一种含有阿司匹林的抗脑卒中固体口服制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种以阿司匹林为主要活性成分的抗脑卒中 固体口服制剂。
【背景技术】
[0002] 脑卒中疾病是全球第四大致死因素，仅次于心血管疾病、肿瘤和慢性下呼吸道疾 病，也是最主要的导致终生残疾的致病因素之一。其中，约80%的患者为缺血性脑卒中，主 要发病原因是大脑血管阻塞或脑出血引起脑组织供血供氧不足。据预测，2005年至2050年 美国用于脑卒中治疗的费用按2005年购买力评估约为1520亿美元，给经济和健康造成了 巨大的负担。在中国，随着经济发展、人民生活方式转变和人口老龄化，近年来脑卒中发病 率逐年升高。我国每年约有160万人死于脑卒中，死亡率为157/10万人，已经超过心血管 疾病并成为最主要的致死因素和成人致残因素。与其他国家相似，缺血性脑卒中是我国最 常见的脑卒中类型，约占所有脑卒中的43-79%。因此脑卒中是现在以及将来很长一段时间 内人类必须面对的重大公共卫生问题之一。
[0003] 大量的文献表明，脑血管阻塞患者在急性期经常出现神经功能缺损进行性加重， 即为进展性卒中，其发生率约为16 %?43 %，进展性卒中的发生严重影响了患者的预后。 迄今为止，有关进展性卒中的发病机制、诊断预测指标及治疗均极具挑战性。现有的研宄表 明，颅内动脉狭窄或闭塞（大脑中动脉M1、基底动脉）是进展性卒中的高危因素，其可能机 制：①颅内动脉粥样硬化斑块脱落，导致新的栓塞事件发生；②血管狭窄后导致血流低灌 注，进而增加缺血半暗带，诱发细胞凋亡致使卒中进展，且易受血压波动影响；③不稳定斑 块发生破裂、出血、血栓增大，导致高度狭窄血管发生闭塞。现有的药物治疗，主要是单纯抗 血小板聚集治疗，对于进展性脑卒中效果差。
[0004] 阿司匹林又名乙酰水杨酸，是常用的历史悠久的非留体类抗炎药，最早用于解 热、镇痛、抗炎；后发现其可抑制血小板聚集而用于防治冠心病，作用机制是通过抑制PG合 成酶，从而减少PGI2与TXA2的合成，并通过抑制环氧化酶I (COX-I)阻断血栓形成中血小 板聚集，阻断血栓进一步扩大，减轻血管进一步狭窄。氯唑沙宗是一种口服强效肌肉松弛 药，临床用于治疗腰背痛、神经痛、风湿性关节炎、急慢性软组织挫伤、扭伤及脊椎疾病引起 的肌肉痉挛、强直等病，是一种很好的缓解软组织疼痛等症状的药物，国外已将其作为安全 性要求很高的非处方药物使用。目前，尚没有氯唑沙宗抗脑卒中的文献报道，更没有将其与 阿司匹林联用后用于治疗进展性脑卒中的文献报道。
【发明内容】
[0005] 鉴于阿司匹林对进展性脑卒中疗效较差的问题，本发明的目的寻找一种疗效好、 不良反应小、能长期维持使用的治疗方法，从而提供一种以阿司匹林和氯唑沙宗为活性成 分的抗脑卒中固体口服制剂。
[0006] 本发明人曾在临床用药中意外地发现，氯唑沙宗可显著增强阿司匹林在抑制脑血 管阻塞患者卒中进展方面的生物活性，这预示着氯唑沙宗与阿司匹林联合用药具有抗脑卒 中的协同作用。为此，本发明人在以阿司匹林和氯唑沙宗作为活性成分的基础上，提供了一 种抗脑卒中固体口服制剂，从而实现了本发明的目的。其具体的技术方案如下：
[0007] -种抗脑卒中的固体口服制剂，该固体口服制剂包含活性成分和药学上可用的辅 料，所述的活性成分包括阿司匹林和氯唑沙宗。优选地，如上所述抗脑卒中的固体口服制 剂，其中的活性成分由阿司匹林和氯唑沙宗组成。
[0008] 进一步优选地，如上所述抗脑卒中的固体口服制剂，其中的活性成分中阿司匹林 和氯唑沙宗用量比为1:0. 5-8。
[0009] 进一步优选地，如上所述抗脑卒中的固体口服制剂，其中的活性成分中阿司匹林 和氯唑沙宗用量比为1 :1-4。
[0010] 再进一步优选地，如上所述抗脑卒中的固体口服制剂，其中的活性成分中阿司匹 林和氯唑沙宗用量比为1 :2。
[0011] 需要说明的是，本发明所述抗脑卒中的固体口服制剂包括普通片、分散片、肠溶 片、口崩片、缓释片、胶囊、颗粒剂。这些口服制剂均可以在上述活性成分的基础上，加入药 剂学上可用的辅料，如包括但不仅限于填充剂（稀释剂）、崩解剂、润滑剂（助流剂）、粘合 剂、增溶剂、抗氧剂、乳化剂、缓释骨架材料、包衣粉等，通过本领域的常规制剂工艺制备而 成。其中，填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐（如 硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等）、山梨醇或甘氨酸等；崩解剂包含羧甲基淀粉 钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；粘合剂包含糖浆、纤维素及 其衍生物（如羟丙甲基纤维素等）、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂包含微粉硅胶、硬 脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢 钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68， 卵磷酯、豆磷脂等。
