一类反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的用途及组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一类反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹 啉-4-基）-乙烯衍生物的医药用途，更具体而言，涉及通过减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶（G6Pase)水平的通式（I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐，以及包含其的药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 随着社会经济的发展和人类生活方式的改变，高血压、糖尿病、肥胖和血脂紊乱的 发病率逐年上升，这些慢性病相互影响，并常在同一个体聚集存在，这一临床现象称之为代 谢综合征（Metabolic syndrome, MS)。近年来，MS的发病率正以惊人的速度增加，在欧美国 家已达20-25%，中国为15%。MS发病涉及脂肪细胞的病变、血脂紊乱和胰岛素抵抗等多个 环节。MS已逐渐成为一个重要的社会公共卫生问题，并引起医学界的广泛关注。
[0003] 糖尿病是一种严重危害人类生命健康的代谢性疾病，随着生活水平的提高，糖尿 病的发病率正呈现出一种急剧增加的态势。据《美国医学协会杂志》报道：2010年中国成 人糖尿病患者人数已经达到了 1. 14亿，这一数字占中国成年人口的11.6%。而在2007到 2008年间，由中华医学会糖尿病学分会（CDS)组织的全国糖尿病流行病学调查结果表明， 在我国成人糖尿病患者（20岁以上）总数为9240万，约占中国成年人口的9. 7%。在短短 的几年时间里，中国糖尿病患者人数竟增加了 2000多万。另据国际糖尿病联合会统计，全 世界现有糖尿病患者约3. 71亿，这也就是说我国的糖尿病患者人数已经占到了全世界总 数的30%。因此，糖尿病，特别是占90%的2型糖尿病正严重威胁着中老年人的身体健康， 已经引起了全社会的高度重视。
[0004] 肝脏在机体的糖稳态中发挥了重要的调节作用[Younossi ZM, Gramlich T, Matteoni CA, Boparai N, McCullough AJ(2004)Clin Gastroenterol Hepatol 2:262-265]，2型糖尿病人肝脏的胰岛素抵抗、胰岛素分泌的相对不足及高胰高血糖素血 症均导致肝脏糖异生途径的过度活化，肝脏产生葡萄糖的增加是2型糖尿病高血糖的重要 来源[DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonson DC(1989)Metabolism38:387_395, Marchesini G,Brizi M,Bianchi G,et al. (2001)Diabetes 50:1844-1850]。因此，通过调控糖异生途 径抑制肝脏的糖异生过程是降低血糖和治疗2型糖尿病的重要策略[Natali A，Ferrannini E (2006)Diabetologia 49:434-441, DeFronzo RA(2000)Ann Intern Med 133:73_74]〇
[0005] 糖异生是指由非碳水化合物（如：乳酸盐、丙酮酸盐、甘油及生糖氨基酸等） 转变为葡萄糖的过程。糖异生途径基本上按照糖酵解逆行过程进行，糖酵解中由己糖 激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的三个反应是不可逆的，糖异生主要是通过丙酮 酸羧化酶（pyruvate carboxylase)，磷酸稀醇式丙酮酸羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)，果糖-1，6_ 二磷酸酶（fructose-l, 6-bisphosphatase)和葡萄 糖-6_ 磷酸酶（glucose_6-phosphatase，G6Pase)来绕过这三个反应[Pilkis SJ, Granner DK. Annu Rev Physiol 1992,54:885-909]。因此肝脏的糖异生过程受到糖异生关键酶 PEPCK和G6Pase水平的调控，当PEPCK和G6Pase的转录水平升高，会激活糖异生，反之，则 会抑制糖异生。
[0006] 本发明研宄发现反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹啉-4-基）-乙烯衍生物可以通过 降低PEPCK和G6Pase的水平，起到抑制肝脏的糖异生的作用，有效的控制血糖和糖代谢，因 此可用于2型糖尿病的治疗。
【发明内容】
[0007] 通过随机筛选发现化合物AO可以降低PEPCK和G6Pase的转录水平，在db/db糖 尿病小鼠模型上，可以显著的降低空腹血糖及糖化血红蛋白水平。
[0008]
【主权项】
1. 通式（I)所示的反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹啉-4-基）-乙烯衍生物或其药学上 可接受的盐、或者包含该衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗2型 糖尿病的药物中的用途，
