一种包含氯卡色林的药物组合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种包含氯卡色林的药物组合物及其医药用途，具体 涉及一种以氯卡色林和二甲双胍为药物活性成分的药物组合物及其用于治疗或预防肥胖 症以及代谢综合症的医药用途。
【背景技术】
[0002] 肥胖症是一组常见的、古老的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热 量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常 男性成人脂肪组织重量约占体重的15%~18%，女性约占20%~25%。随年龄增长，体脂 所占比例相应增加。因体脂增加使体重超过标准体重20%或体重指数[BMI=体重（Kg)/ (身高）2 (m2)]大于24者称为肥胖症。如无明显病因可寻者称单纯性肥胖症；具有明确病 因者称为继发性肥胖症。肥胖不仅影响工作、生活、美观，更重要的是对人体健康有一定的 危害性。现今已经证实在肥胖人群中糖尿病、冠心病、高血压、中风、胆石症及痛风等疾病的 发病率明显高于非超重者。近年来随着人民生活水平的提高和寿命延长，肥胖患者有所增 多，肥胖症的防治工作已经受到重视。
[0003] 肥胖症的病因和发病机制非常复杂，但进食热量多于人体消耗量而以脂肪形式储 存体内为肥胖症的直接起因。神经精神因素实验及临床中证实下丘脑在高级神经调节下有 调节食欲的中枢，其中腹内侧核为饱食中枢（又称厌食中枢），兴奋时有饱感而食欲减退， 抑制时食欲大增。腹外侧核为食饵中枢（又称嗜食中枢），兴奋时食欲旺盛，抑制时则厌食 或拒食。正常情况下二者相互调节，相互制约，当二者功能紊乱时，饱食中枢抑制或食饵中 枢兴奋均可提高食欲而致肥胖。代谢因素肥胖者合成代谢亢进，与正常人相比有着显著差 另IJ。特别是脂肪合成增加而分解减少，在休息和活动时能量消耗均较一般人为少。此外，体 温升高，基础代谢要随之增高，而肥胖者对环境温度变化之应激反应低下，所以肥胖者用于 产热的能量消耗减少，把多余的能量以脂肪形式贮藏起来，形成和维持肥胖。内分泌因素 肥胖者胰岛素分泌偏多，促进脂肪合成抑制脂肪分解，另一方面肥胖者又存在胰岛素抵抗， 脂肪细胞膜上胰岛素受体较不敏感，脂肪细胞上单位面积的胰岛素受体密度减少，也促进 脂肪合成。进食过多可通过对小肠的刺激产生过多的肠抑胃肽，肠抑胃肽刺激胰岛e细胞 释放胰岛素，同样促进脂肪合成。随年龄增高甲状腺功能、性腺功能亦趋低下时，脂肪代 谢发生紊乱，体内脂肪分解减慢而合成增多，使脂肪堆积。有人统计产后妇女占女性肥胖 67. 3%，说明体内激素的变化与肥胖有一定的关系。
[0004] 肥胖、II型糖尿病、糖耐量异常、高血压、高甘油三脂血症等临床疾病的聚集并非 偶然。1988年美国著名内分泌专家Reaven发现胰岛素抵抗，并胰岛素抵抗、高胰岛素血症、 糖耐量异常、高甘油三脂血症和高血压统称为"X综合征"。现在医学界一般说的代谢综合 征，就是指Reaven综合征，就是代谢综合症。
[0005] 盐酸氯卡色林是一种选择性的5-HT2C受体激动剂，通过减少食物摄入来减轻体 重。氯卡色林具有类似血清素的作用机制，其通过作用于中枢神经系统减少食物摄入其能 够提高肥胖症患者饱足感，降低食前饥饿感，减少食物吸收以减少食物摄入。治疗剂量的氯 卡色林激活5-HT2C受体，不会明显激活5-HT2B和5-HT2A受体。功能性检测显示，氯卡色 林是5-HT2A受体的部分激动剂，氯卡色林对5-HT2C受体的选择性约为5-HT2A受体的15 倍，5-HT2B受体的90多倍。5-HT2A受体激活导致寒战、背肌束震颤及伏核多巴胺释放。
[0006] 盐酸氯卡色林对于肥胖症患者具有很好的治疗效果，但其在临床应用中不良反 应影响着其广泛应用。临床试验中报道的氯卡色林最常见的不良反应是头痛、恶心和头晕， 同时氯卡色林剂量多40mg时出现欣快感，属于IV级管制药品。因此，增强其临床治疗效果 并降低其不良反应可以扩大其临床使用范围和市场占有率。基于肥胖症与糖尿病和代谢综 合征之间的密切关系，并且单服氯卡色林存在一定的风险，本发明提供一种氯卡色林与二 甲双胍的药物组合物，用于治疗或预防肥胖症或代谢综合症。
【发明内容】
[0007] 为了克服氯卡色林在肥胖症治疗过程中不良反应较大，且持续减重效果不佳的现 有技术不足，本发明提供一种包含氯卡色林的药物组合物，该药物组合物用于肥胖症治疗 时疗效确切、不良反应小，并且对代谢综合症也具有很好的治疗作用，具有很好的临床应用 前景。
[0008] 本发明所述的包含氯卡色林的药物组合物，其药物活性成分由氯卡色林或其可药 用盐与二甲双胍或其可药用盐组成。其中氯卡色林的可药用盐优选为其盐酸盐，二甲双胍 的可药用盐优选为其盐酸盐。由于氯卡色林和二甲双胍两种药物的药物作用机制互补，氯 卡色林和二甲双胍的任意配比均能对肥胖症以及代谢综合症的治疗和预防体现出协同作 用。本发明实施例10证实了本发明药物组合物的两种药物在治疗肥胖并高血脂症时不仅 可以显著减轻模型小鼠，而且可以降低其TC、TG和LDL-C的水平，且体现出显著的协同作 用。本发明实施例11证实了本发明药物组合物对代谢综合症模型大鼠具有显著的治疗作 用，且两种药物体现出显著的协同治疗效果。
