含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是目前世界最常见的心血管疾病之一。据国际高血压学会统计，全球大约 有9. 72亿人患高血压或血压偏高，其常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的 健康。
[0003] 阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，能够选择性的 阻滞ATl受体，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮 抗剂(沙坦类）药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。 苯磺酸氨氯地平是一类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，可选择性抑制钙离子跨 膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，具有抗高血压作用，同时具有缓解心绞痛的作用，己在临床 有较好的应用。
[0004] 联合用药是高血压治疗中常用的一种方法，目前关于沙坦类药物和钙拮抗剂联合 应用已有广泛报道，并在临床上显示了较好的作用。合理的联合用药可以增强降压的疗效， 减轻药物的不良反应，提高患者的顺应性，使患者容易接受长期的药物治疗方案。
[0005] 阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9ug/ml，生物利用度低；苯磺 酸氨氯地平在水中微溶，其在人体吸收缓慢，一般服药后6-12小时达到血药浓度峰值，血 药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低。
[0006] 为了保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效，需要提高其体外的溶出速度。为 了提高阿齐沙坦的溶出，专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物 组合物，其特征在于含有低熔点的油状无物，低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度 的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出 往往有限。阿齐沙坦提高溶出度的方法一般为在其制剂制备中采用微粉化，将粒径控制在 15 以下。常规的方法会导致阿齐沙坦原料药的降解杂质急剧增加。如果采用以上降解 杂质含量高的原料药制备制剂，其贮存期将大大缩短，不利于制剂成本的控制。苯磺酸氨氯 地平对湿、光具有不稳定性，目前常见的剂型有普通片、分散片、脂质体片剂、缓释胶囊等， 如CN1562009A，公开了一种苯磺酸氨氯地平缓释胶囊的制备方法；CN1686121A 则公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法。这些技术方案对于改善苯磺酸氨 氯地平的吸收和生物利用度起到了一定的作用。由于制剂工艺和配方的原因，导致苯磺酸 氨氯地平稳定性差，给临床应用带来安全性隐患。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是制备一种制备工艺简单可行、稳定性好、溶出度高的阿齐沙坦苯 磺酸氨氯地平片剂。本发明涉及了 一种采用喷雾干燥法制备包裹阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地 平的乳糖颗粒的方法。其特征是在乳糖的喷雾干燥过程中加入阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地 平，将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖颗粒内部，然后再将此颗粒与适当的辅料(如 填充剂、崩解剂、润滑剂等)充分混合直接压片。通过此工艺提高药物的稳定性，增加药物的 溶出度。
[0008] 包裹阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的乳糖颗粒的制备方法为喷雾干燥法，其特征在 于，将乳糖溶解在纯水中，将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中，阿齐沙坦和苯磺酸 氨氯地平的重量比为（1-3) :1，阿齐沙坦与乳糖的初步选择重量比为1 :2_50,阿齐沙坦与 乳糖的重量比优选为1 :5_40,阿齐沙坦与乳糖的重量比进一步优选为I:10-30 ;将所述两 种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平乳糖球型小颗粒； 采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小颗粒进行 干燥。
[0009] 在所制得的乳糖颗粒中加入其他药用辅料直接压片，可加入的辅料包括填充剂、 崩解剂、润滑剂等。其中填充剂选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或几种，优选 甘露醇和乳糖的混合物；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交 联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠；润滑剂选自 硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种，优选硬脂酸镁。
[0010] 制备阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂的方法包括如下步骤： (1) 将乳糖溶解在纯水中； (2) 将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中； (3) 将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平 乳糖球型小颗粒； (4) 采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小 颗粒进行干燥； (5) 将所述球型小颗粒与其他药用辅料混匀，直接压片。
[0011] 采用本方法制备的片剂，溶出速度快，药物稳定性良好，加速条件放置6个月，有 关物质合格。
【具体实施方式】
[0012] 以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本 发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。
【主权项】
1. 一种阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：包载阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平 的乳糖颗粒与其他药用辅料直接压片而成；所述颗粒采用喷雾干燥技术将阿齐沙坦和苯磺 酸氨氯地平包裹在颗粒乳糖内部获得，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。
2. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦和苯 磺酸氨氯地平的重量比为（1-3) :1。
3. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦与乳 糖的重量比为1 :2-50。
4. 根据权利要求3所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦与乳 糖的重量比为1 :5-40。
5. 根据权利要求4所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦与乳 糖的重量比为1:10-30。
6. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂 选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的崩解剂 选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基 纤维素中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的润滑剂 选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种。
9. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：所述的填充剂 为甘露醇和乳糖的混合物；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
10. 根据权利要求1所述的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，其特征在于：阿齐沙坦苯磺 酸氨氯地平片剂的制备方法包括如下步骤： (1) 将乳糖溶解在纯水中； (2) 将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中； (3) 将所述两种溶液在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒，制成阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平 乳糖球型小颗粒； (4) 采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，并将球型小 颗粒进行干燥； (5) 将所述球型小颗粒与其他药用辅料混匀，直接压片。
【专利摘要】本发明公开了一种含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂的制备方法。其特征是将阿齐沙坦及苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖中，与其他药用辅料直接压片而得。本发明制备的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片剂，阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平15min溶出度均高达85％以上，40℃、75％RH加速 6个月后的有关物质合格。本发明提供的阿齐沙坦苯磺酸氨氯地平片片面美观，质量稳定，工艺简单，成本较低，更适合商业化生产。
【IPC分类】A61K47-26, A61K31-4245, A61P9-12, A61K9-20, A61K31-4422
【公开号】CN104644632
【申请号】CN201510038023
【发明人】王寅洁, 刁媛媛, 郭夏
【申请人】美吉斯制药（厦门）有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月27日