N-乙酰-l-半胱氨酸含漱液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明含漱液，特别是一种以氨基酸衍生物为活性成分的含漱液。
【背景技术】
[0002] 口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜膜疾病。复发性口腔 溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又 叫复发性阿弗他溃疡〈阿弗他是希腊语"灼热和溃疡形成"之意〉或复发性口疮等。临床上 根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型：复发性轻型口腔溃疡、复发性 口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之 一，。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、 消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其 他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡，此 外口腔溃疡是进行头颈部放疗的常见并发症，往往溃疡面积大，溃疡程度重，且迁延难愈， 现有技术中用于治疗口腔溃疡的局部给药制剂主要采用的有散剂、膜剂、粘贴片剂以及含 漱剂等，其中含漱剂由于可以全口腔给药，尤其适用于大面积的口腔溃疡。局部用药的活性 成分则主要有抗生素、糖皮质激素激素、维生素类、局部麻醉药，以及其他非留体消炎药等。
[0003] N-乙酰-L-半胱氨酸（CAS :616-91-1 ;简称，NAC)是一种氨基酸衍生物，现有技术 中作为粘液溶解剂使用，中国专利申请CN103027891A公开了一种以N-乙酰-L-半胱氨酸 为活性成分的含漱液，采用泊洛沙姆作为成膜剂，该申请提供的含漱液可以治疗放疗引起 的口腔溃疡，但在该申请说明书实施例中NAC均采用了较高浓度（5-15%)，我们由于NAC属 于一种酸性较强的有机酸（l〇g/L的水溶液pH2-2. 75)，对口腔黏膜有较强刺激性，而当调 节pH至中性或接近中性后，含漱液的效果明显降低，需要加大剂量，所以CN103027891A中 采用了较高浓度的NAC，然而我们在研究中发现，高浓度的N-乙酰-L-半胱氨酸盐造成了含 漱液渗透压过高，同样对口腔黏膜有刺激性，此外，NAC在水溶液中不稳定，制备成的含漱剂 有关物质含量上升速度过快。因此提供一种在水溶液中具有稳定性的N-乙酰-L-半胱氨酸 含漱液成为现有技术中所要解决的主要问题。中国专利申请CN102885764A公开了一中含 有焦亚硫酸钠的NAC眼用凝胶，但并未公开其稳定性数据，该申请公开的配方中含有1. 5% 的焦亚硫酸钠，以及8%的NAC，并且我们在研究中发现，单纯加入焦亚硫酸钠并不能很好的 起到稳定作用，此外过高或过低的NAC在用于口腔溃疡治疗时治疗效果均欠佳，提供治疗 效果更好，稳定性更高，且使用时刺激性更低顺应性更好的NAC含漱液成为现有技术中亟 待解决的问题。
[0004] 技术内容
[0005] 在研究中，我们惊奇的发现，采用一定配比的亚硫酸钠与NAC配制成为含漱液后， 可以在显著提高含漱液的疗效，用较低浓度的NAC即可实现较好的治疗效果，并且可以显 著提高NAC含漱液的稳定性，还可以降低含漱液的渗透压从而降低其对口腔黏膜的刺激 性，从而使得制得的含漱液使用顺应性更好。
[0006] 本发明提供了一种含漱液，其特征是含有：
[0007] 重量体积百分比0. 5-3%的N-乙酰-L-半胱氨酸；
[0008] 亚硫酸钠，亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0. 2-0. 8 ;
[0009] 以及水和一种或几种药用辅料。
[0010] 所述的含漱液，优选N-乙酰-L-半胱氨酸含量为重量体积百分比1-2%
[0011] 所述的含漱液，其特征是亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0. 3-0. 5。
[0012] 所述的含漱液，其特征是所述药用辅料包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、 PH调节剂、局部麻醉剂中的一种或几种。
[0013] 所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖， 糖精纳，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精 或柠檬香精。
[0014] 所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。
[0015] 所述成膜剂选自泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选 为重量体积比百分比0. 5_3%。
[0016] 所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或几种，所述含漱液的 pH优选调节为4. 5-5. 5。
[0017] 所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。
[0018] 本发明提供的含漱液，与现有的含有NAC的含漱液相比，由于优选了亚硫酸钠与 NAC的比例，可以用较低的NAC用量实现较好的治疗效果。并且由于降低了 NAC用量，可以 显著降低含漱液的渗透压，降低其对黏膜的刺激，提高其使用顺应性。同时通过加入亚硫酸 钠，提高了 NAC的稳定性，使得将其制成液体制剂后的保存期限能够满足生产销售的储存 要求。
【具体实施方式】：
[0019] 在配制含漱剂时采用如下方法
[0020] 将少量纯化水冷却至15°C，加入处方量N-乙酰-L-半胱氨酸，搅拌混合，加入处方 量的亚硫酸钠，然后用pH调节剂调节pH值至4. 5-5. 5,再加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛 沙姆溶解，静置16h，过滤，滤液补足纯化水至处方量。
[0021] 所述泊洛沙姆为泊洛沙姆F127。
[0022] 本发明实施例中除加入了泊洛沙姆作为成膜剂，以及在配制时加入了 pH调节剂 以外，没有加入其它的附加剂，但是本领域技术人员可以本领域公知常识，加入说明书中所 列出的附加剂。如防腐剂、矫味剂等。
[0023] 实施例中百分比均为重量体积百分比。对比例1、2的配方实质上等同于 CN103027891A中"口腔溃疡含漱液药效验证"部分采用的"中剂量组"和"高剂量组"实验 药物。
[0024] 不同实施例配方如下表：
[0025]
【主权项】
1. 一种含漱液，其特征是含有： 重量体积百分比0. 5-3%的N-乙酰-L-半胱氨酸； 亚硫酸钠，亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0. 2-0. 8 ; 以及水和一种或几种药用辅料。
2. 如权利要求1所述的含漱液，其特征是优选N-乙酰-L-半胱氨酸含量为重量体积百 分比1-2%。
3. 如权利要求1或2所述的含漱液，其特征是亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量 比为 1:0. 3-0. 5。
4. 如权利要求1所述的含漱液，其特征是所述药用辅料包括但不仅限于矫味剂、防腐 剂、成膜剂、PH调节剂、局部麻醉剂中的一种或几种。
5. 如权利要求4所述的含漱液，其特征是所述的矫味剂由质量比为1:0. 2-0. 6的甜味 剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精纳，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香 精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。
6. 如权利要求4所述含漱液，其特征是所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲 酸丙酯的一种或几种。
7. 如权利要求4所述的含漱液，其特征是所述成膜剂选自泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二 醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比〇. 5-3%。
8. 如权利要求4所述含漱液，其特征是所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠 中的一种或几种，所述含漱液的PH优选调节为4. 5-5. 5。
9. 如权利要求4所述的含漱液，其特征是所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。
【专利摘要】N-乙酰-L-半胱氨酸含漱液，其特征是含有：重量体积百分比0.5-3%的N-乙酰-L-半胱氨酸；亚硫酸钠，亚硫酸钠与N-乙酰-L-半胱氨酸的重量比为1:0.2-0.8；以及水和一种或几种药用辅料。
【IPC分类】A61K9-08, A61K47-20, A61K31-198, A61P1-02
【公开号】CN104739758
【申请号】CN201310755064
【发明人】田东奎, 何磊, 周洲
【申请人】天津高科生产力促进有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月30日