[0012] 另外，本发明的临床用药研宄中发现，在进展性脑梗塞发病72h内阿司匹林与氯 唑沙宗联合应用与仅用阿司匹林相比较，在治疗2周后的NIHSS及BI评分均有非常显著的 改善，而氯唑沙宗单独使用则无明显疗效，这可能源于阿司匹林氯唑沙宗联用可有效的干 预进展性卒中的生化机制、血液动力学机制，并且对于已经存在的大血管狭窄闭塞后侧枝 循环的改善有积极的协同作用有关，具体的作用机制需要进一步试验研宄。因此，本发明人 认为阿司匹林联合氯唑沙宗治疗对改善进展性脑卒中患者神经功能缺损，恢复日常生活能 力疗效较好。
[0013] 基于上述研宄成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明还提供一种制 药用途，即，阿司匹林与氯唑沙宗组成的活性成分组合物在制备抗脑卒中的药物中的应用； 或者，阿司匹林与氯唑沙宗组成的活性成分组合物在制备改善进展性脑卒中患者神经功能 缺损的药物中的应用。
[0014] 与现有技术相比，本发明涉及的固体口服制剂以阿司匹林和氯唑沙宗为活性成 分，其可阻止梗死面积扩大，对改善进展性卒中患者神经功能缺损、恢复日常生活能力疗效 较好，且治疗过程中没有发现出血、胃肠功能不适、肝肾功能受损的副作用。。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本 领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行 修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0016] 实施例1 :阿司匹林联用氯唑沙宗对进展性脑卒中的临床疗效
[0017] 进展性卒中患者82例，入选标准：①符合1995年全国脑血管病学术会议通过的 诊断标准，并经颅脑MRI证实为新发脑梗死，排除脑出血；②发病48h内局灶性神经功能缺 损症状进行性加重；③无全身严重并发症；④有出血史、消化道溃疡或血液系统疾病者及 有出血倾向者均不能入选；⑤有意识障碍者不能入选；⑥临床考虑为大面积脑梗者不能入 选。按照随机分组的方法，将所有患者随机分为试验组和对照组，每组各41例，试验组男25 例，女16例，平均年龄69. 5 ± 8. 2岁；对照组41例，男24例、女17例，平均68. 8 ± 10. 2岁； 两组病例的年龄、性别、原发疾病及神经功能缺损评分均具有可比性。
[0018] 对照组予给予阿司匹林肠溶片（拜耳公司生产，国药准字J20130078)300mg，l次/ d ;试验组给予阿司匹林肠溶片（拜耳公司生产，国药准字J20130078) 300mg，1次/d ;另外， 试验组还给予氯唑沙宗片（浙江亚太药业生产，国药准字H33021687)600mg，1次/d。于治 疗后2周末后，对两组患者进行美国国立卫生院卒中量表（NIHSS)评分评价神经功能缺损， 以及日常生活活动能力评分（BI)。
[0019] 通过表1、表2的试验统计结果可以看出，治疗前两组的NIHSS、BI评分均没有统计 学差异，治疗后试验组与对照组的NIHSS、BI评分比较具有极显著性差异（P < 0. 01)。另 夕卜，治疗后行血常规、尿常规、肝、肾功能检查，未见异常和明确的不良反应。
[0020] 表1试验组与对照组的NIHSS评分比较
[0021]
【主权项】
1. 一种抗脑卒中的固体口服制剂，该固体口服制剂由活性成分和药学上可用的辅料制 备而成，其特征在于，所述的活性成分包括阿司匹林和氯唑沙宗。
2. 根据权利要求1所述抗脑卒中的固体口服制剂，其特征在于，所述的活性成分由阿 司匹林和氯唑沙宗组成。
3. 根据权利要求2所述抗脑卒中的固体口服制剂，其特征在于，所述的活性成分中阿 司匹林和氯唑沙宗用量比为1:0. 5-8。
4. 根据权利要求3所述抗脑卒中的固体口服制剂，其特征在于，所述的活性成分中阿 司匹林和氯唑沙宗用量比为1 :1-4。
5. 根据权利要求4所述抗脑卒中的固体口服制剂，其特征在于，所述的活性成分中阿 司匹林和氯唑沙宗用量比为1 :2。
6. 根据权利要求1-5任一项所述抗脑卒中的固体口服制剂，其特征在于，所述的固体 口服制剂包括普通片、分散片、肠溶片、口崩片、缓释片、胶囊、颗粒剂。
7. 阿司匹林与氯唑沙宗组成的活性成分组合物在制备抗脑卒中的药物中的应用。
8. 阿司匹林与氯唑沙宗组成的活性成分组合物在制备改善进展性脑卒中患者神经功 能缺损的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种抗脑卒中的固体口服制剂，该制剂包含活性成分和药学上可用的辅料，所述的活性成分包括阿司匹林和氯唑沙宗。本发明可阻止梗死面积扩大，对改善进展性卒中患者神经功能缺损、恢复日常生活能力疗效较好，且治疗过程中无严重不良反应。
【IPC分类】A61K31-423, A61P25-28, A61P9-10, A61K31-616
【公开号】CN104606206
【申请号】CN201510088191
【发明人】董亭方, 裴素娟, 牛晓露, 任瑞芳, 郗玉玲
【申请人】新乡医学院第一附属医院
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月26日