一种含12种维生素供静脉注射使用的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种同时含有12种维生素供静脉注射使用 的药物组合物的制备方法，本发明还涉及使用这种药物组合物在维生素缺乏症及相关疾病 治疗中的应用。
【背景技术】
[0002] 维生素是人体必需的，但人体本身不能合成或合成量太少，不敷需要，因此，必须 每天从饮食中摄取一定数量才能满足其生理需要。尽管所需的量极微，但不能缺少。水溶 性维生素在体内贮存量较之脂溶性维生素少，又极易排出体外，因此，更需经常补充。如摄 入不足，在较短时间内，就可出现维生素缺乏，从而影响健康。
[0003] 维生素缺乏的原因很多，常见的主要为： (1)膳食中供给不足：膳食中维生素含量充足与否，取决于各种食物中的含量、食品加 工和烹调技术等因素。
[0004] (2)人体吸收利用降低：当消化系统进食、吸收与利用功能障碍，如口腔疾病、消化 道或胆道梗阻、胆汁与胃酸分泌受限，或膳食成分改变致吸收降低，如高纤维膳食、低蛋白 饮食、低脂饮食等均可使某些脂溶与水溶维生素的吸收降低。手术前后禁食等也使维生素 摄入受限。长此以往，即可致维生素不足或缺乏。
[0005] (3)维生素需要量增高：维生素需要量随人而异，现行的RDA (建议的每日供给 量）是针对大多数人的平均安全系数制定的，该值对个人可能偏低（也可能偏高），如按该 值供给恐有不足之虞；妊娠与授乳期妇女、生长发育期儿童以及特殊生活环境条件（如高 温作业人员、接触有害物质的人员等等），某些疾病（如长期高热、慢性消耗性疾患、肿瘤、 烧伤等等）均可使需要量相对提高。服用异烟肼、青霉胺及避孕药等，维生素 B6的需要也 增加。因此，在需要量相对增高时，未及时增加供给量，也有可能引起维生素缺乏。
[0006] (4)各种大手术后、严重感染、各种烧伤、癌症等危重病患：此类患者均属于分解代 谢较旺盛的患者，而且一部分还有暂时不能进食的问题，此类患者的身体机能都处于较差 的状态，就算通过食物补充营养也不能很好的吸收，此时就需要通过静脉营养的输注为患 者补充各类营养素，包括氨基酸、能量、各种维生素和微量元素，以保证患者有足够的营养， 这对疾病的康复和治愈有很大的帮助。
[0007] 维生素在体内各有一定的半衰期，一般水溶性维生素半衰期较短。维生素缺乏常 是一个渐减过程，初始阶段是体内贮备量的降低，继则与该维生素有关的生化代谢出现异 常，某些代谢物减少或堆积。当不足或缺乏至一定程度时，会引起生理功能改变，并导致组 织病理变化，出现明显的临床症状与体征。维生素的轻度缺乏，往往只出现一些非特异性 的一般症状，如易疲乏、劳动效率下降、对疾病抵抗力降低、易罹患疾病等，常不易察觉或明 确。至缺乏达一定程度时，才有缺乏某种维生素的独特症状。由于种种原因，维生素缺乏症 的临床症状与体征常由多种维生素同时缺乏所致。
[0008] 维生素根据其溶解特性分成脂溶性维生素和水溶性维生素两大类。脂溶性维生素 有A、D、E和K，水溶性维生素有Bl、B2、B6、B12、尼克酸、泛酸、生物素、叶酸和维生素 C等。 多种维生素制剂(本品不含维生素 K)是一种水溶性维生素及脂溶性维生素的混合制剂，目 前已广泛应用于临床，多在无法进食患者长期肠外营养支持中添加，以补充外源性维生素 摄入不足。
[0009] 静脉营养输液的目的，已从手术前后单纯地补给营养，迈向以长期维持生命为目 的的疗法，适用范围不断扩大，效果显著。因而在普通输液疗法中不成为问题的微量营养成 分，也成为重要课题。维生素是人体内一类不可缺少的外源性物质，人体内基本上不能合 成，主要依靠从食物中吸收。但是对于有吸收困难或有口服禁忌的病人，大部分都会出现维 生素缺乏的现象。因此，通过静脉营养补充维生素就成为了临床上一种重要的营养支持手 段。
[0010] 目前临床上用于静脉补充维生素的制剂主要有补充单一维生素成分，如：维生素 Bl注射液，维生素 B2注射液，维生素 B12注射液，维生素 C注射液等；还有补充多种维生素 成分的复合维生素，如注射用水溶性维生素，注射用脂溶性维生素（I，II)，注射用多种维生 素（12)等复方维生素制剂。
[0011] 补充单一维生素成分的维生素制剂主要针对缺乏某种维生素而引起较严重症状 的患者，或者对某种维生素制剂吸收困难的患者。这类维生素主要是水溶性维生素，如B族 维生素，维生素 C等；此类维生素大部分都需要通过外源性的摄入来维持机体的正常运作， 且这部分维生素大多数是需要每天补充的，而部分病人由于饮食不当或吸收困难引起某些 类维生素的长期缺乏，如维生素 Bl缺乏引起的脚气病，维生素 B2缺乏引起的口角炎，维生 素 C缺乏引起的坏血病等等，此时我们就需要通过肠外的途径为病人补充相应的维生素制 剂，以缓解由于某种维生素缺乏所引起的症状。
[0012] 但是经多年临床应用的实践证明，在大部分情况下，维生素的吸收是有一定的协 同作用的，就是说补充单一一种维生素的效果不如同时补充多种维生素的效果好。所以临 床上使用较多还是复合维生素制剂。
