一种金纳米-蒽环类药物结合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药技术和纳米科技领域，具体涉及一种新颖的金纳米蒽环类药 物结合物的设计和构建。该金纳米蒽环类药物结合物是以金纳米为内核，二氢硫辛酸为连 接臂，蒽环类药物为所载药物，亲水性聚合物为生物相容性分子构成，其能提高蒽环类药物 的半衰期，增加药物单位体积浓度，对酸性pH敏感，改善药物的生物利用度和药物代谢动 力学性质，可用于静脉注射肿瘤诊断及治疗研究。
【背景技术】
[0002] 近二十年来，纳米药物传输系统已经成为药物学领域的一个研究热点，其可以很 好的解决一些药物在临床应用中存在的诸多问题，如水溶性差、稳定性差、生物利用度低、 体内半衰期和作用时间短、体内分布差和毒副作用大等。而纳米载体在药物传递中的应用， 给人们研究药物的靶向传递提供了新的思路。
[0003] 金纳米粒子（gold nanoparticles，GNPs，本发明中用A表示）是单质金的微小粒 子，直径在Ι-lOOnm，是一种稳定且生物相容的金属纳米粒子，其具有特殊的物理化学和光 学性质，近十年来成为生物医学领域中药物制剂材料应用研究的热点之一。由于金纳米具 有特殊的物理及化学特性，其在传递及负载药物方面具有一定的优势：（一）金纳米内核是 惰性无毒物质具有良好的生物相容性；（二）金纳米粒易于制备，在不同的条件下，可制备 粒径为1~150nm金纳米粒；（三）金纳米表面可被多种官能团修饰，而具有不同的应用 功能；（四）鉴于金纳米特殊的物理、化学和生物学性质，其可选择性地控制药物的传递和 释放。当以金纳米作为载体时，治疗物质在体内的释放可以通过内部刺激（如谷胱甘肽或 pH)，或外部刺激（如光照）来实现。（五）金纳米具有特殊的光散射性质，荧光性质以及光 致热疗性质，其在肿瘤诊断及治疗方向已开始有较深入的研究。
[0004] 蒽环类药物（Anthracyclines，本发明中用D表示），包括阿霉素，表阿霉素，柔红 霉素，伊达比星等（结构如下式所示），是一类来源于波赛链霉菌青灰变种的化疗药物，它 们能够治疗的癌症种类比任何其他类型的化疗药物都要多，并且使用它们的化疗是目前最 有效的抗癌疗法之一，可用于治疗的癌症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺 癌等。但这类药物的毒副作用较大，半衰期短等问题限制了其应用，而亲水性聚合物一般是 生物相容性高分子化合物（本发明中用P表示），其能改善药物的水溶性，增加药物在体内 的循环时间等优点。
[0005]
【主权项】
1. 一种金纳米蒽环类药物结合物，其特征在于以金纳米粒子为内核，蒽环类药物巯基 衍生物和亲水性合物生物相容性配体为外壳,通过S-Au共价键与金纳米粒子内核结合组 成金纳米蒽环类药物结合物，其粒径小于50nm。
2. 根据权利要求1所述的金纳米蒽环类药物结合物，其特征在于金纳米粒子的制备采 用柠檬酸钠为稳定剂的硼氢化钠还原法，制备的金纳米粒子尺寸在2~5nm范围内。
3. 根据权利要求1所述的蒽环类药物结合物，所述的蒽环类药物的衍生化选自同时具 有可修饰的羰基和氨基的蒽环类化合物，可选自阿霉素，表阿霉素，柔红霉素，伊达比星。
4. 根据权利要求1所述的蒽环类药物巯基衍生物，其特征在于在蒽环类药物的羰基与 硫辛酸酰肼形成PH敏感的腙键，获得硫辛酸化的蒽环药物衍生物，硫辛酸的二硫键在硼氢 化钠的还原作用下生成两个巯基功能团。
5. 根据权利要求1所述的蒽环类药物巯基衍生物，其特征在于在蒽环类药物的氨基与 功能化的亲水性聚合物分子结合，亲水性聚合物的功能基团可与氨基形成共价键，如羧基、 酰氯等。
6. 根据权利要求6所述的蒽环类药物巯基衍生物，其特征在于亲水性聚合物生物相容 性配体选自不同分子量的聚乙二醇，单甲氧基聚乙二醇，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺。
7. 根据权利要求1所述的金纳米蒽环类药物结合物的制备方法，其特征在于金纳米粒 子、蒽环类药物巯基衍生物、亲水性聚合物生物相容性配体在水相、或有机相单相体系、或 互溶的双相体系内，室温搅拌1~5小时后，经去离子水透析获得结合物溶液，再经冷冻干 燥获得结合物粉末。
8. 根据权利要求1所述的金纳米蒽环类药物结合物，其特征在于还含有药学上可接受 的载体或赋形剂。
【专利摘要】本发明是有关于一种新颖的金纳米蒽环类药物结合物的设计和构建。该金纳米蒽环类药物结合物是以金纳米为内核，二氢硫辛酸为连接臂，蒽环类药物为所载药物，亲水性聚合物为生物相容性分子构成，其能提高蒽环类药物的半衰期，增加药物单位体积浓度，对酸性pH敏感，改善药物的生物利用度和药物代谢动力学性质。本发明公开了金纳米蒽环类药物结合物各构成部分的制备方法，结合物的制备方法，药物体外释放特性，及药物传递应用。
【IPC分类】A61K47-48, A61P35-00, A61K31-704
【公开号】CN104689331
【申请号】CN201410246681
【发明人】丁娅, 张灿, 张文婕, 耿冬冬, 梁娟娟
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2014年6月3日