使用支化型两亲性嵌段聚合物的分子聚集体及药物输送系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于超分子化学、医学/工学/药学交叉领域及纳米医药领域。本发明涉及 作为分子成像用分子探针的纳米载体，药物输送用纳米载体及疏水性化合物的分散剂。更 具体而言，本发明涉及使用了支化型两亲性嵌段聚合物的分子聚集体及药物输送系统。
【背景技术】
[0002] 在国际公开第2009/148121号小册子（专利文献1)及生物材料（Biomaterials)， 2009年，第30卷，第5156-5160页（非专利文献1)中公开了：疏水性嵌段为聚乳酸链、亲水 性嵌段为聚肌氨酸链的直链型两亲性嵌段聚合物在水溶液中自组装，形成粒径为30nm以 上的高分子胶束（Lactosome)。已知Lactosome具有较高的血中滞留性，而且与迄今为止已 经开发出的高分子胶束相比，其在肝脏中的集聚量明显减少。该Lactosome通过利用在血 中滞留的粒径为几十?几百纳米的纳米颗粒易在癌症中滞留这样的性质（增强渗透滞留 效应；Enhanced Permeation and Retention effect(EPR 效应）），从而可以用作以癌症部 位作为靶的分子成像或药物输送用纳米载体。
[0003] 控制释放杂志（Journal of Controlled Release)，第 161 卷，第 3 期，2012 年 8 月 10日，第821-825页（非专利文献2)中公开了 ：在由上述疏水性嵌段为聚L-乳酸（PLLA) 链、亲水性嵌段为聚肌氨酸链的直链型两亲性嵌段聚合物形成的高分子胶束（Lactosome) 中分别包含立体化学不同的3种ICG(吲哚菁绿）标记的聚乳酸（ICG-PLLA、ICG-PDLA、 ICG-PDLLA)，制备了 3种Lactosome，公开了生物体内的ICG标记聚乳酸的立体化学所涉及 的行为。Lactosome的粒径为35nm以上。
[0004] 针对由合成高分子构成的高分子胶束，已知有如下的现象：在生物体内给药一次， 免疫系统就被活化，再次给药相同的高分子胶束时，由于免疫系统的工作而向肝脏中集聚 的现象，即加速血液清除（Accelerated Blood Clearance(ABC))现象。尚不清楚出现该ABC 现象的机理的详细情况。在日本药学会杂志（薬学会誌），2009年，第129卷，第12号，第 1445-1451页（非专利文献3)中报道了，粒径达到30nm以下时，抑制了 ABC现象的发生。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :国际公开第2009/148121号小册子
[0008] 非专利文献
[0009] 非专利文献1 :生物材料（Biomaterials)，2009年，第30卷，第5156-5160页
[0010] 非专利文献2 :控制释放杂志（Journal of Controlled Release)，第161卷，第3 期，2012年8月10日，第821-825页
[0011] 非专利文献3 :日本药学会杂志（薬学会誌），2009年，第129卷，第12号，第 1445-1451 页
【发明内容】
[0012] 发明要解决的问题
[0013] 专利文献1以及非专利文献1、2公开的Lactosome如上所述具有较高的血中滞留 性，而且与迄今为止已经开发出的高分子胶束相比，向肝脏的集聚量显著地减少。另外，通 过EPR效应，可以用作以肿瘤、炎症部位为靶的分子成像或药剂输送用的纳米载体。
[0014] 但是，上述Lactosome的粒径为30nm以上。从向更细的毛细血管的流通、以及自 毛细血管向较小的癌等疾病部位的侵入、更高EPR效应的观点考虑，期望开发具有更小粒 径的分子聚集体。
[0015] 另外，根据分子聚集体中内含的标记试剂（信号剂）、药剂的种类、目的，送达到靶 部位之后，有希望在较短时间内排泄的情况，也有希望在靶部位的保持时间长的情况。
[0016] 进而，在上述Lactosome中也（与由合成高分子构成的高分子胶束的情况同样 地）观察到ABC现象。因此，直至免疫学的记忆效应降低为止的期间内，存在不能多次给药 Lactosome 的问题。
[0017] 因此，本发明的目的在于提供根据内含的标记试剂、药剂的种类、目的而调整了在 靶部位的保持时间的分子聚集体（高分子胶束制剂）。另外，本发明的目的在于提供能抑制 ABC现象且能在短时间内多次给药的分子聚集体（高分子胶束制剂）。
[0018] 用于解决问题的方案
[0019] 本发明人等进行了深入研宄，结果发现，通过对两亲性嵌段聚合物进行分子设计， 使得亲水性嵌段中具有由多条肌氨酸链构成的支链结构，进而将构成前述两亲性嵌段聚合 物的疏水性嵌段的聚乳酸链与分子聚集体中要内含的含标记试剂和/或药剂的聚乳酸链 的乳酸单元的立体化学设为特定，从而达成上述本发明的目的，由此完成了本发明。
[0020] 本发明包含以下的发明。
[0021] (1) 一种分子聚集体，其包含支化型两亲性嵌段聚合物A和功能性物质F，所述支 化型两亲性嵌段聚合物A具有包含肌氨酸的支化的亲水性嵌段和具有聚乳酸链的疏水性 嵌段，所述功能性物质F具有功能性部位与聚乳酸链，
[0022] 构成前述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链由L-乳酸单元构成、前述 功能性物质F中包含的聚乳酸链由D-乳酸单元构成，或者，
[0023] 构成前述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链由D-乳酸单元构成、前述 功能性物质F中包含的聚乳酸链由L-乳酸单元构成。
