一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法，特别是一种富马酸喹硫平组合物的缓 释片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 喹硫平，其中文别名：11_[4-[2-(2-羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂卓富马酸盐（2 :1)，英文名称：Quetiapine。是一种非经典抗精神病药物，对多 种神经递质受体有相互作用。在脑中，喹硫平对五羟色胺（5-HT2)受体具有高度亲和力，且 大于对脑中多巴胺Dl和多巴胺D2受体的亲和力。喹硫平对组织胺受体和肾上腺素能α? 受体同样有高亲和力，对肾上腺素能α 2受体亲和力低，但对胆碱能毒受体或苯二氮卓受 体基本没有亲和力。喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。临床试 验显示，对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。
[0003] 喹硫平口服后吸收良好，约1. 0-1. 8小时需要浓度达峰值，消除半衰期短。目前临 床治疗精神分裂症需给药2-3次/日，且需长期用药，患者顺应性差。频繁给药还导致患者 血药浓度"峰谷"波动大，发生副作用可能性大。因此需要一种具有平稳长效释药功能的缓 (控）释片剂，以降低用药频率及副作用，提高药效与顺应性。
[0004] 喹硫平缓释制剂（SEROQUEL XR)由 AstraZeneca UK Limited 研发且于 2007 年 在美国上市，公开的美国专利US5948437要求保护含有5-50%重量比的羟丙甲基纤维素的 缓释制剂。CN101005829A公开了含有蜡状材料的多种喹硫平新制剂，包括持续释放剂型。 CN101002737A公开了一种含有多种缓释骨架材料组成的喹硫平缓释制剂，其缓释骨架材料 包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料及水不溶性骨架材料。CN101212958A公开了一种 基于两种聚合物的控释药物组合物，其中喹硫平与黄原胶和聚氧乙烯等聚合物合用制备缓 释剂型。CNlO 1091700A公开了 一种由有机酸、水溶性高分子材料、肠溶材料、蜡类材料和水 不溶性高分子材料制备的喹硫平缓控释制剂组合物。CN101347413A公开了一种含有pH依 赖性溶解度的释放骨架材料的喹硫平缓释制剂。CN102281881A公开了一种含有5-50%重 量比的聚氧乙烯的控（缓）释制剂。CN102335155A公开了一种含有丙烯酸树脂类骨架材料 及羟丙甲基纤维素的缓释片。CN102614147公开了一种含改性预胶化淀粉及羟丙甲基纤维 素的缓释片。普通的骨架型缓释制剂基本上可以达到一定的缓释效果。但普通缓释制剂的 药物释放受到体内肠胃道蠕动、PH值、食物效应等影响因素较多，个体差异大。部分使用蜡 类材料的缓释制剂由于其水不溶性，其制备工艺的复杂性也限制了其使用范围。部分使用 PH值依赖性溶解释放骨架材料的缓释制剂受pH值影响太大，且胃中释放快，起不到长时间 平稳释放的效果。以上制剂均有不同的问题，仍需要一种长效平稳的缓释制剂。
[0005] 本发明跟以前的缓释制剂相比，其它缓释制剂所用的释放调节剂是羟丙甲基纤维 素或聚氧乙烯或卡波姆，而本发明使用卡拉胶。在胃中氧化镁中和胃酸降低卡拉胶水解速 度，在一定范围内以恒定的释药速率释放，不受肠胃道蠕动、PH值等因素影响，避免血药浓 度波动大的现象，提高用药安全性、有效性、和顺应性。
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种能长时间平稳释放，制备方法简单的富马酸喹硫平组合物 的缓释片剂及其制备方法。
[0007] 本发明的技术方案是：
[0008] 一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于包括下列组分：喹硫平富马酸 盐25-40份、渗透压促进剂3-5份、释放调节剂为λ -卡拉胶10-25份、填充剂3-5份、粘合 剂8-13份、润滑剂1-2份、碱化剂10-20份、溶剂50-65份、包衣膜2-4份。
[0009] 所述的渗透压促进剂为甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖中的任 一种。
[0010] 所述的渗透压促进剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、磷酸钠、硫酸镁、 硫酸钙、硫酸钾、枸橼酸纳、醋酸钾、醋酸钠中的任一种。
[0011] 所述的填充剂为糊精、β-环糊精、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、羧甲基 纤维素中的任一种。
[0012] 所述的粘合剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维、水、无 水乙醇、水-乙醇混合物中的任一种。
[0013] 所述的碱化剂为氧化镁，氧化钙和氨水的中的任一种。
[0014] 所述的包衣膜中含有增塑剂，为聚乙二醇、甘油、聚维酮、羟丙基纤维素中的任一 种。
