三嗪衍生物的新医学用图
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年7月13日，申请号为200780034119. 9,发明名称为"三 嗪衍生物的新医学用途"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及三嗪化合物作为钠通道阻滞剂和抗叶酸制剂以及用于制备治疗相关 疾病的药物的用途。
【背景技术】
[0003] 美国专利4, 649, 139公开了式（A)的化合物：
【主权项】
1. 式（I)的化合物或其盐或溶剂合物用于制备用于治疗以下疾病的药物的用途：癫 痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、头部损伤、脊髓损伤、手术创 伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症痛、神经病理性痛、偏 头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛， 其中
R1为C η。烷基、C 2_1Q链烯基、C i_3烷基芳基、C i_3烷基-杂环基、或C 3_1Q环烷基，其任何 一个任意地由一个以上的以下基团取代：卤素、卤代CV6烷基、C i_6烷基、或C i_6烷氧基； R2至R6独立地选自氢、卤素、Cp6烷基、链烯基、炔基或烷氧基（均由卤素、羟基和芳基 的一个以上任意取代）、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基 和烧硫基。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中 R2选自卤素 、C η烷基、链烯基、炔基或烷氧基（均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意 取代）、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及 R3至R6独立地选自氢、卤素、Cp6烷基、链烯基、炔基或烷氧基（均由卤素、羟基和芳基的一 个以上任意取代）、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷 硫基。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中R 1为烷基、卤代烷基、烷基-杂环基、链烯基、 苄基、由一个以上的以下基团取代的苄基：卤素、烷基、烷氧基、或卤代烷基；R 2至R6独立地 选自氢和卤素。
4. 根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中R 2至R 6独立地选自氢和卤素 ，R 1S C1-U烷基。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中式（I)的化合物选自 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_异丙基_1，2, 4_二嘆； 5-氨基-6_ (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢_3_亚氨基_2_正丙基-1，2, 4-二嘆； 5-氨基-6-(2-戊氧基苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6- (2, 3, 5-三氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6-(2, 3-二氯苯基）-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2, 4-三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_苄基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_乙基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_异丙基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_正丙基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_异丁基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_正丁基_1，2, 4_二嘆； 5-氛基-6- (2, 3-二氣苯基）_2, 3-二氛-3-亚氛基-2-條丙基-1，2, 4-二嘆； 5-氨基-6- (2, 3, 5-三氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6- (2, 3, 5-三氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-丙基-1，2, 4-三嗪； 5-氨基-6- (2-氟-3-氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_ 二氣苯基）_2, 3_ 二氛 _3_ 亚氛基 _2_ (3, 3, 3_ 二氣丙基）_1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 4_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ 甲基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氨基-6-苯基-2, 3 (2, 5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-甲基-1，2, 4-三嗪； 5 (3)-氨基-6-苯基-2, 3 (2, 5)-二氢-3 (5)-亚氨基-2-乙基-1，2, 4-三嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ 甲基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ 乙基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ 乙基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ (2_ 氣乙 基）-1，2,4_三嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ 甲基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ 乙基 _1，2, 4_ 二 嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3, 5_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ (2_ 氣乙 基）-1，2,4_三嗪； 5 (3)-氨基 _6_ (2, 3, 5-二氯苯基）-2, 3 (2, 5)-二氢-3 (5)-亚氨基 _2_ (3, 3, 3-二氟丙 基）-1，2,4_三嗪； 5 (3)-氛基 _6_ (2, 3_ 二氣苯基）_2, 3 (2, 5)-二氛 _3 (5)-亚氛基 _2_ (2, 2_ 二氣乙 基）-1，2,4_三嗪。
6.式（I)的化合物或其盐或溶剂合物： 其中
R1为C μ烷基芳基或C ^烷基-杂环基，其任意地由以下任一个取代：卤素、卤代C η烷 基、(^_6烷基或Cp6;^氧基（不包括未取代的苄基）； R2选自卤素 、C η烷基、链烯基、炔基或烷氧基（均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意 取代）、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及 R3至R6独立地选自氢、卤素、Cp6烷基、链烯基、炔基或烷氧基（均由卤素、羟基和芳基 的一个以上任意取代）、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基 和烧硫基。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中R 1为取代的苄基、哌啶基-甲基、呋喃基-甲基 或噻吩基-甲基。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其选自 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (2' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (3' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (4' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (2'，3' -氣苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (3' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (4' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氨基-6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-(4' -甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基_6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-(2' -甲氧基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基_6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-(3' -甲氧基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基_6-(2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-(4' -甲氧基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (2' -氣苯基-甲基）_1，2, 4_二 嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (2'_二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (3'_二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (4'_二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氛基-6- (2, 3_二氣苯基）_2, 3_二氛_3_亚氛基_2_ (2' -氣_3' -二氣甲基苯基-甲 基）-1，2,4_三嗪； 5-氨基-6- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2- (3-噻吩基-甲基）-1，2, 4-三 嗪； 5-氨基-6- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2- (3-呋喃基-甲基）-1，2, 4-三 嗪； 5-氨基-6- (2, 3-二氯苯基）-2, 3-二氢-3-亚氨基-2-(哌啶-4-基-甲基）-1，2, 4-三 嗪。
【专利摘要】本申请涉及三嗪衍生物的新医学用途。式(1)的化合物，特别是当R1为任意取代的烷基、芳烷基或杂环基-烷基时，显示具有作为钠通道阻滞剂或作为抗叶酸制剂的活性。公开了当R1为芳烷基或杂环基-烷基时的一些新化合物。
【IPC分类】A61P25-18, A61P25-16, A61K31-53, A61P27-06, A61P29-00, A61P25-06, A61P25-22, A61P25-00, A61P25-28, A61P9-10, A61P25-08, A61P25-14, A61P27-02, A61P25-02
【公开号】CN104739839
【申请号】CN201510119997
【发明人】迈克尔·里奇, 劳伦斯·哈比格, 迪特·里德尔, 保罗·巴勒克拉夫
【申请人】格林威治大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2007年7月13日
【公告号】CA2657577A1, CA2657577C, CN101516377A, EP2043656A2, EP2043656B1, US8268823, US20090291954, US20130005732, WO2008007149A2, WO2008007149A3