一种铁螯合剂作为制备抗癌药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医学领域，公开了一种铁螯合剂作为制备抗癌药物的应用。
【背景技术】
[0002] 铁螯合剂一直用于治疗因长期输血导致的铁超载，目的是将体内累积的铁代谢 出体外。典型的铁螯合剂有DFO, Exjade，EDTA等。本发明所涉及的N，N-二（2-羟基苯 基）亚乙基二胺-N, N'-二乙酸，英文 N，N' -BIS(2-HYDR0XYBENZYL)ETHYLENEDIAMINE-N， N'-DIACETIC ACID缩写HBED早在1992年即被报道用于铁螯合疗法研究（Transition Met. Chem.，1992,17 :212-215),并于2001年申请美国专利US6, 242, 492 B1。该专利权利要求共 39条中只字未提癌症的治疗。其权利要求2, 3,4条分别限定用于血色素沉着症和长期输血 导致的铁超载。HBED合成方法也早已公开在Nucl. Med. Viol. 1992,19 (8) :809-824。今年 的报道Nutrients2013, 5 :2836-2856采用DFO用于癌症的治疗显示了很好的效果，启发了 本发明，即应用HBED对三价铁离子的超高亲和力，通过与转铁蛋白竞争铁离子达到抑制癌 细胞分裂，治疗癌症的目的。
【发明内容】
[0003] 癌细胞表面具有浓度远超正常细胞的转铁蛋白受体，该受体用于获取血浆中结合 了铁的转铁蛋白。这些铁是癌细胞分裂不可缺少的重要营养。本发明是利用HBED对铁原 子极高的亲和力阻断转铁蛋白对铁的吸附，从而截断癌细胞通过转铁蛋白受体获取铁的途 径，进而在铁营养方面"饿死"癌细胞，达到治愈癌症的目的。本发明创造性的应用铁螯合 剂HBED作为抗癌药物的应用。与当初设计治该分子用于因长期输血导致的铁超载和治疗 血色素沉着症有着预料不到的用途，达到抗癌的效果的主要原因是：只有HBED能够完全抑 制生理条件下转铁蛋白对铁的获取。采用一般的铁螯合剂，如DFO, Exjade，EDTA等，其亲 和力不足以达到对转铁蛋白获取铁的完全抑制。表1是这4种铁螯合剂与转铁蛋白竞争铁 的理论模拟，附图是采用人转铁蛋白与HBED在pH7. 4缓冲液中体外竞争铁的试验。这些证 据证明本发明采用的铁螯合剂HBED的确可以达到所述技术效果-即对转铁蛋白获取铁的 完全抑制。而在新颖性方面，在世界范围内，本发明是在DFO用于癌症的治疗有效的启发 下首次提出使用HBED治疗癌症。HBED虽然在1992年被报道用于抗体标记放射性Ga, In， Fe来对癌细胞造影（Nucl. Med. Viol. 1992,19(8) :809-824)但该文献未涉及对癌症的治疗 和与转铁蛋白作用等机理方面的探讨，同样在文献Bloodl99891 :1446-1452中只公开了在 小鼠模型中HBED排出铁的效果，而只字未提癌症。本发明的实用性体现在癌细胞在加有 HBED (50 μ M)的生长液中癌细胞1天后减慢了分裂。根据以上的实验结果，有理由推测在控 制保持HBED血药浓度不低于5 μ M的情况下，生长在人体内的癌细胞也会因不能通过转铁 蛋白获取铁而停止分裂。虽然这样的人体临床实验在本发明申请专利时还没有能力获取试 验数据，但本发明公开的物理化学试验以及细胞实验都有利的证明HBED是能够用于人类 癌症治疗的。本发明涉及治疗各种癌症包括但不限于：膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、肾癌、黑 素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及子宫癌。本发明从热力学 和动力学角度充分阐述HBED作用机理，并通过细胞实验证明能达到的抑制癌细胞生长的 技术效果。
【附图说明】
[0004] 图1，图2为实施例2的实验结果。
[0005] 图1，横坐标为光普波长，纵坐标为吸光度。最下面一条谱线为向含有HBED和Apo 转铁蛋白的溶液中加入铁后第一秒的光谱，最高的一条谱线为加入铁后180秒后溶液的光 谱。
[0006] 图2,横坐标为时间，单位为秒，纵坐标为490nm处的吸光度。
【具体实施方式】
[0007] 实施例1理论模拟
[0008] 正常人血清中转铁蛋白含量 25-50 μ M(Clinical Chemistry. 2003 ;49 : 175-178.)在计算中采用50 μ Μ。
[0009] 在ρΗ7· 4转铁蛋白和三价铁离子条件稳定常数22. UClinical Chemistry ;1987 ; 33 :405-407.)。四种铁螯合剂（分别采用两种浓度5 μ M和50 μ M)与转铁蛋白（50 μ M)在 ρΗ7. 4条件下竞争总浓度1 μ M的三价铁离子。下表结果为转铁蛋白结合的三价铁离子百分 率。数值越低代表配体在该条件下越强，铁蛋白结合的三价铁离子越少，配体可以竞争过转 铁蛋白。通过计算还发现即使转铁蛋白对三价铁离子条件稳定常数高出现在一万倍（稳定 常数采用27)，HBED仍然能够保留99. 4%的铁。远远强于其他在此比较的铁螯合剂。
[0010] 表 1
[0011]
【主权项】
1. 一种铁螯合剂作为制备抗癌药物的应用，其特征是具备以下结构式，中文名N，N-二 (2-羟基苯基）亚乙基二胺-N，N'-二乙酸：
2. 根据权利要求一所述的铁螯合剂，其特征是用于制备抗癌药物的应用。
【专利摘要】“一种铁螯合剂作为制备抗癌药物的应用”属于医药领域。本发明公开了一种能与转铁蛋白竞争铁原子从而抑制癌细胞铁吸收的物质分子结构，中文名N，N-二(2-羟基苯基)亚乙基二胺-N，N′-二乙酸，简称HBED。
【IPC分类】A61P35-02, A61P35-00, A61K31-198
【公开号】CN104706631
【申请号】CN201310724761
【发明人】于莹莹
【申请人】于莹莹
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月14日