[0015] 所述的制备方法包含以下步骤：a)预处理：氧化镁干法制粒，通过摇摆制粒机过 30#筛，再过60#筛；b)制粒：聚维酮过40#筛，取相应量用二氯甲烷溶解搅拌均匀并过滤得 到均匀粘合液，将相应量的富马酸喹硫平，渗透压促进剂，填充剂和释放调节剂一起过40# 筛后加入碱化剂放入制粒机中混合，将粘合液加入到制粒机中，捏制成均一的颗粒物，加入 筛过的粘合剂用搅拌机混合，润滑剂40#筛后加入到搅拌机，搅拌和润滑5min ;c)压片：润 滑过的颗粒加入到转压片机中压片；片剂硬度应符合中国药典要求，最优选择60-155N ;d) 薄膜包衣：释放调节剂用异丙醇溶解并过筛后加入增塑剂搅拌均匀，用流化床包衣，增重 4. 0-6. 0%。
[0016] 释放调节剂为遇水可以迅速膨胀的辅料，用以增加药物的释放动力，本发明的释 放调节剂为λ -卡拉胶。
[0017] 本发明跟以前的缓释制剂相比，其它缓释制剂所用的释放调节剂是羟丙甲基纤维 素或聚氧乙烯或卡波姆，而本发明使用卡拉胶。在胃中氧化镁中和胃酸降低卡拉胶水解速 度，在一定范围内以恒定的释药速率释放，不受肠胃道蠕动、PH值等因素影响，避免血药浓 度波动大的现象，提高用药安全性、有效性、和顺应性。
[0018] 制粒：
[0019]
【主权项】
1. 一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂，其特征在于包括下列组分：喹硫平富马酸盐 25-40份、渗透压促进剂3-5份、释放调节剂为A-卡拉胶10-25份、填充剂3-5份、粘合剂 8-13份、润滑剂1-2份、碱化剂10-20份、溶剂50-65份、包衣膜2-4份。
2. 根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于所述的渗透压促进剂为甘露醇、山梨 醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖中的任一种。
3. 根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于所述的渗透压促进剂为氯化钠、氯化 钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、磷酸钠、硫酸镁、硫酸钙、硫酸钾、枸橼酸纳、醋酸钾、醋酸钠中 的任一种。
4. 根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于所述的填充剂为糊精、e-环糊精、微 晶纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素中的任一种。
5. 根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于所述的粘合剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、 聚维酮、交联聚维酮、羟丙甲基纤维、水、无水乙醇、水-乙醇混合物中的任一种。
6. 根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于所述的碱化剂为氧化镁，氧化钙和氨 水的中的任一种。
7. 根据权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于所述的包衣膜中含有增塑剂，为聚乙 二醇、甘油、聚维酮、羟丙基纤维素中的任一种。
8. -种制备权利要求1所述缓释片剂的方法，其特征在于所述的制备方法包含以下步 骤：a)预处理：氧化镁干法制粒，通过摇摆制粒机过30#筛，再过60#筛；b)制粒：聚维酮过 40#筛，取相应量用二氯甲烷溶解搅拌均匀并过滤得到均匀粘合液，将相应量的富马酸喹 硫平，渗透压促进剂，填充剂和释放调节剂一起过40#筛后加入碱化剂放入制粒机中混合， 将粘合液加入到制粒机中，捏制成均一的颗粒物，加入筛过的粘合剂用搅拌机混合，润滑剂 40#筛后加入到搅拌机，搅拌和润滑5min;c)压片：润滑过的颗粒加入到转压片机中压片； 片剂硬度应符合中国药典要求，最优选择60-155N;d)薄膜包衣：释放调节剂用异丙醇溶 解并过筛后加入增塑剂搅拌均匀，用流化床包衣，增重4.0-6.0%。
【专利摘要】本发明公开了一种富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法，其特征在于包括下列组分：喹硫平富马酸盐25-40份、渗透压促进剂3-5份、释放调节剂为λ-卡拉胶10-25份、填充剂3-5份、粘合剂8-13份、润滑剂1-2份、碱化剂10-20份、溶剂50-65份、包衣膜2-4份；本发明所述的制备方法包含以下步骤：a)预处理b)制粒c）压片d)薄膜包衣；本发明的缓释片剂跟现有的酸喹硫平缓释片剂相比，在一定范围内以恒定的释药速率释放，不受肠胃道蠕动、pH值等因素影响，避免血药浓度波动大的现象，提高用药安全性、有效性、和顺应性。
【IPC分类】A61K47-34, A61K31-554, A61K47-36, A61K47-38, A61P25-18, A61K9-36, A61K9-32
【公开号】CN104688709
【申请号】CN201510130648
【发明人】林韶辉, 冯桂深, 云穗生, 张子斌, 申京建, 卢旺, 王艳凤, 王胜民
【申请人】北京世桥生物制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月24日