[0013] 注射用多种维生素（12)是一种全肠外营养制剂。自80年代初开始，本品在国际 上已日益受到重视，有关该品在临床上的研究和应用情况已有不少报道。本品可作为各种 大手术、严重感染、各种烧伤、癌症等不能进食的病人的非胃肠营养的重要成分。病人摄入 后，有利于提高治愈率，是药物治疗的很好的辅助剂。
[0014] 由于注射用多种维生素（12)里面同时含有水溶性维生素和脂溶性维生素，因 此，必须添加增溶剂等方法使其达到溶解的目的。目前，在我国有诸多专利文献报道注 射用多种维生素（12)药物组合物的配制方法，例如，中国专利ZL200910061812. 6采用 了 1%至2%的聚山梨醇80和20%至90%的甘露醇作为增溶剂和增塑剂；再如，中国专利 ZL200810207452. 1采用了甘氨胆酸和卵磷脂作用增溶剂。
[0015] 本发明者通过研究发现，使用甘氨胆酸能起到增溶的作用，且对皮肤的刺激和过 敏性较小，但是由于潜在的肝脏毒性，该化合物并未获准在中国和美国等国家上市销售，而 当加大剂量聚山梨醇80和甘露醇也可以达到增溶的目的，但是潜在的过敏刺激反应，给患 者用药带来了潜在的巨大风险。
[0016] 本发明研究人员，通过反复的实验配比和比较，创新性的发现，卵磷脂和聚山梨醇 80配合使用，不仅可以达到增溶目的，还可以避免使用甘氨胆酸，并降低聚山梨醇80的用 量，大大增强了药物安全性。
【发明内容】
[0017] 本发明的一个目的，公开了一种新的注射用多种维生素（12)药物组合物处方。
[0018] 本发明的另一个目的，公开了注射用多种维生素（12)药物组合物的制备方法。
[0019] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0020] 本发明提供了一种含12种维生素的药物组合物，其特征在于是由下列组分的活 性成分和辅料制成的注射制剂：
【主权项】
1. 一种含12种维生素的药物组合物，其特征在于是由下列组分的活性成分和辅料制 成的注射制剂：
2. 根据权利要求1所述的一种含12种维生素的药物组合物的制备方法，其特征为包 括以下步骤： (1)取处方量聚山梨醇80和卵磷脂，在充氮环境下加入处方量维生素A棕榈酸酯、维 生素D3、消旋a-生育酚，混合使溶解，得溶液A，备用； (2 )取处方量40%充氮气至饱和的注射用水（50 ± 2°C)，将溶液A缓慢加入注射用水中 并搅拌使溶解，得溶液B，取适量注射用水（50±2°C)分次清洗容器中剩余的溶液A，并转移 至溶液B中； (3) 向溶液B中加入放置至室温的处方量40%充氮气至饱和的注射用水，并按顺序加入 处方量的维生素B12、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、烟酰胺、生物素、维生素C、四水合 辅羧酶及甘露醇，得溶液C; (4) 称取处方量的叶酸，加适量的lmol/L氢氧化钠溶液适量使溶解后加入溶液C中， 取注射用水分次冲洗并转移至溶液C中； (5) 加入药液体积的0. 1%药用炭，搅拌充分后，放置10-20分钟，将药液采用过滤器过 滤，脱炭，可见异物应合格； (6) 补水至全量的95%，混合均匀，测定溶液pH值，并根据溶液pH值用10m〇l/L氢氧化 钠调节其pH到6. 9±0. 1，并进行中间产品检验，根据中控含量测定结果补水至100%; (7) 精滤：药液采用0. 22Mm孔径滤芯精滤，循环10分钟，检测至可见异物合格，过滤后 对过滤器进行完整性测试应合格，气泡点>0. 32Mpa; (8) 终端除菌过滤：药液采用0. 22Mm孔径的除菌过滤器过滤，过滤后对过滤器进行完 整性测试应合格，气泡点> 0. 32Mpa; (9) 灌装：根据装量调节装量，分别灌装于玻璃瓶中；装量差异小于±3%，可见异物合 格，并进行真空冷冻干燥； (10) 压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖； (11) 灯检：剔除外观不合格产品。
【专利摘要】本发明涉及一种同时含有12种维生素供静脉注射使用过的药物组合物及其制备方法，它由脂溶性维生素、水溶性维生素和增溶剂配置而成，本发明具有辅料少，制备工艺简单，质量安全可靠，便于贮存等特点。
【IPC分类】A61K31-675, A61K31-714, A61K31-355, A61P3-02, A61K31-164, A61K31-455, A61K31-4188, A61K31-519, A61K31-23, A61K31-375, A61K31-4415, A61K31-593
【公开号】CN104688762
【申请号】CN201310645490
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津汉瑞药业有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月5日