血脂异常症治疗剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明以预防和/或治疗例如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症的高脂 血症状态为目的，涉及含有将过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR;Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor)中的a型（PPARa)选择性活化的化合物（1)和胆固 醇吸收抑制剂的组合物以及这些药物的合用。
【背景技术】
[0002] 近年来，由于饮食欧美化，所谓生活习惯病范畴的高胆固醇血症、高甘油三酯血 症、低HDL胆固醇血症等有增加的倾向。此外，最近，具有高胆固醇血症以及高甘油三酯血 症二者的混合型或复合型血脂异常症有所増加。尤其是混合型血脂异常症患者的LDL胆固 醇（LDL-C)和甘油三酯（TG)上升、HDL胆固醇（HDL-C)降低，在如上所述的高TGJgHDL-C 状态下，发现某些患者也具有代谢综合征或糖尿病。已证实高LDL-C血症、低HDL-C血症、 高TG血症为冠状动脉疾病（coronaryarterydisease:CAD)或脑血管疾病等的危险因素， 在日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指引2012年版》（「動脈硬化性疾患予防ガ イドライン2012年版」）中也指出上述血脂异常症管理的重要性。
[0003] 虽然由于他汀类药物的出现，血脂异常症、尤其是高胆固醇血症已成为医疗满意 度相当高的疾病领域，然而，多数大规模临床试验的结果表明，血中LDL胆固醇的进ー步降 低与冠状动脉疾病的预防有关（越低越好），所以要求更严格的血脂调控。仅服用他汀类药 物不能达到血中LDL-C目标值的患者也较多，其结果导致需要寻求多种药物合用。另一方 面，对于高TG血症，贝特类药物显示出更有效的降低效果，对于低HDL-C血症，胆固醇酯转 移蛋白（CETP)抑制剂和载脂蛋白（Apo)A-I上升剂已在研究开发。尤其是，从胆固醇逆转 运和动脉硬化进程的控制以及阻止的方面出发，预期今后血中HDL-C上升药物会更加受到 重视（非专利文献1)。
[0004] PPAR属于核内受体家族的受体之一。该受体己知有3个亚型（a、Y、S)存在 (非专利文献2)。其中，PPARa主要在肝脏表达，若将PPARa激活，则抑制载脂蛋白C-III 产生，接着，脂蛋白脂肪酶（LPL，lipoprteinlipase)被激活，其结果为脂肪被分解。PPARa 激动剂已知有不饱和脂肪酸、非诺贝特（Fenofibrate)、苯扎贝特（Bezafibrate)、吉非罗 齐（Gemfibrozil)等贝特类药物（非专利文献3)。此外，近年来有人报告有些化合物比以 往的贝特类作用更强且具有选择性地激活PPARa的作用（专利文献1至10)。
[0005] 胆固醇吸收抑制剂为抑制从小肠吸收饮食性胆固醇的药物。作为决定血中胆固 醇浓度的要因，人们认为由肝脏的从头（denovo)合成的胆固醇占7成，饮食性胆固醇占3 成，除由他汀类药物抑制胆固醇合成之外，从另外独立的途径，通过抑制从小肠吸收饮食性 胆固醇也可降低血中胆固醇。作为胆固醇吸收抑制剂，己知有例如依泽替米贝（Ezetimibe) (Zetia(注册商标））。其作用机制长期不明，最近有人证明其作用机制是通过抑制存在 于小肠上皮细胞的胆固醇转运体（Cholesteroltransporter(Niemann-PickCl-Like 1，NPCl-Ll))从而抑制胆固醇吸收。除依泽替米贝之外，还有多种具有胆固醇转运体抑制作 用的化合物的报告（专利文献11至14)。
[0006] 以具有血中LDL-C和血中TG上升、血中HDL-C降低特征的混合型血脂异常症患者 为对象，有人在探讨上述贝特类药物与依泽替米贝的合用（专利文献15,非专利文献4、5)。 然而，本发明化合物（1)与依泽替米贝合用时，对于血脂异常症呈现何种合用效果尚不为 人知。
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1 :国际公开WO2005/023777号小册子
[0009] 专利文献2 :国际公开WO2009/080248号小册子
[0010] 专利文献3 :国际公开WO2009/047240号小册子
[0011] 专利文献4 :国际公开WO2008/006043号小册子
[0012] 专利文献5 :国际公开WO2006/049232号小册子
[0013] 专利文献6 :国际公开WO2006/033891号小册子
[0014] 专利文献7:国际公开WO2005/009942号小册子
[0015] 专利文献8:国际公开WO2004/103997号小册子
[0016] 专利文献9 :国际公开WO2005/097784号小册子
[0017] 专利文献10:国际公开WO2003/043997号小册子
[0018] 专利文献11 :国际公开WO2007/008541号小册子
[0019] 专利文献12 :国际公开WO2007/008529号小册子
[0020] 专利文献13 :国际公开WO2008/033464号小册子
[0021] 专利文献14 :国际公开WO2008/104875号小册子
[0022] 专利文献15 :国际公开WO2002/058732号小册子
[0023] 非专利文献
[0024] 非专利文献1:日薬理誌（日药理志），129,267-270 (2007)
[0025]非专利文献 2J.LipidResearch37,907-925 (1996)
[0026]非专利文献 3:TrendsinEndocrinologyandMetabolism，15(7)， 324-330(2004)
[0027]非专利文献 4:EuropeanHeartJournal，26,897-905 (2005)
[0028] 非专利文献 5:ClinicalMedicine:Therapeutics，1，1703-1713(2009)
【发明内容】
[0029] 本发明要解决的课题
