含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用
【专利说明】含有吡啶基氰基胍的药物组合物及其制备和应用 发明领域
[0001] 本发明涉及吡啶基氰基胍的药物组合物，其制备方法和应用。
[0002] 发明背景
[0003] 最初发现吡啶基氰基胍如吡那地尔（N-1，2, 2-三甲基丙基-Ν' -氰基-N"-(4-吡 啶基）胍）是钾通道开放剂，并因此被开发成为抗高血压药。若吡那地尔的侧链被更长的 含芳基侧链替代，则失去抗高血压活性，但是另一方面却发现该化合物口服施用时在带有 Yoshida腹水瘤的大鼠模型中具有抗肿瘤活性。
[0004] 具有抗增殖活性的不同类的吡啶基氰基胍公开于例如ΕΡ660823、W098/54141、 W098/54143、W098/54144、W098/54145、W000/61559 和 W000/61561、W098/54146、 W02002/094813、US5696140中。该类化合物的结构-活性关系（SAR)在C. Schou等人， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24)，1997,3095-3100 中进行了讨论，其 中在体外试验了许多吡啶基氰基胍对不同的人肺癌和乳腺癌细胞系以及对正常人成纤维 细胞的抗增殖效果。还用带有人肺癌肿瘤异种移植的裸鼠对这些化合物进行了体内试验。 根据SAR分析，选出了具有高的体外抗增殖活性和在裸鼠模型中具有强效抗肿瘤活性的特 定化合物（N - (6- (4-氯苯氧基）己基）-Ν' -氰基-N" - (4-批陡基）狐）。
[0005] P-J V Hjarnaa 等人，Cancer Res. 59,1999,5751-5757 中报道了 化合物 N-(6-(4-氯苯氧基）己基）-Ν' -氰基-N"-(4-吡啶基）胍在体外和体内试验中的进一步 的试验结果。该化合物显示出与作为参比的细胞生长抑制剂柔红霉素和紫杉醇相当的体外 效力，同时还显示出对正常人内皮细胞的明显更低的抗增殖活性。在用移植了人肿瘤细胞 的裸鼠进行的体内试验中，该化合物显示出很强的抗肿瘤活性，还可对抗常规抗肿瘤药如 紫杉醇有耐药性的肿瘤细胞。
[0006] 虽然如以上所述的那样，吡啶基氰基胍是前景良好的抗肿瘤药物，具有非常值得 关注的抗肿瘤活性，但是它们具有高度的亲脂性，是难溶性化合物，CN01819244. 0中公开了 N- (6- (4-氯苯氧基）-己基）-Ν' -氰基-N(4-吡啶基）-胍在水中的溶解度为0. 0002mg/ ml，通常只能用于口服。然而，许多癌症患者由于其所患疾病而非常虚弱以至于口服施用药 物时在患者的依从性方面存在很大问题。而提高难溶性化合物溶解度的一个比较通常的做 法是制备成水溶性的前药，W02003/097602、W02003/097601以及W02002/042265中公开了 吡啶基氰基胍的前药。
[0007] 自从1903年S. Dentin首次从发酵液成功得到β -环糊精（β -⑶）以来，研究人 员在环糊精的制备、性质和应用等方面取得了巨大的进展，已被广泛运用于各个领域。环糊 精及其衍生物在药学中的应用引起了研究人员的极大兴趣。药物环糊精包合物在提高药物 的溶解度、溶出速度、生物利用度等方面日益显示出独特的性能和应用价值。美、日、中等国 药典已将β-⑶收载为口服辅料。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了含有至少一种式（I)所示化合物与环糊精、环糊精衍生物或/和其 他具有增溶作用的表面活性剂形成的组合物，及其制备方法和应用，
[0009]
[0010] 其中
【主权项】
其中
1. 式（I)所示化合物、式（I)所示化合物药学上可接受的盐、与环糊精衍生物形成的组 合物，
所述式（I)所示化合物选自下列化合物： N-氰基-N' - (6-(对氯苯氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍， 氰基-N' - (6-(邻氯苯氧基）己基）-N" - (4-批陡基）狐， N-氛基-N' - (6_ (邻甲氧基苯氧基）己基）-N" - (4_批陡基）狐， 1，12-双（N' -氰基-N"-4-吡啶基胍基）十二烷， N_ (12-(叔丁氧撰基氨基）十二烷基）-N' -氰基-N" - (4-批陡基）狐， N-氰基-N' - (6- (2-氯-4-氟苯基）氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍， N-氛基-N' - (6_ ((2,6_二氣苯基）氧基）己基）-N" - (4_批陡基）狐， 氰基-N' - (6-(邻二氟甲氧基苯基）氧基）己基）-N" - (4-批陡基）狐， N-氰基-N' - (7-(邻氯苯氧基）庚基）-N" - (4-批陡基）胍， N-氰基-N' - (5-((2,4,6-三氯苯基）氧基）戊基）-N" - (4-吡啶基）胍，和N-氰基-N' - (6-((2,4,6-三氯苯基）氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍；以及 所述环糊精衍生物选自：羟丙基-0 _⑶和磺基丁基醚-0 _⑶。