[0024] 通过使构成前述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链（A-PLA)的立体化 学与前述功能性物质F中包含的聚乳酸链（F-PLA)的立体化学不同，从而在目标部位的分 子聚集体的保持时间变长。
[0025] (2)根据上述（1)所述的分子聚集体，其中，前述亲水性嵌段中包含的肌氨酸单元 的总计为2?200个。
[0026] (3)根据上述（1)或（2)所述的分子聚集体，其中，前述亲水性嵌段的支链数为3。
[0027] (4)根据上述⑴?⑶中任一项所述的分子聚集体，其中，构成聚乳酸链的乳酸 单元为10?400个，所述聚乳酸链为构成前述疏水性嵌段的聚乳酸链。
[0028] (5)根据上述（1)?（4)中任一项所述的分子聚集体，其中，前述疏水性嵌段未支 化。
[0029] (6)根据上述（5)所述的分子聚集体，其中，前述多个亲水性嵌段从前述疏水性嵌 段中的包含前述聚乳酸链的分子链中的1个碳原子支化。
[0030] (7)根据上述（6)所述的分子聚集体，其中，所述两亲性嵌段聚合物A具有下述式 (I)所示的结构：
[0031]
【主权项】
1. 一种分子聚集体，其包含支化型两亲性嵌段聚合物A和功能性物质F，所述支化型两 亲性嵌段聚合物A具有包含肌氨酸的支化的亲水性嵌段和具有聚乳酸链的疏水性嵌段，所 述功能性物质F具有功能性部位和聚乳酸链， 构成所述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链由k乳酸单元构成、所述功能 性物质F中包含的聚乳酸链由D-乳酸单元构成，或者， 构成所述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链由D-乳酸单元构成、所述功能 性物质F中包含的聚乳酸链由k乳酸单元构成。
2. 根据权利要求1所述的分子聚集体，其中，所述亲水性嵌段中包含的肌氨酸单元的 总计为2?200个。
3. 根据权利要求1或2所述的分子聚集体，其中，所述亲水性嵌段的支链数为3。
4. 根据权利要求1?3中任一项所述的分子聚集体，其中，构成聚乳酸链的乳酸单元为 10?400个，所述聚乳酸链为构成所述疏水性嵌段的聚乳酸链。
5. 根据权利要求1?4中任一项所述的分子聚集体，其中，所述疏水性嵌段未支化。
6. 根据权利要求5所述的分子聚集体，其中，所述多个亲水性嵌段从所述疏水性嵌段 中的包含所述聚乳酸链的分子链中的1个碳原子支化。
7. 根据权利要求6所述的分子聚集体，其中，所述两亲性嵌段聚合物A具有下述式（I) 所示的结构：
式中，nl、n2 W及n3表示它们的总和为3?200的数，m表示15?60的数，R表示氨 原子或有机基团。
8. 根据权利要求1?7中任一项所述的分子聚集体，其中，在所述两亲性嵌段聚合物A 中，所述亲水性嵌段中包含的肌氨酸单元数的总和与所述疏水性嵌段中包含乳酸单元数的 总和之比为0. 05 W上且不足1. 8。
9. 根据权利要求1?8中任一项所述的分子聚集体，其中，所述功能性物质F中的功能 性部位为选自由信号剂和药剂组成的组中的部位。
10. 根据权利要求1?9中任一项所述的分子聚集体，其中，W所述两亲性嵌段聚合物 A为基准，W 20mol % W下的量包含所述功能性物质F。
11. 根据权利要求1?10中任一项所述的分子聚集体，其粒径为10?30nm。
12. 根据权利要求1?11中任一项所述的分子聚集体，其是通过包括W下工序的制备 方法而得到的： 在容器中准备在有机溶剂中包含所述支化型两亲性嵌段聚合物A和所述功能性物质F 的溶液的工序；
从所述溶液中去除所述有机溶剂，在所述容器的内壁上得到包含所述支化型两亲性嵌 段聚合物A和所述功能性物质F的薄膜的工序；W及 向所述容器中加入水或者水溶液，进行超声波处理，将所述薄膜转化为分子聚集体，得 到分子聚集体的分散液的工序。
13. 根据权利要求1?11中任一项所述的分子聚集体，其是通过包括W下工序的制备 方法而得到的： 在容器中准备在有机溶剂中包含所述支化型两亲性嵌段聚合物A和所述功能性物质F 的溶液的工序； 使所述溶液在水或水溶液中分散的工序；W及 去除所述有机溶剂的工序。
14. 一种药剂输送系统，其包括；将权利要求1?13中任一项所述的分子聚集体作为 分子探针向非人动物体内给药。
【专利摘要】本发明提供根据内含的标记试剂、药剂的种类、目的而调整了在目标部位的保持时间的分子聚集体，此外，提供能抑制ABC现象、且能在短时间内多次给药的分子聚集体。一种分子聚集体，其包含支化型两亲性嵌段聚合物A和功能性物质F，所述支化型两亲性嵌段聚合物A具有包含肌氨酸的支化的亲水性嵌段和具有聚乳酸链的疏水性嵌段，所述功能性物质F具有功能性部位和聚乳酸链，构成前述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链由L-乳酸单元构成、前述功能性物质F中包含的聚乳酸链由D-乳酸单元构成，或者，构成前述两亲性嵌段聚合物A的疏水性嵌段的聚乳酸链由D-乳酸单元构成、前述功能性物质F中包含的聚乳酸链由L-乳酸单元构成。
【IPC分类】A61K9-10, A61K47-34, A61K9-51, A61K49-00
【公开号】CN104602680
【申请号】CN201380046474
【发明人】原功, 小关英一, 木村俊作, 牧野显
【申请人】株式会社岛津制作所, 国立大学法人京都大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年9月3日
【公告号】EP2893924A1, US20150202327, WO2014038558A1