含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群（dabigatran)由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰）公司开 发，是一种新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，主要用于手术后深静脉血栓形成 的预防。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年又被FDA批准用于减少非瓣性 房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互 作用少等优点。
[0003] 达比加群的化学名称为N-[[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基）苯基]氨基]甲 基]-1-甲基-IH-苯并[D]咪唑-5-基]羰基]-N-吡啶-2-基-丙氨酸，化学结构式如式 (II)所示。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维 蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
[0004]
【主权项】
1. 一种含达比加群酯甲磺酸盐晶型I的药物组合物的制备方法，包括以下步骤： (a) 采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺制备活性物质丸 芯，其中的活性物质为达比加群酯甲磺酸盐晶型I ; (b) 将步骤（a)得到的活性物质丸芯包覆隔离层，形成包覆隔离层的活性物质丸芯； (c) 制备酒石酸丸芯； (d) 将步骤（c)得到的酒石酸丸芯包覆隔离层，形成包覆隔离层的酒石酸丸芯； (e) 均匀混合步骤（b)得到的包覆隔离层的活性物质丸芯和步骤⑷得到的包覆隔离 层的酒石酸丸芯、以及可选择地至少一种药学上可接受的赋形剂，由形成的混合物制备得 到所述药物组合物。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（a)中所述非有机 溶剂为水。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒工艺中 的非有机溶剂的用量为活性物质丸芯中固体总质量的4%~54%。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（b)中以非有 机溶剂为分散剂制备得到包覆活性物质丸芯用的隔离悬浮液，进而使用该隔离悬浮液对步 骤（a)得到的活性物质丸芯包覆隔离层；所述步骤（c)中采用干法制粒工艺或采用以非有 机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺制备酒石酸丸芯；所述步骤（d)中以非有机溶剂为分散剂 制备得到包覆酒石酸丸芯用的隔离悬浮液，进而使用该隔离悬浮液对步骤（c)得到的酒石 酸丸芯包覆隔呙层。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（b)、步骤（c)和 步骤（d)中所述的非有机溶剂均为水。
6. 根据权利要求1~5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物 组合物中酒石酸与活性物质的质量比为0.5 : 1~4 : 1，所述包覆隔离层的活性物质丸芯 中隔离层与活性物质丸芯的质量比为1 : 10~1 : 20,所述包覆隔离层的酒石酸丸芯中隔 离层与酒石酸丸芯的质量比为1 : 10~1 : 20。
7. 根据权利要求1~5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤 (a)的活性物质丸芯中含有活性物质、填充剂和任选的粘合剂，其中的填充剂选自乳糖、蔗 糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙或羟丙基纤维素中的一种或多种，其中的粘合剂选自阿拉伯 胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述步骤（c)的酒石酸丸芯中含有酒石酸、填 充剂和/或粘合剂，其中的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙或羟丙基纤维 素中的一种或多种，其中的粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲 基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种； 所述步骤（b)的隔离层中或步骤（d)的隔离层中含有药学上可接受的聚合物、抗粘剂以及 任选的增塑剂，其中的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或阿 拉伯胶中的一种或多种，其中的抗粘剂选自滑石粉或硬脂酸镁，其中的增塑剂选自聚乙二 醇、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（a)的活性物 质丸芯中，活性物质的质量含量为35 %~91 %，填充剂的质量含量为9 %~65 %，粘合剂的 质量含量为O %~10 %;所述步骤（C)的酒石酸丸芯中，酒石酸的质量含量为40 %~100 %， 填充剂的质量含量为〇%~60%，粘合剂的质量含量为0%~6% ;所述步骤（b)的隔离层 中或步骤（d)的隔离层中，药学上可接受的聚合物的质量含量为40%~80%，抗粘剂的质 量含量为20 %~60 %，增塑剂的质量含量为0 %~10 %。
9. 根据权利要求1~5中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物 组合物为口服固体剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂和散剂。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述片剂中含有的赋 形剂为稀释剂和/或润滑剂，其中的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或多种， 稀释剂的用量为片剂质量的25%~45%，其中的润滑剂为硬脂酸镁，润滑剂的用量为片剂 质量的〇. 5%~4% ;任选地，所述片剂为包衣片。
【专利摘要】本发明涉及含达比加群酯甲磺酸盐晶型I的药物组合物及其制备方法。与现有技术相比，本发明的制备方法工序简单、生产成本低且环保，由本发明制备方法得到的药物组合物具有活性物质晶型稳定、贮存稳定性好、溶出度高等优点。
【IPC分类】A61K9-62, A61K31-4439, A61P7-02, A61K9-26
【公开号】CN104825422
【申请号】CN201510166205
【发明人】贾强, 杨晓玲
【申请人】上海适济生物科技有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月7日