2. 权利要求1的组合物，其特征在于所述的组合物为： 1. N-氰基-N'- (6-(对氯苯氧基）己基）-N"-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与羟 丙基-0-⑶形成的组合物， 2. N-氰基-N'- (6-(对氯苯氧基）己基）-N"-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与磺 基丁基醚-0 -⑶形成的组合物， 3. N-氰基-N'- (6-(邻氯苯氧基）己基）-N"-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与羟 丙基-0-⑶形成的组合物， 4. N-氰基-N'- (6-(邻氯苯氧基）己基）-N"-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐与磺 基丁基醚-0 -⑶形成的组合物， 5. N-氰基-N'- (6-(邻甲氧基苯氧基）己基）-N"-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐 与羟丙基-0 -⑶形成的组合物， 6. N-氰基-N'- (6-(邻甲氧基苯氧基）己基）-N"-4-吡啶基胍或其药学上可接受的盐 与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 7) 1，12-双（N' -氰基-N"-4-吡啶基胍基）十二烷或其药学上可接受的盐与羟丙 基-0-⑶形成的组合物， 8) 1，12-双（N'_氰基-N"-4-吡啶基胍基）十二烷或其药学上可接受的盐与磺基丁基 醚-0-⑶形成的组合物， 9. N-(12-(叔丁氧羰基氨基）十二烷基）-N'-氰基-N"-(4-吡啶基）胍或其药学上可 接受的盐与羟丙基-0 _⑶形成的组合物， 10. N_ (12-(叔丁氧撰基氨基）十二烷基）-N' -氰基-N" - (4-批陡基）狐或其药学上 可接受的盐与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 11. N-氰基-N' - (6- (2-氯-4-氟苯基）氧基）己基）-N"- (4-吡啶基）胍或其药学上 可接受的盐与羟丙基-0 _⑶形成的组合物， 12. N-氰基-N'- (6-(2-氯-4-氟苯基）氧基）己基）-N"-(4-吡啶基）胍或其药学上 可接受的盐与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 13. N-氰基-N'- (6-((2,6-二氯苯基）氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍或其药学上 可接受的盐与羟丙基-0 _⑶形成的组合物， 14. N-氰基-N'- (6-((2,6-二氯苯基）氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍或其药学上 可接受的盐与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 15. N-氰基-N'-(6-(邻三氟甲氧基苯基）氧基）己基）-N"_ (4-吡啶基）胍或其药学 上可接受的盐与羟丙基-0 _⑶形成的组合物， 16. N-氰基-N'-(6-(邻三氟甲氧基苯基）氧基）己基）-N"_ (4-吡啶基）胍或其药学 上可接受的盐与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 17. N-氰基-N'-(7-(邻氯苯氧基）庚基）-N"_ (4-吡啶基）胍或其药学上可接受的盐 与羟丙基-0 -⑶形成的组合物， 18. N-氰基-N'-(7-(邻氯苯氧基）庚基）-N"_ (4-吡啶基）胍或其药学上可接受的盐 