[0030] 本发明的课题为提供用于预防和/或治疗如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症、低 HDL-C血症的血脂异常状态的医药组合物以及药物的合用。解决课题的手段
[0031] 鉴于上述情况，本发明人等进行深入研宄的结果发现，将下述通式（1)表示的苯 氧こ酸衍生物或其盐与作为胆固醇吸收抑制剂的依泽替米贝合用，发现能够强カ有效地发 挥血中HDL胆固醇上升作用的事实，从而完成了本发明。其中，通式（1)表示的苯氧こ酸衍 生物或其盐具有选择性PPARa激活作用，作为包括人类在内的哺乳类的未伴随体重増加 或肥胖的血脂异常症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症（糖尿病性肾病等）、炎症、心脏 病等的预防和/或治疗药已经公开于上述专利文献1中。
[0032] S卩，本发明提供一种血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述组合 物含有：
[0033] a)下述通式（1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，
【主权项】
1. 一种血脂异常症的预防和/或治疗用医药组合物，其中，所述组合物含有： a) 下述通式（1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，
式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基； R3a、R3b、R45P R4b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、羟基、C η烷基、三氟甲基、 (^4烷氧基、C ^烷基幾氧基、二 _C ^烷基氣基、C ^烷基横醜氧基、C ^烷基横醜基、C η烧 基亚磺酰基或Cp4烷硫基，R 33与R 313或R 43与R4b相连接表示亚烷基二氧基； X表不氧原子；硫原子；或N-R5,其中，R5表不氣原子、C n烷基、C n烷基横醜基、C n烧 氧基幾基； Y表示氧原子；S (O)1S，其中，1表示O至2的数；羰基；羰基氨基；氨基羰基；磺酰氨 基；氨基磺酰基或NH基； Z表示CH或N ; η表示1至6的数； m表示2至6的数；以及 b) 胆固醇吸收抑制剂。
2. 如权利要求1所述的医药组合物，其中，通式（1)表示的化合物为 (R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基}丁 酸。
3. 如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，血脂异常症为选自混合型血 脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇（HDL-C)血症或高甘油三酯 (TG)血症的疾病。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，其中，通式（1)表示的化合物与胆固 醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
6. -种用于使HDL胆固醇（HDL-C)上升的医药组合物，其中，所述组合物含有： a)下述通式（1)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物，
式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基； R3a、R3b、R45P R4b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、羟基、C η烷基、三氟甲基、 (^4烷氧基、C ^烷基幾氧基、二 _C ^烷基氣基、C ^烷基横醜氧基、C ^烷基横醜基、C η烧 基亚磺酰基或Cp4烷硫基，R 33与R 313或R 43与R4b相连接表示亚烷基二氧基； X表不氧原子；硫原子；或N-R5,其中，R5表不氣原子、C n烷基、C n烷基横醜基、C n烧 氧基幾基； Y表示氧原子；S (O)1S，其中，1表示O至2的数；羰基；羰基氨基；氨基羰基；磺酰氨 基；氨基磺酰基或NH基； Z表示CH或N ; η表示1至6的数； m表示2至6的数；以及 b)胆固醇吸收抑制剂。
7. 如权利要求6所述的医药组合物，其中，通式（1)表示的化合物为 (R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基}丁 酸。
8. 如权利要求6或7所述的医药组合物，其中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
9. 如权利要求6至8中任一项所述的医药组合物，其中，需要HDL胆固醇（HDL-C)上 升的疾病为选自混合型血脂异常症、代谢综合征、糖尿病合并血脂异常症、低HDL胆固醇 (HDL-C)血症或高甘油三酯（TG)血症的疾病。
10. 如权利要求6至9中任一项所述的医药组合物，其中，通式（1)表示的化合物与胆 固醇吸收抑制剂的质量比为1:200至3:1。
【专利摘要】本发明的目的是提供一种用于预防和/或治疗包含人类在内的哺乳动物的诸如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症、低HDL血症等血脂异常状态的医药组合物以及药物的合用。一种血脂异常症等的预防和/或治疗用医药组合物，所述组合物含有：a)下述通式(1)(式中，各符号与说明书中记载的意义相同)表示的化合物、其盐或它们的溶剂化物；以及，b)胆固醇吸收抑制剂。
【IPC分类】A61K31-423, A61P3-10, A61K45-00, A61K31-397, A61P43-00, A61P3-06
【公开号】CN104640544
【申请号】CN201380047997
【发明人】滝沢俊明, 吉中康展
【申请人】兴和株式会社
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年9月27日
【公告号】CA2901650A1, EP2902025A1, US20150196538, WO2014050134A1