吩噻嗪衍生物及其治疗肺结核的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吩噻嗪、吩噁嗪、吩嗪、吖啶、氧氮杂卓、二氮杂卓、氧杂蒽、噻吨的三环 衍生物及其用途。
【背景技术】
[0002] 已证实了吩噻嗪抗精神病药和抗组胺药丙氯拉嗪、氯丙嗪和普马嗪与多种抗微生 物剂具有协同相互作用。在吩噻嗪的存在下，这些抗生素的最低抑菌浓度往往被浓缩至 8, 000 倍。
[0003] 还已知吩噻嗪通过抑制II型NADH:甲基萘醌氧化还原酶而增加结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)的NADH/NAD比。由此它们能增加细胞的还原态，并且能够 与需要真菌硫醇（mycothiol)来活化的药物（例如异烟肼和乙硫异烟胺）协同作用。这些 联合治疗有助于限制产生对抗微生物剂的抗药性。已证明了吩噻嗪（例如甲硫哒嗪）能有 效抵抗结核分枝杆菌的多重和极端耐药型。
[0004] 虽然吩噻嗪主要用作精神安定药物，但已证实了吩噻嗪广泛的生物活性。这些精 神安定特性限制了这些药物在诸如肺结核的疾病中的抗菌效用，因为它们在杀分枝杆菌剂 量下可引发不良的中枢神经系统（CNS)副作用。
[0005] 因此，需要改良的吩噻嗪衍生物，该改良的吩噻嗪衍生物不出现或者出现最小的 不良CNS副作用。
【发明内容】
[0006] 根据本发明，提供了式（1)的三环衍生物，
【主权项】
1. 一种式（1)的三环衍生物，
其中Ri为烷基磺酸酯或磺酰胺基；R2为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y为N或C;X为S、SO、S02、N、0、CH2、C(0)、C02、NHCO,并且环B为6元、7元或8元环烷基环，并且当 (1)为吩噻嗪衍生物时，馬不为氢。
2. 如权利要求1所述的三环衍生物，其中1^为（CH2)nS03M，其中n= 1、2、3或4,并且 M=Na、K或H，或者札为SO2Ar，其中Ar可选地为取代的；馬为H、Cl、Br、SMe、C(0)CH3或 CF3;Y为N或C，并且X为3、50、502、队0、012、(：(0)、0)2、順0)，并且环8为6元、7元或8元 环烷基环。
3. 如权利要求2所述的三环衍生物，其中所述SO2Ar的Ar在邻位或对位上可选地被选 自N02、NH2、S03M、C02R的取代基所取代，其中M=Na、K或H，并且R=烷基。
4. 如前述任一项权利要求所述的三环衍生物，其中所述三环衍生物选自：
5.如前述任一项权利要求所述的三环衍生物，其中所述三环衍生物选自：
6. -种用于治疗抗菌感染的式（1)的三环衍生物，
其中&为烷基磺酸酯或磺酰胺基；R2为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y为N或C;X为S、SO、S02、N、0、CH2、C(0)、C02、NHCO,并且环B为 6 元、7 元或 8 元环烷基环。
7. 如权利要求6所述的三环衍生物，所述三环衍生物用于治疗肺结核。
8. 如权利要求6所述的三环衍生物，其中所述衍生物单独使用，或与第二抗结核药物 联合使用。
9. 如权利要求8所述的三环衍生物，其中所述第二抗结核药物选自异烟肼、乙硫异烟 胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、环丙沙 星、左氧氟沙星、莫西沙星、利福布汀、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲和丙硫异烟胺。
10. -种治疗肺结核的方法，所述方法包括对有需要的患者给药治疗有效量的式（1) 的三环衍生物，
其中&为烷基磺酸酯或磺酰胺基；R2为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y为N或C;X为S、SO、S02、N、0、CH2、C(O)、C02、NHCO,并且环B为 6 元、7 元或 8 元环烷基环。
11. 如权利要求10所述的治疗肺结核的方法，其中所述三环衍生物与第二抗结核药物 联合作为单一单位剂量给药，或者作为分别的剂量给药。
12. 如权利要求11所述的治疗肺结核的方法，其中所述第二抗结核药物选自异烟肼、 乙硫异烟胺、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、恩维霉 素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、利福布汀、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲和丙硫异烟 胺。
13. 式（1)的三环衍生物在制造用于治疗肺结核的药物中的用途，
其中&为烷基磺酸酯或磺酰胺基；R2为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y为N或C;X为S、SO、S02、N、0、CH2、C(0)、C02、NHC0,并且环B为 6 元、7 元或 8 元环烷基环。
14. 一种单位剂型的药物，其特征在于各单位剂量包含式（1)的三环衍生物和第二抗 结核药物，
其中&为烷基磺酸酯或磺酰胺基；R2为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y为N或C;X为S、SO、S02、N、0、CH2、C(0)、C02、NHC0,并且环B为 6 元、7 元或 8 元环烷基环。
15. 如权利要求14所述的药物，其中所述第二抗结核药物选自异烟肼、乙硫异烟胺、乙 胺丁醇、吡嗪酰胺、利福平、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、环丙沙星、左 氧氟沙星、莫西沙星、利福布汀、克拉霉素、利奈唑胺、氨硫脲和丙硫异烟胺。
【专利摘要】用于抗微生物剂的式(1)的三环衍生物，其中R1可为烷基磺酸酯或磺酰胺基。所述衍生物可选地被取代，其中R2为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y可为N或C；X可为S、SO、SO2、N、O、CH2、C(O)、CO2、NHCO，并且环B为6元、7元或8元环烷基环。所述三环衍生物，例如噻吩嗪衍生物，可用于治疗肺结核，尤其是药敏型和耐药型肺结核。本发明的衍生物可单独使用，或者与已知的抗结核药物例如乙硫异烟胺和乙胺丁醇联合使用，并且该组合可作为单一剂量给药，或作为两个分别的剂量给药。所述三环衍生物还可用于制造用于治疗肺结核的药物。
【IPC分类】A61K31-5415, C07D279-32, A61P31-06, C07D279-22
【公开号】CN104812394
【申请号】CN201380061666
【发明人】默加马特·安瓦尔·亚尔迪内, 穆阿扎姆·雅各布斯
【申请人】开普敦大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年11月26日
【公告号】WO2014080378A1