其中： 札选自氢、Ci-C；直链或支链烷基、C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C 烷基、甲酰基、Ci-C；直链或支链烷 酰基、C3-C8环烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰基、C^(^直链或支链烷基取代的磺酰基、取 代或未取代的芳磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、CfC6直链或支链烷 基、Q-Q直链或支链烷氧基、C 直链或支链烃基取代的氨基、C^(^直链或支链烷酰氧基、 (^-(：6直链或支链烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直链或支链烷基、Ci-C；直链或支链烷氧基、Ci-Q直链或支链烃基取代的氨基、C^(^直链或支链烷酰氧基、 (^-(:6直链或支链烷酰氨基。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，Ri选自氢、Cft；直链或支链烷基、C3-(：6环烷基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基Ci-C2 烷基、甲酰基、直链或支链烷酰基、C3-C6环烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰基、C 直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的芳磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝 基、氨基、氰基、直链或支链烷基、C 直链或支链烷氧基、C 直链或支链烃基取代 的氨基、直链或支链烷酰氧基、C^(^直链或支链烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直链或支链烷基、Ci-C；直链或支链烷氧基、ci-c;直链或支链烃基取代的氨基、C^仏直链或支链烷酰氧基、 (^-(;直链或支链烷酰氨基。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，Ri为氢、甲基、苯基、苄基、乙酰基、异丁酰基、环 丙基甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，R2、R3、&和1?5各自独立地为氢、甲氧基、 羟基、氟、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
4. 一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物，其含有治疗有效量的选自通式（I)所示的 反式-1-(吲哚-3-基）-2-(喹啉-4-基）-乙烯衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或 多种作为活性成分，以及药学上可接受的辅料，
其中： 札选自氢、Ci-C；直链或支链烷基、C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C 烷基、甲酰基、Ci-C；直链或支链烷 酰基、C3-C8环烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰基、C^(^直链或支链烷基取代的磺酰基、取 代或未取代的芳磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、CfC6直链或支链烷 基、Q-Q直链或支链烷氧基、C直链或支链烃基取代的氨基、C^(^直链或支链烷酰氧基、 (^-(：6直链或支链烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直链或支链烷基、Ci-C；直链或支链烷氧基、Ci-Q直链或支链烃基取代的氨基、C^(^直链或支链烷酰氧基、 (^-(:6直链或支链烷酰氨基。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中，Ri选自氢、Ci-C；直链或支链烷基、C3-C6 环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代芳基烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环 基烷基、甲酰基、C 直链或支链烷酰基、C3-C6环烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰 基、（^-(；直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的芳磺酰基；所述取代是指被卤素、 羟基、硝基、氨基、氰基、直链或支链烷基、Ci-Q直链或支链烷氧基、CrQ直链或支链 烃基取代的氨基、直链或支链烷酰氧基、C^(^直链或支链烷酰氨基所取代； R2、R3、&和1?5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、Ci-C；直链或支链烷基、Ci-C；直链或支链烷氧基、ci-c;直链或支链烃基取代的氨基、C^仏直链或支链烷酰氧基、 (^-(;直链或支链烷酰氨基。
6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中，Ri为氢、甲基、苯基、苄基、乙酰基、异丁酰 基、环丙基甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，R2、R3、&和1?5各自独立地为氢、甲 氧基、羟基、氟、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
【专利摘要】本发明涉及一类具有如下通式(I)所示结构的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物在用于制备治疗2型糖尿病的药物中的用途，以及用于治疗糖尿病的含有所述反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的药物组合物。所述衍生物通过减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的水平来抑制肝脏的糖异生，最终起到控制血糖和糖代谢的作用，可用于2型糖尿病的治疗。
【IPC分类】C07D401-06, A61P3-10, A61P3-08, A61K31-4709
【公开号】CN104840461
【申请号】CN201510198747
【发明人】胡立宏, 沈旭, 雷敏, 陈静, 陈虎, 虞靓
【申请人】中国科学院上海药物研究所
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月21日