一种含恩替卡韦固体分散体的口腔崩解片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种口服快速释放范畴的药物制剂，特别是涉及一种治疗各种肝炎的 一种由固体分散体组成的恩替卡韦口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 乙型病毒性肝炎简称乙肝，是由HBV引起，通过血液与体液传播，具有慢性携带状 态的传染病，临床表现多样化，包括急性、慢性、淤胆型和重症型肝炎。世界卫生组织估计全 世界超过20亿人被HBV感染，其中3. 5亿人为慢性HBV携带者，每年至少有120万慢性HBV 感染患者死于HBV相关疾病(肝硬化、肝癌)。
[0003] 我国人群中慢性乙肝病毒携带者有1. 2亿，约占世界慢性HBV携带者总数的1/3， 其中慢性肝炎患者有3400万，每年死于乙肝相关疾病有27万，其中肝癌有15万之多，因此 治疗乙肝刻不容缓。
[0004] 恩替卡韦是一种2' -戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，化学名：2_氨 基-9-[ (IS, 3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合 物，具有极强的抗肝炎病毒能力，长期应用耐药的发生率较低，是很有希望的核苷类抗病毒 药物，对肝细胞内感染HBV的cccDNA直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎，且具有良 好的耐受性，不良反应轻微且具有可逆性。
[0005] 以下是相关的中国专利，专利公开了一些口腔崩解片、固体分散体的制备方法，其 中中国专利CN 102008447A为恩替卡韦固体分散体及制剂的制备方法，是采用聚乙二醇为 载体熔融法制备，缺点为以上述固体分散体制备口腔崩解片其口腔崩解时间不符合要求， 而CN 101627972A为口腔崩解片及其制备方法的专利，是采用由恩替卡韦0. 25-1%、喷雾 干燥甘露醇80-90%、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮1-4%、羧甲淀粉钠2-6%、微粉硅胶 0. 5-2%、硬脂酸镁0. 5-2%、甜味剂0-2%、矫味剂0-2%组成的原辅料制备的口腔崩解片，其缺 点为普通的制备工艺制备的口腔崩解片，其溶出达不到原研制剂水平，在临床上很难达到 和原研制剂的生物等效。
[0006] 综合有关恩替卡韦相关的专利，单纯用以上聚乙二醇为载体熔融法制备的固体分 散体专利方法，溶出得以提高，但制备的口腔崩解片崩解时间较长不符合要求，而单纯制备 口腔崩解片的专利方法制备的口腔崩解片的溶出达不到原研制剂的水平，和原研制剂相比 有可能引起生物不等效。所以以上专利的方法都存在一定的缺点。
【发明内容】
[0007] 发明目的：针对上述各种发明专利的缺点，为了解决普通工艺溶出慢及解决现有 技术中口腔崩解片溶出和崩解时间不能兼顾的问题，在本发明中，为了提高溶出采用和以 上专利不同的制备固体分散体的工艺方法，而同时为了解决由固体分散体制备的口腔崩解 片崩解时间长的问题，采用和已有专利不同比例的辅料组成，使溶出和崩解均符合相应口 腔崩解片的要求，以提高恩替卡韦口腔崩解片临床应用的顺应性及药物溶解和吸收速度， 从而保证该药临床应用的疗效。
[0008] 技术方案：为实现上述目的，本发明其中的固体分散体由如下重量分数的组分制 成：恩替卡韦为1份计，载体为1-15份，增溶剂为0. 01-1份，溶剂为20-100份，而最后制成 的整个固体分散体占口崩解片的重量百分比为0. 525~16. 25%。
[0009] 其中，所述载体优选为聚乙烯吡咯烷酮K-30,或聚乙烯吡咯烷酮K-15,或聚乙烯 吡咯烷酮K-90,或甘露醇，或枸橼酸，或它们的组合物的任意一种或多种的组合。
[0010] 其中，所述的增溶剂为吐温20、吐温60、吐温80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、 聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或几种的组合。
[0011] 其中，所述的溶剂优选为一定浓度的乙醇、95%乙醇、无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯中 的任意一种。
[0012] 其中，固体分散体的制备方法由喷雾干燥法或溶剂法或冷冻干燥法制得，它包括： 取一定量的溶剂将主药溶解后，加入增溶剂如吐温-20和载体如聚乙烯吡咯烷酮K-30,搅 拌使溶解，采用喷雾干燥法或溶剂法或冷冻干燥法除去溶剂，如有必要将除去溶剂的干燥 物进行粉碎，得到固体分散体粉末。
[0013] 其中，所述的口腔崩解片由下列成分及百分比组成：其含恩替卡韦固体分共散 体粉末为重量百分比0. 525~16. 25%、填充剂甘露醇为50~80%、微晶纤维素0~20%，崩解剂 10~30%、抗粘剂和润滑剂0. 5~6%、甜味剂0. 1~1%和矫味剂0. 1~1% 其中，所述口腔崩解片的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙或碳酸钙的组合物。
[0014] 其中，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交 联聚维酮中的任意一种或多种。
[0015] 其中，所述抗粘剂和润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、磷酸氢钙或碳酸钙的 任意一种或多种。
