子的水溶性、稳定性和生物利用 度，改善药物分子的药代动力学，通过增强渗透和保留（EPR)效应被动靶向肿瘤组织。这 些是以改善药物水溶性进行小分子修饰原药的方法所达不到的效果。另外，聚合物前药相 对于小分子修饰的原药来说，前者在相对低廉的价格下就可以制成前药，传统的水溶性聚 合物有：聚乙二醇（PEG)，N-(2-羟丙基）甲基丙烯酰胺，聚乙烯醇，聚谷氨酸，聚环氧乙烷 (PEO)。与其他的药物传递系统如胶束、囊泡、脂质体相比，聚合物前药还有其他优势；（1) 增加了亲油性药物的溶解度；（2)避免药物聚集，降解和钝化；（3)延长药物的血液循环时 间；(4)增加了药物的主动或被动靶向肿瘤细胞
[0006] 聚合物修饰剂的选择是药物分子修饰的关键，脂肪族聚酯如聚乳酸（PLA)，聚乳 酸-羟基乙酸共聚物（PLGA)和聚ε-己内酯（PCL)属于生物可降解聚合物。由于其分子 量可控制在相当宽的范围而受到重视。特别是在与PEG形成嵌段共聚物后，不仅具有生物 可降解性，而且大大地改善了材料与人体的生物相容性，作为药物载体材料时，延长了药物 在体内的循环时间，提高了药效，降低了免疫响应性，成为人们研宄的热点。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术中水溶性抗肿瘤前药主要通过聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪族聚酯 嵌段共聚物为载体，存在载药性低，高分子量PEG无生物降解性、难以通过肾脏排出体外， 不能对分子进行进一步修饰的缺陷，本发明的目的是在于提供一种水溶解性好，可完全生 物降解，载药量高，纯度高，含可修饰基团的水溶性可降解的抗肿瘤前药。
[0008] 本发明的另一个目的是在于提供一种经济、高效和无毒的制备上述水溶性可降解 的抗肿瘤前药的方法。
【主权项】
1. 一种水溶性可降解的抗肿瘤前药，其特征在于，具有式1或式2或式3结构：
其中， D为通过羰基接枝的抗肿瘤药物分子基团； B为通过羟基接枝的抗肿瘤药物分子基团； A为通过氨基接枝的抗肿瘤药物分子基团；x/y=1?99:1?99, z为8?17 ; n为 20 ?100 ; 札、R2各自独立地选自为C2?5的烷烃链。
2. 如权利要求1所述的抗肿瘤前药，其特征在于，所述的抗肿瘤药物分子基团为紫杉 醇基团、多烯紫杉醇基团、阿霉素基团或喜树碱基团中一种或几种。
3.制备如权利要求1或2所述的抗肿瘤前药的方法，其特征在于，将侧基由降冰片烯官 能化的聚丙交酯先与端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚进行叠氮-烯点击化学反应；反应产 物进一步与叠氮化的抗肿瘤药物发生点击反应，即得。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚具 有式4结构：
其中，z为8?17。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的叠氮化的抗肿瘤药物是通过式6结构 的叠氮化合物与抗肿瘤药物分子中的氨基通过酰胺化反应得到或者与抗肿瘤药物分子中 的羟基通过酯化反应得到，或者通过式5结构的叠氮化合物先与水合肼进行肼解反应，再 与抗肿瘤药物分子中的羰基通过氨醛缩合反应得到；
其中，札、R2各自独立地选自为C2 ~ 5的烷烃链。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的抗肿瘤药物分子为紫杉醇、多烯紫杉 醇、阿霉素或喜树碱一种或几种。
【专利摘要】本发明公开了一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法，制备方法是将侧基由降冰片烯官能化的聚丙交酯先与端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚进行叠氮-烯点击化学反应；反应产物进一步与叠氮化的抗肿瘤药物发生点击反应，即得；制得的抗肿瘤前药水溶解性好、生物相容性好可完全生物降解，且载药量大而可控，纯度高，含可进一步修饰基团；其制备方法经济、高效和无毒，可以工业生产。
【IPC分类】A61K47-48, A61K31-704, A61K31-337, A61K31-4745, A61P35-00
【公开号】CN104548124
【申请号】CN201410815834
【发明人】张雪飞, 王骥, 黄海康
【申请人】湘潭大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月24日