[0009] 申请人通过众多的制剂试验和药理试验筛选得到了协同作用更为显著的组合物 配比，优选地，二甲双胍的可药用盐以二甲双胍计，氯卡色林的可药用盐以氯卡色林计，本 发明所述的药物组合物中氯卡色林与二甲双胍的重量比优选为1 :〇. 25~250,更进一步优 选的重量比是1 :8~40。该组合物的药物制剂的剂型，包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、 颗粒剂等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。本发明制得的药物制剂中， 所述药物组合物的固体制剂的每一制剂单位中含有氯卡色林的有效量为2~20mg;含有二 甲双胍的有效量为50mg~500mg，进一步优选地，所述药物组合物的固体制剂的每一制剂 单位中含有氯卡色林的有效量为5~10mg，含有二甲双胍的有效量为80mg~200mg。本发 明还公开了上述药物组合物在制备治疗/预防肥胖症药物的用途。本发明药物组合物用于 肥胖症的预防或治疗或者代谢综合症的预防和治疗时，优选为口服给药，可使用本发明公 开的药物剂型及其他合适剂型。
[0010] 本发明还公开上述药物组合物在制备治疗/预防代谢综合症药物的用途，本发明 药物组合物用于代谢综合症的预防和治疗时，其给药方式同药物组合物用于治疗肥胖症的 给药方式。
[0011] 本发明从多种药物中筛选出和氯卡色林联合应用后具有协同作用的二甲双胍，通 过本发明的药效学研宄，在试验中意外地发现，氯卡色林与二甲双胍的联合使用在降低血 清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面不仅存在着明显的协同性作用，而 且与氯卡色林和普伐他汀的联合使用相比较，降脂效果更为明显，在升高高密度脂蛋白胆 固醇方面，也有着比较明显的优势。与单独应用有效量的氯卡色林或二甲双胍相比，当用 本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，具有令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增 加，在达到相同降脂效果的情况下，两类药物伍使用大大降低了每种药物的使用剂量，这就 显著降低了单药的用药风险。
[0012] 本发明通过大量试验发现氯卡色林与二甲双胍复方在治疗或预防肥胖症或代谢 综合症时取得了意想不到的效果，具有下述治疗优势：
[0013] 1)在常规减肥药氯卡色林的基础上加用二甲双胍，可以使餐后的血糖浓度更加平 稳且相对用药前显著降低，从而降低了胰岛细胞的压力，减缓或者预防了肥胖症患者出现 糖尿病并发症的几率。
[0014] 2)两种药物在人体或动物体内的药物作用机制互补，不仅显著降低了药物的用 量，而且使减肥效果更好，更进一步降低了肥胖症患者的血糖水平。两种药物在减肥和血糖 水平控制上体现了显著的协同作用。
[0015] 3)本发明创造性的将糖尿病治疗药物二甲双胍与常规减肥药氯卡色林联合应用， 不仅对肥胖症的治疗和预防体现了显著优势，更对血脂、血糖等指标有效控制，对代谢综合 症也起到了积极地治疗和预防效果。
[0016] 4)两种药物制备成合适的药物组合物形式，减少了患者的用药次数，更进一步减 轻了两种药物单独服用所带来的不良反应，尤其是降低了氯卡色林对机体的肝损害的风 险。且两种药物制备成药物组合物降低了肥胖症患者的治疗费用，从而显著提高了患者的 依从性。
【具体实施方式】
[0017] 实施例1复方片剂的制备
【主权项】
1. 一种包含氯卡色林的药物组合物，其药物活性成分由氯卡色林或其可药用盐与二甲 双胍或其可药用盐组成。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中氯卡色林的可 药用盐为其盐酸盐，二甲双胍的可药用盐为其盐酸盐。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，二甲双胍的可药用盐以二甲双胍计， 氯卡色林的可药用盐以氯卡色林计，所述的药物组合物中氯卡色林与二甲双胍的重量比为 1 :0. 25 ~250。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中氯卡色林与二 甲双胍的重量比为1 :8~40。
5. 如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为固体制 剂，所述固体制剂的剂型为普通片、分散片、缓释片、胶囊或颗粒剂。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的固体制剂的每一 制剂单位中含有氯卡色林的有效量为2~20mg，含有二甲双胍的有效量为50mg~500mg。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的固体制剂的每一 制剂单位中含有氯卡色林的有效量为5~10mg，含有二甲双胍的有效量为80mg~200mg。
8. 权利要求1-4任一所述的药物组合物制备治疗/预防肥胖症药物的用途。
9. 权利要求1-4任一所述的药物组合物制备治疗/预防代谢综合症药物的用途。
【专利摘要】本发明属于医药领域，涉及一种包含氯卡色林的药物组合物及其医药用途。为了克服氯卡色林在肥胖症治疗过程中不良反应较大，且持续减重效果不佳的现有技术不足，本发明提供一种包含氯卡色林的药物组合物，该药物组合物用于肥胖症治疗时疗效确切、不良反应小，并且对代谢综合症也具有很好的治疗作用，具有很好的临床应用前景。
【IPC分类】A61P3-10, A61P3-00, A61K31-155, A61K31-55, A61P3-04, A61P3-06
【公开号】CN104721192
【申请号】CN201510130135
【发明人】程浩
【申请人】南京昂谷医药科技有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月24日