一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地讲是涉及一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 布洛肾素那敏片用于缓解普通感冒、流行性感冒、急性鼻炎或急性鼻窦炎引起的 发热、头痛、咽喉痛、四肢酸痛、关节痛、鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。其中，布洛芬是目前美国 FDA唯一建议用于临床的非留体类抗炎药和儿童退烧药；盐酸去氧肾上腺素具有选择性的 收缩血管作用，能缓解鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞、流涕等症状；马来酸氯苯那敏，可 收缩鼻粘膜血管，减轻炎性渗出，缓解鼻塞，流涕，打喷嚏等症状。三者组合可分别针对感冒 的多种症状共同起效，剂量小、见效快、安全性好、副作用小，强强联合，代表了复方感冒药 的发展趋势。由布洛芬、盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏组合的复方抗感冒药于2011 年12月21日在美国首先上市，商品名Advil%剂型为片剂，生产商为美国辉瑞（PFIZER) 制药公司，我国未进口或国产化。
[0003] 目前，我国抗感冒药仍以第二代伪麻黄碱类抗感冒药为主，然而，伪麻黄碱属于 "兴奋剂类管制品种"、"易制毒类化学品"，生产、经营伪麻黄碱类抗感冒药，受到许多法律、 法规的严格约束。与国外特别是美国相比，美国已基本上用第三代去氧肾上腺素类抗感冒 药取代了伪麻黄碱类抗感冒药。布洛肾素那敏片不含管制成分，强效、安全、副作用小，代表 了复方抗感冒药的发展趋势，是国内现用抗感冒药的良好替代品，有着广阔的市场空间。
[0004] 一般情况下，布洛芬性质稳定，盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏在避光条件 下也较为稳定。然而，我们在相容性研宄中发现，布洛芬与盐酸去氧肾上腺素组合物、布洛 芬与马来酸氯苯那敏组合物性质保持稳定，而盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏组合物 则发生降解，尤其以马来酸氯苯那敏降解最为明显。通过对原研药品AdviTl的检测，马来 酸氯苯那敏降解达到4%左右，这为临床用药的安全性带来隐患。因此，AdviT;药品的稳 定性急需进一步改善，降低临床用药的风险。
【发明内容】
[0005] 为了克服以上技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种改善复方布洛芬制剂 稳定性的组合物，该组合物可直接或与适量添加剂混合，通过压片、或胶囊填充、或分装等 工序分别制备复方布洛芬的片剂、或胶囊剂或颗粒剂，它能显著改善布洛芬、盐酸去氧肾上 腺素及马来酸氯苯那敏的稳定性，提高产品质量，延长产品有效期，降低临床用药的风险。
[0006] 本发明的另一个目的是提供一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物制备方法。
[0007] 本发明解决问题采用的技术方案为：
[0008] -种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于该组合物按重量份比由以 下组分组成：
[0009] 布洛芬 200份， 盐酸去氧肾上腺素 ?ο份， 马来酸氯苯那敏 4份， 山嵛酸甘油酯 14-56份， 添加剂 50-800份。
[0010] 所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、香味剂 中的一种或几种。
[0011] 所述填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇中的一 种或几种。
[0012] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
[0013] 所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸中的一种或几种。
[0014] 所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、糊精中的一 种或几种。
[0015] 所述矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜中的一种或几种。
[0016] 所述香味剂选自橘子香精、苹果香精、香兰素中的一种或几种。
[0017] 一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物制备方法，具体工艺步骤如下：
[0018] (a)将10重量份的盐酸去氧肾上腺素与10 - 40重量份的山嵛酸甘油酯均匀混 合；
[0019] (b)将步骤（a)得到的混合物置于80-90°C恒温烘箱中加热10-15分钟，使混合 物熔融；
[0020] (C)将步骤（b)得到的熔融物冷却至室温，粉碎过40-100目筛分，备用；
[0021] (d)将4重量份的马来酸氯苯那敏与4一 16重量份的山嵛酸甘油酯均匀混合；
[0022] (e)将步骤（d)得到的混合物置于80-90°C恒温烘箱中加热10-15分钟，使混合 物熔融；
[0023] (f)将步骤（e)得到的熔融物冷却至室温，粉碎过40-100目筛分，备用；
[0024] (g)将200重量份的布洛芬与50- 800重量份的添加剂均匀混合，润湿后制粒、干 燥、整粒；
[0025] (h)将步骤（c) (f) (g)制备的物料充分混合得到组合物，加入0-250重量份的添 加剂，混合均匀，通过压片、或胶囊填充、或分装工序分别制备复方布洛芬的片剂、或胶囊剂 或颗粒剂固体制剂。
[0026] 本发明的有益效果为：本发明制备复方布洛芬制剂的组合物可显著改善布洛芬、 盐酸去氧肾上腺素及马来酸氯苯那敏的稳定性，提高产品质量，延长产品有效期，降低临床 用药的风险。
【具体实施方式】
[0027] 为了进一步理解本发明，以下采用具体的实施例加以说明，需要说明的是，以下实 施例仅仅作为本发明的列举，不应视为对本发明保护范围的限制。