与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 19. N-氰基-N'- (6-((2,4,6-三氯苯基）氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍或其药学 上可接受的盐与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 20. N-氰基-N'- (6-((2,4,6-三氯苯基）氧基）己基）-N" - (4-吡啶基）胍或其药学 上可接受的盐与羟丙基-0 _⑶形成的组合物， 21. N-氰基-N' -(5-((2,4,6-三氯苯基）氧基）戊基）-N"_ (4-吡啶基）胍或其药学 上可接受的盐与磺基丁基醚-0 _⑶形成的组合物， 22. N-氰基-N'- (5-((2,4,6-三氯苯基）氧基）戊基）-N" - (4-吡啶基）胍或其药学 上可接受的盐与羟丙基-0 _⑶形成的组合物。
3. 权利要求1-2任一项中的组合物，其特征为所述的盐为式（I)所示化合物与盐酸、氢 溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、磷酸、乳酸、马来酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二 酸、葡糖酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸、富马酸、甲酸、苹果酸、抗 坏血酸、丙二酸、草酸、羟乙酸或苯磺酸中的一种或一种以上的混合物形成的盐。
4. 权利要求1-3任一项中的组合物在制备用于治疗细胞增殖异常引起的疾病的药物 中的用途。
5. 权利要求4所述的用途，其中所述细胞增殖异常引起的疾病优选是癌症，其中更优 选是白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、脊髓发育不良、 多发性骨髓瘤、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤、小细胞或非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、结肠癌、 直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、头颈癌、尿道癌、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、肝癌、子 宫癌或胰腺癌。
6. 权利要求1-3任一项中的组合物的制备方法：将式（I)所示化合物或含有式（I)所 示化合物的溶液，与环糊精衍生物，或含有环糊精衍生物的溶液，混合后除去溶剂。
7. 权利要求1-3任一项中的组合物，其特征是可以制备成经由口服、口含、静脉注射、 腹腔注射、皮注、肌注、滴鼻、滴眼、吸入、肛内给药、阴道给药或表皮给药等给药方式应用的 药物制剂。
8. 权利要求1-3任一项中的组合物，其特征是所述的组合物中式（I)所示化合物与环 糊精和/或环糊精衍生物的摩尔含量比为：1 : 1-1 : 100。
9. 权利要求1-3任一项中的组合物，其特征是所述的组合物中式（I)所示化合物的单 位使用剂量为〇.lmg-5g。
10. 权利要求1-3任一项中的组合物，其特征是可以与其他抗肿瘤化合物联合使用，其 中其他抗肿瘤化合物选自：紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷、环磷酰胺、顺钼、卡钼、长春新碱、 吉西他滨、长春烯碱、苯丁酸氮芥、阿霉素、苯丙氨酸氮芥、西奥骨化醇或表阿霉素中的一种 或多种。
【专利摘要】本发明公开了吡啶基氰基胍与环糊精衍生物形成的组合物，该组合物大大提高了吡啶基氰基胍化合物在水性溶液中的溶解度。本发明公开了上述组合物的制备方法：吡啶基氰基胍化合物的溶液，与环糊精衍生物，或含有环糊精衍生物的溶液，混合后除去溶剂。本发明还公开了组合物在制备用于治疗细胞增殖异常引起的疾病的药物中的应用。
【IPC分类】A61P35-02, A61K31-506, A61K31-4709, A61K31-4409, A61K31-4406, A61P35-00, A61K31-444, A61K31-4439
【公开号】CN104688733
【申请号】CN201410853478
【发明人】张和胜, 陈英伟, 霍爱红
【申请人】天津和美生物技术有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2010年2月4日