包含ndga衍生物和索拉非尼的组合物以及其在治疗癌症中的用图
【专利说明】包含NDGA衍生物和索拉非尼的组合物以及其在治疗癌症 中的用途
[0001 ] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年2月3日提交的美国临时专利申请号61/594,743和2012年3 月23日提交的美国临时专利申请号61/614,825的权益，这些申请为了如同在本文完全阐 述的所有目的在此通过引用并入。
[0003] 发曰月背景
[0004] 致癌作用是由多种遗传和表观遗传因素影响的多级事件，并且由源自不同组织的 不受控制的细胞生长的爆发来代表。抗癌研宄的通用目的在于开发高度有效地削减肿瘤生 长、对宿主无毒，并对大多数患者可支付得起的临床治疗。抑制对分裂细胞、特别是以不受 控制的方式分裂的细胞独特的靶点的药物，是化学治疗剂的理想范例，对以不受控制的方 式分裂的细胞的特异性越大，伴随的副作用的风险越低。
[0005] 本发明人及同事以前曾报道过四-O-甲基去甲二氢愈创木酸（M4N),还称为EM 1421和terameprocol，是去甲二氢愈创木酸（NDGA)的ー种半化学合成的衍生物，在培养的 细胞、小鼠模型和裸小鼠中的人异种移植物中具有抗病毒和抗癌活性。作为转录抑制剂， M4N抑制Spl调节的cdk表达，并导致细胞周期停滞在细胞周期的G2期。
[0006] 索拉非尼抑制酶RAF激酶，RAF激酶是控制细胞分裂和增殖的RAF/MEK/ERK信号通 路的重要组分。此外，其通过抑制VEGFR-2/roGFR-f3信号级联中的酪氨酸激酶阻断肿瘤血 管发生。其目前被批准用于治疗肝细胞癌（HCC)和肾细胞癌（RCC)，并处于在非响应性甲状 腺癌和成胶质细胞瘤中应用的研究中。M4N(四-0-甲基去甲二氢愈创木酸），是在我们的 实验室开发的Spl转录抑制剂，其已被显示与激酶抑制剂UCN-01、粗糠柴毒素和LY294002 协同作用诱导人类前列腺癌细胞的迅速死亡。
[0007] 因此，对于用于治疗肿瘤性疾病的新颖和协同治疗仍存在需要。
[0008] 发曰月概述
[0009] 根据ー个实施方案，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I 的去甲二氢愈创木酸（NDGA)或其衍生物：
【主权项】
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I的去甲二氢愈创木酸（NDGA)或 其衍生物：
其中RpRyRjP R 4独立地表示羟基、直链或支链低级烷基或烷氧基、氨基酸残基、取代 的氨基酸残基、包含氮的5或6元杂环或糖残基；所述氨基酸残基、取代的氨基酸残基、包含 氮的5或6元杂环或糖残基任选地通过氧原子和1-10个碳原子的连接体连接至苯环； 和有效量的索拉非尼。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含四甲基去甲二氢愈创木 酸（M4N)或麦芽糖-M3N。
3. 权利要求1或2的任一项的药物组合物以有效量在药剂中的用途，并最优选用作治 疗受试者中与肿瘤性疾病相关的疾病或疾患的药剂的用途。
4. 如权利要求3所述的用途，其中所述受试者为人、猫、狗或小鼠。
5. 如权利要求3或4的任一项所述的用途，其中所述肿瘤性疾病是肿瘤和/或其微转 移和宏转移。
6. 如权利要求3至5的任一项所述的用途，其中所述肿瘤为实体瘤、血液肿瘤，或其中 所述肿瘤和/或其微转移和宏转移选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠 癌、肝癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、白血病、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
7. 权利要求1或2的任一项的药物组合物以有效量在药剂中的用途，并最优选用作预 防或抑制受试者中的肿瘤和/或其微转移和宏转移的药剂的用途。
8. 如权利要求7所述的用途，其中所述NDGA衍生物是四-0-甲基去甲二氢愈创木酸 (M4N)或麦芽糖-M 3No
9. 如权利要求7或8的任一项所述的用途，其中所述受试者为人、猫、狗或小鼠。
10. 如权利要求7至9的任一项所述的用途，其中所述肿瘤性疾病是肿瘤。
11. 如权利要求7至10的任一项所述的用途，其中所述肿瘤为实体瘤、血液肿瘤，或其 中所述肿瘤选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、成胶质细胞瘤、 卵巢癌、白血病、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
12. 如权利要求7至11的任一项所述的用途，其中所述药物组合物包含另外的治疗剂。
【专利摘要】本发明提供了包含包括M4N(四-O-甲基去甲二氢愈创木酸)的NDGA衍生物和索拉非尼的药物组合物，及其在抑制和治疗例如，在受试者中的肿瘤性疾病，诸如肝癌、结肠癌、乳腺癌、脑癌和卵巢癌中的用途。还提供了包含包括M4N的NDGA衍生物、索拉非尼和另外的治疗剂的组合物。
【IPC分类】A61K31-045, A61K31-03, A61K31-12, A61P35-00
【公开号】CN104640538
【申请号】CN201380007997
【发明人】R·C·黄, 大卫·莫尔德, 克里斯多佛·鲁兰德, 梁佑全, 钟·昊·春
【申请人】约翰霍普金斯大学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年2月4日
【公告号】EP2809308A1, EP2809308A4, US20150018302, WO2013116821A1, WO2013116821A9