[0028] 一.本发明测定方法
[0029] 1.溶出度的测定方法
[0030] 照溶出度测定法（中国药典2010年版附录X C第二法），以pH6. 8磷酸盐缓冲液 500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤 液作为供试品溶液，照含量测定项色谱条件测定，记录色谱图。精密称取布洛芬、盐酸去氧 肾上腺素、马来酸氯苯那敏对照品各l〇mg，分置IOml量瓶中，分别用流动相溶解并稀释制 成lmg/ml的溶液，分别精密吸取适量，用流动相稀释制成每1ml中含布洛芬0. 4mg、盐酸去 氧肾上腺素20ug、马来酸氯苯那敏Sug的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算布 洛芬、盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏的溶出度。
[0031] 2.布洛芬有关物质
[0032] 照高效液相色谱法（中国药典2010年版附录V D)测定。色谱条件为：用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂（0DS柱，5um，4. 6 X 250mm);流动相A为pH2. 5磷酸溶液，流动相 B为乙腈，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟Iml ;检测波长为214nm ;柱温为30°C。
【主权项】
1. 一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于该组合物按重量份比由以下 组分组成：
2. 根据权利要求1所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述添加 剂选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、香味剂中的一种或几种。
3. 根据权利要求2所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述填充 剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素102、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇中的一种或几种。
4. 根据权利要求2所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述崩解 剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基纤 维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
5. 根据权利要求2所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述润滑 剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸中的一种或几种。
6. 根据权利要求2所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述粘合 剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、糊精中的一种或几种。
7. 根据权利要求2所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述矫味 剂选自蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜中的一种或几种。
8. 根据权利要求2所述改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，其特征在于：所述香味 剂选自橘子香精、苹果香精、香兰素中的一种或几种。
9. 一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物制备方法，具体工艺步骤如下： (a) 将10重量份的盐酸去氧肾上腺素与10 - 40重量份的山嵛酸甘油酯均匀混合； (b) 将步骤（a)得到的混合物置于80-90°C恒温烘箱中加热10 -15分钟，使混合物熔 融； (c) 将步骤（b)得到的熔融物冷却至室温，粉碎过40-100目筛分，备用； (d) 将4重量份的马来酸氯苯那敏与4一 16重量份的山嵛酸甘油酯均匀混合； (e) 将步骤（d)得到的混合物置于80-90°C恒温烘箱中加热10 -15分钟，使混合物熔 融； (f) 将步骤（e)得到的熔融物冷却至室温，粉碎过40-100目筛分，备用； (g) 将200重量份的布洛芬与50- 800重量份的添加剂均匀混合，润湿后制粒、干燥、 整粒； (h) 将步骤（c) (f) (g)制备的物料充分混合得到组合物，加入0- 250重量份的添加 剂，混合均匀，通过压片、或胶囊填充、或分装工序分别制备复方布洛芬的片剂、或胶囊剂或 颗粒剂固体制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种改善复方布洛芬制剂稳定性的组合物，由200重量份的布洛芬，10重量份的盐酸去氧肾上腺素，4重量份的马来酸氯苯那敏，14—56重量份的山嵛酸甘油酯，50—800重量份的添加剂组成；本发明的复方布洛芬制剂组合物可直接或与适量添加剂混合，通过压片、或胶囊填充、或分装等工序分别制备复方布洛芬的片剂、或胶囊剂、或颗粒剂等固体制剂。本发明复方布洛芬制剂的组合物具有可显著改善布洛芬、盐酸去氧肾上腺素及马来酸氯苯那敏的稳定性，提高产品质量，延长产品有效期，降低临床用药风险的优点。
【IPC分类】A61K31-4402, A61P11-00, A61K9-48, A61P29-00, A61P11-02, A61K31-137, A61K31-192, A61K47-14, A61K9-14, A61K9-20
【公开号】CN104758935
【申请号】CN201510167620
【发明人】侯军旗
【申请人】海口世康药物研究有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月10日