一种含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种以5-[2-[4- (1，2_苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪 基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-吲噪-2-酮（Ziprasidone,齐拉西酮）及其盐作为主要药 用成分的注射剂。
【背景技术】
[0002] 5-[2-[4- (1，2_苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1,3-二氢-吲 噪-2-酮（Ziprasidone,齐拉西酮）是一种重要的抗精神病药物，对精神分裂或分裂情感 性精神病的治疗有显著疗效，对精神分裂症的幻听、幻视等症状均有效，并有较好的抗焦虑 作用，特别适用于精神分裂症患者急性激越症状。其注射剂具有起效快，避免肝脏首过效应 的优点，能在患者发病时及时控制病情，具有很好的应用前景。
[0003] 齐拉西酮及其盐都具有疏水性，在水中溶解度很低，因此制备成液体制剂需加 入其它药学可接受的辅助成分，以增加其溶解度。现有的增溶方法有：使用羟丙-环 糊精（HPB⑶）或磺丁基醚-β -环糊精（SBE⑶）对齐拉西酮的甲磺酸盐进行包合(如 CN97194242. 0所公开的技术)。但该方法仍有不足之处：根据FDA批准药物非活性成分数 据库显示，HPBCD在注射剂中的最大用量仅为0.4%，其增溶效果和增溶效率有限；而使用 SBE⑶进行增溶，其与药物的比例的高达12倍，即每20mg苯磺酸齐拉西酮中需添加294mg 的SBECD，由于SBECD价格昂贵，大量使用而导致药物成本居高不下，因而影响其使用率。
[0004] 脂肪乳是一种具有高度生物相容性的药物载体，加入适宜辅料将药物制备成脂肪 乳能够增加药物溶解度和稳定性、降低药物毒副作用、提高生物利用度。齐拉西酮及其盐的 脂肪乳注射剂不仅可以解决药物溶解度问题，亦能提高制剂稳定性及生物利用度。
【发明内容】
[0005] 鉴于上述情况，本发明提供一种齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂及其制备方法。
[0006] 齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂包含的有效组分有（1)齐拉西酮（Ziprasidone) 及其盐；（2)作为乳化剂、药物载体的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂及其衍生物；（3)作为油相 溶剂的天然精制大豆油或注射用其它天然精制油；（4)作为等渗调节剂的丙三醇(甘油）。
[0007] 本发明所说的齐拉西酮及其盐是齐拉西酮盐酸盐、甲磺酸齐拉西酮、苯磺酸齐拉 西酮中的一种，可以是无水物，也可以是一水或者多水合物。
[0008] 上述作为药物载体的乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等卵 磷脂及其衍生物，其用量为0. 〇1~30%，优选0. 1~10%。
[0009] 上述作为油相的溶剂选自精制大豆油、精制棉花籽油、精制玉米油、精制麻油、蓖 麻油、聚氧乙烯蓖麻油等注射用天然精制油，其用量为1~50%，优选5~35%。
[0010] 上述作为等渗调节剂的丙三醇(甘油）的用量为0~20%，优选0~10%。
[0011] 由上述化合物的全部或部分制备脂肪乳注射剂。
[0012] 本发明公开的含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂，其制备方法包括以下步骤： (1) 将适量乳化剂加入油相中，加热或搅拌使其溶解； (2) 将齐拉西酮及其盐加入油相中，搅拌使其溶解①； (3) 将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌均匀②； (4) 搅拌条件下把②加入①中，混合均匀，经高压均质机均质5~6次，压力为 10~120MPa； (5) 微孔滤膜过滤，充氮分装，115°C高压蒸汽灭菌30分钟，得齐拉西酮及其盐脂肪乳 注射剂。 具体实施方案
[0013] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明 上述主题的范围仅限于下述实施例。
[0014] 实施例1 齐拉西酮脂肪乳注射剂处方： 制备过程如下：
【主权项】
1. 一种齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂，其特征在于：含有活性成分为齐拉西酮及其 盐，作为乳化剂的卵磷脂及其衍生物，作为油相溶剂的天然精制油，作为等渗调节剂的甘 油。
2. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的齐拉西酮及其盐是齐拉西 酮盐酸盐、甲磺酸齐拉西酮、苯磺酸齐拉西酮中的一种，其形式为无水物、一水或者多水合 物。
3. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物选自大 豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂。
4. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物用量为 0. 01~30%〇
5. 根据权利要求4所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的卵磷脂及其衍生物用量为 0. 1~10%〇
6. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的天然精制油选自精制大豆 油、精制棉花籽油、精制玉米油、精制麻油、蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油。
7. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的天然精制油用量为1~50%。
8. 根据权利要求7所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的天然精制油用量为5~35%。
9. 根据权利要求1所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的等渗调节剂甘油的用量为 0-20%〇
10. 根据权利要求9所述的脂肪乳注射剂，其特征在于所述的等渗调节剂甘油的用量 为0~10%〇
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体涉及一种含有齐拉西酮及其盐的脂肪乳注射剂，处方由有效成分齐拉西酮及其盐、乳化剂作为药物载体、天然精制油作为油相、甘油作为等渗调节剂及注射用水等组成。本发明的脂肪乳注射剂有效解决了齐拉西酮及其盐溶解度低的问题，且制备工艺简单，成本低，可用于产业化生产。
【IPC分类】A61K31-496, A61P25-18, A61K9-107
【公开号】CN104688686
【申请号】CN201510068372
【发明人】冯思新, 刁媛媛, 郭夏
【申请人】万全万特制药江苏有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月10日