阿哌沙班组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含具有最大尺寸截止值（cutoff)的晶状阿哌沙班（apixaban)颗粒 的阿哌沙班药物制剂，以及使用它们的方法，例如用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症的 方法。
【背景技术】
[0002] 阿哌沙班为具有以下结构的已知化合物：
【主权项】
1. 组合物，包含具有等于或小于约70μπι的平均粒度的晶状阿哌沙班颗粒以及药用 稀释剂或载体。
2. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包含阿哌沙班的形式N-I。
3. 权利要求1的组合物，其中颗粒具有等于或小于70μπι的09(|。
4. 权利要求1-3中任一项的组合物，其中颗粒具有等于或小于40μπι的D9tl，优选D9q 等于或小于15 μ m。
5. 权利要求1的组合物，其显示的AUC和/或Cmax为针对不同之处仅在于阿哌沙班平 均粒度为70 μ m的等同制剂所观察的平均AUC和/或Cmax的至少80%。
6. 权利要求1-5中任一项的组合物，还包含：1%至2wt%的表面活性剂。
7. 权利要求6的组合物，其中所述表面活性剂为span85。
8. 权利要求1-7中任一项的组合物在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。
9. 制备具有权利要求1-7中任一项的组合物的阿哌沙班片剂的方法，包含以下步骤： (1) 在制粒之前使原料共混； (2) 使用湿法或干法制粒方法对步骤（1)的原料进行制粒； (3) 使步骤（2)的颗粒与颗粒外原料共混； (4) 将步骤（3)的共混物压制为片剂；以及 (5) 对步骤（4)的片剂薄膜进行包衣。
10. 制备具有权利要求1-7中任一项的组合物的阿哌沙班片剂的方法，包含以下步骤： (1) 使原料与受控粒度的阿哌沙班共混以形成混合物； (2) 将颗粒内部分的粘合剂、崩解剂和至少一种填充剂加入至步骤（1)的混合物中以 形成共混物； (3) 使用干法或湿法制粒方法对步骤（2)的物质进行制粒； 其中所述干法制粒方法包括： 使用筛或研磨机将颗粒内润滑剂磨碎； 将所述颗粒内润滑剂加入至步骤（2)的共混物中并进行共混以形成润滑的共混物； 将润滑的共混物压缩为1.1至1.2g/cc范围内的密度的带状物并使用碾压机对压缩 的带状物进行筛分； 其中所述湿法制粒方法包括： 使用水将步骤（2)的共混物进行湿法制粒直至达到目标筛分终点，并任选使所述湿颗 粒通过筛或研磨机进行筛分； 通过在对流烘箱或流化床干燥器中干燥，从所述颗粒除去水；以及 使所述干颗粒通过筛或研磨机进行筛分； (4) 使步骤（3)得到的颗粒与颗粒外崩解剂在搅拌器中共混； (5) 使用筛或研磨机将颗粒外润滑剂磨碎并与步骤（4)的颗粒共混； (6) 将步骤（5)的共混物压制为片剂；以及 (7) 对步骤（6)的片剂薄膜进行包衣。
【专利摘要】包含具有等于或小于70μm的D90的晶状阿哌沙班颗粒以及药用载体的组合物，其基本上为生物等效的且可用于治疗和/或预防血栓栓塞性病症。
【IPC分类】A61K31-4545, A61P7-02, A61K9-28
【公开号】CN104644593
【申请号】CN201310606262
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月23日