[0016] 所述的由固体分散体所制备的口腔崩解片的制备方法如下：恩替卡韦固体分散体 粉末、填充剂甘露醇和微晶纤维素、崩解剂、抗粘剂如滑石粉或磷酸氢钙混合均匀后用一定 浓度的乙醇制粒或干法制粒后，加入外加崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂混合均匀后压片， 得恩替卡韦口腔崩解片。
[0017] 本发明所达到的有益效果：与现有技术相比，本发明通过利用聚维酮为分散介质， 并用喷雾干燥或冷冻干燥或溶剂法减压干燥的方法制备固体分散体，增大了药物的溶解度 及溶出速度，提高了药物的生物利用度，增强了药物在体内的吸收。并将固体分散体制备 成口腔崩解片，其崩解时间在30S左右，且口感较好，增强了患者对药物的顺应性及临床疗 效。
[0018]
【具体实施方式】： 以下参照具体的实施例来进一步说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例 仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0019] 实施例中崩解时限的测定方法： 静态法（s):将口崩片置于盛有2ml水的IOml量筒中，水温37°C，采用静态法，观察口 崩片至没有崩散现象为崩解完毕，记录崩解时间。轻摇量筒，将溶液倾倒于30目筛网上。
[0020] 口感的测定方法：选择6位知情同意的健康成人志愿者，年龄为22~28岁，男女各 半。测试前用温水漱口，含药期间正常活动，但不能饮水，至药片完全崩解无硬心，吐出自制 制剂，漱口，记录口感及砂烁感。
[0021] 溶出的测定方法：采用pH6. 8磷酸盐为介质，浆法测定，转速50r/min，分别在10、 20、30、45及60min各时间点的累积溶出度和原研制剂对比f2因子。
[0022] 实施例1 恩替卡韦口腔崩解片由以下组份配制而成，按1000片用量：
【主权项】
1. 一种由恩替卡韦固体分散体制备的口腔崩解片，其特征在于恩替卡韦固体分散体由 主药、载体、增溶剂及溶剂组成，固体分散体由喷雾干燥法或溶剂法或冷冻干燥法制得；口 腔崩解片由下列成分及百分比组成：恩替卡韦固体分共散体0. 525~16. 25%，填充剂甘露醇 为50~80%、微晶纤维素0~20%，崩解剂10~30%、抗粘剂和润滑剂0. 5~6%、甜味剂0. 1~1%和矫 味剂 0. 1~1%。
2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述固体分散体由如下重量分数的组分制 成：恩替卡韦为1份计，载体为1-15份，增溶剂为0. 01-1份，溶剂为20-100份。
3. 根据权利要求1所述的固体分散体的载体，为聚乙烯吡咯烷酮K-30,聚乙烯吡咯烷 酮K-15,聚乙烯吡咯烷酮K-90,甘露醇，枸橼酸中的一种或它们的组合物。
4. 根据权利要求1所述的固体分散体的增溶剂为吐温20、吐温60、吐温80、十二烷基 硫酸钠、泊洛沙姆188、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的固体分散体的溶剂为一定浓度的乙醇、95%乙醇、无水乙醇、 丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。
6. 根据权利要求1所述的固体分散体，其制备方法由喷雾干燥法、溶剂法、冷冻干燥法 制得或作湿法制粒的溶液，它包括：取一定量的溶剂将主药溶解后，加入增溶剂如吐温-20 和载体如聚乙烯吡咯烷酮K-30,搅拌使溶解，采用喷雾干燥法、溶剂法或冷冻干燥法除去溶 剂，如有必要将除去溶剂的干燥物进行粉碎，得到固体分散体粉末。
7. 根据权利要求1所述的由固体分散体所制备的口腔崩解片，其特征在于，崩解剂为 交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮其中的一种或几种的组 合，其总重量百分比为10-30%。
8. 根据权利要求1所述的由固体分散体所制备的口腔崩解片，其特征在于，抗粘剂和 润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、磷酸氢钙、碳酸钙一种或几种的组合，其重量百分比〇. 5~6%。
9. 根据权利要求1所述的由固体分散体所制备的口腔崩解片的制备方法如下：将按权 利要求6制备的恩替卡韦固体分散体粉末、填充剂甘露醇和微晶纤维素、崩解剂、抗粘剂如 滑石粉或磷酸氢钙混合均匀后用一定浓度的乙醇制粒或干法制粒后，加入外加崩解剂、润 滑剂、甜味剂、矫味剂混合均匀后压片，得恩替卡韦口腔崩解片。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗肝炎的恩替卡韦固体分散体及含恩替卡韦固体分散体的口腔崩解片及其制备方法，属于医药技术领域。本发明恩替卡韦固体分散体主要是由治疗有效量的恩替卡韦、载体、增溶剂及溶剂制备而成，所述固体分散体由喷雾干燥法或溶剂或冷冻干燥法制得，并采用所述固体分散体制备口腔崩解片，口腔崩解片具有良好的口感及较短的崩解时间，同时又可使主药的溶出度提高，从而提高恩替卡韦的生物利用度。
【IPC分类】A61K31-522, A61P31-20, A61K47-32, A61K9-20, A61P1-16
【公开号】CN104606158
【申请号】CN201510006624
【发明人】王晶, 刁媛媛, 马苏峰
【申请人】万全万特制药江苏有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月7日